Спосіб диференційної діагностики нирково-клітинного раку за допомогою променевих біомаркерів

Реферат: Спосіб діагностики нирково-клітинного раку за допомогою променевих біомаркерів, що включає проведення магнітно-резонансної томографії черевної порожнини та визначення кількісного параметра, причому отримують дифузійно зважені зображення магнітно-резонансної томографії, встановлюють вимірюваний коефіцієнт дифузії і визначають за ним тип пухлини, її гістологічний варіант та ступінь ядерної атипії. UA 106661 U (12) UA 106661 U UA 106661 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема урології, і може бути застосована для підвищення точності діагностики нирково-клітинного раку. Згідно із статистичними даними, нирково-клітинний рак є найбільш розповсюдженою первинною пухлиною нирки, що зустрічається у 3 % випадків всіх злоякісних новоутворень і у 90 % випадків злоякісних пухлин нирки [1]. Серед різних гістологічних підтипів нирковоклітинного раку найбільш розповсюдженим є його світлоклітинна форма, яка виявляться у 7080 % патоморфологічних досліджень. Ступінь злоякісності (агресивності клінічного перебігу) нирково-клітинного раку визначається різними гістологічними класифікаціями, найбільш широко вживаною із яких є градація за Fuhrman, що ґрунтується на 4 морфоядерних критеріях. Дані про гістологічний підтип пухлини, поруч із ступенем її диференціації, є необхідними для вибору оптимального лікування та для передбачення його ефективності [2]. Сучасні клінічні рекомендації вказують на зростаючу роль пункційних біопсій, здійснюваних за допомогою променевих методів дослідження, для коректного відбору до такої категорії хворих. Проте ефективність застосування цього методу дослідження все ще активно дискутується, оскільки він є інвазивним та вимагає значного часу для виконання. Окрім того, кореляція ступеня диференціації нирково-клітинного раку за Fuhrman за даними пункційної біопсії та після аналізу усієї пухлини після її хірургічного видалення, є досить варіабельною, особливо у випадках кортикально розташованих пухлин, що пояснюється їх вираженою гетерогенністю. За даними деяких досліджень відсоток недіагностичних біопсій є вкрай високий і варіюється від 5 до 40 % [3]. З огляду на це, вкрай важливою є розробка і застосування методу променевої візуалізації, який би дозволив передбачати ступінь диференціації пухлини та інші характеристики її окремих частин до проведення пункції. Це дозволило б значно підвищити діагностичну цінність цього інвазивного дослідження чи навіть його уникнути. На сьогоднішній день комп'ютерна томографія (КТ) є рутинним променевим дослідженням при нирково-клітинному раку, яке дозволяє із високою точністю проводити студіювання новоутворення, визначати характер його росту та наявність некротичних ділянок. Дослідниками було отримано обнадійливі результати у диференціації гістологічних субтипів цього захворювання та пухлин із різним ступенем ядерної атипії [4]. Проте все більшу увагу науковців і клініцистів привертає факт значного ризику КТ-індукованого онкогенезу, навіть при одноразовому проведенні цього дослідження: у пацієнтів, яким була проведена КТ, ризик виникнення онкологічної патології був вищим на 24 %, ніж у неопромінених пацієнтів [5]. У даний момент не виникає сумніву у необхідності пошуку променевих біомаркерів нирковоклітинного раку, визначення яких би дозволяло без інвазивного втручання проводити діагностику цього захворювання, встановлювати гістологічний підтип та ступінь диференціації пухлини і при цьому уникати променевого навантаження на хворого. Найближчим аналогом пропонованої корисної моделі є спосіб діагностики патології нирок, зокрема нирково-клітинного раку, із застосуванням біомаркерів шляхом аналізу МРТ-зображень, їх спектрів in vivo, часів релаксації (Т2, Т1) протонів води і основних метаболітів тканини нирок. При магнітно-резонансному дослідженні тканини нирок як контрастну речовину застосовують Gadovist1,0, причому зміну часу релаксації Т 2 протонів води в об'ємному утворенні у паренхімі нирок приймають за кількісний індикатор [6]. Спільною ознакою найближчого аналога та корисної моделі, що заявляється є, те що в обох випадках проводять магнітно-резонансну томографію (МРТ) черевної порожнини та визначення біомаркерів нирково-клітинного раку, але найближчий аналог не передбачає проведення диференційної діагностики нирково-клітинного раку з визначенням гістологічного підтипу та ступеня диференціації пухлини. В основу корисної моделі поставлено задачу створити спосіб диференційної діагностики нирково-клітинного раку за допомогою променевих біомаркерів, що дозволить оцінити ступінь дифузії у здорових та уражених тканинах нирки з визначенням гістологічного підтипу та ступеня диференціації нирково-клітинного раку. Поставлена задача вирішується тим, що у способі діагностики нирково-клітинного раку за допомогою променевих біомаркерів, що включає проведення магнітно-резонансної томографії черевної порожнини та визначення кількісного параметра, згідно з корисною моделлю, отримують дифузійно зважені зображення магнітно-резонансної томографії, встановлюють вимірюваний коефіцієнт дифузії (ВКД) і визначають за ним тип пухлини, її гістологічний варіант та ступінь ядерної атипії. Заявлена корисна модель базується на дослідженні, яке дозволяє вперше неінвазивним методом за допомогою аналізу дифузійно зважених зображень МРТ та показників вимірюваного коефіцієнта дифузії у пацієнтів з нирково-клітинним раком проводити встановлення 1 UA 106661 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гістологічного підтипу пухлини та ступеня її ядерної атипії згідно із класифікацією за Fuhrman, проводити диференційну діагностику злоякісних неопластичних процесів із доброякісними та кістозними новоутвореннями, згідно із загальноприйнятою класифікацією за Bosniak [7]. На основі кольорових карт визначають вимірюваний коефіцієнт дифузії - кількісний параметр, який вираховують з дифузійно зважених зображень і використовують для оцінки ступеня дифузії у здорових та уражених тканинах нирки, що дозволяє проводити визначення гістологічного підтипу та ступеня диференціації пухлини у хворих із нирково-клітинним раком. Вимірюваний коефіцієнт дифузії (ВКД) обчислюється з кольорових карт, що автоматично генеруються на робочій станції МРТ на основі аналізу дифузійно зважених зображень. В основу пропонованого способу покладений аналіз дифузійно-зважених зображень, що являють собою МРТ модальність, яка використовує сильні біполярні градієнти для посилення чутливості до термічно індукованого броунівського руху молекул водню, що дозволяє вимірювати молекулярну дифузію в тканинах нирки in vivo. У даний час майже всі клінічні системи МРТ (1,5Τ і 3Т) мають можливість виконання модальності дифузійно-зважених зображень на додаток до морфологічної та анатомічної візуалізації. Спосіб, що заявляється, здійснюють таким чином. МРТ абдомінальної ділянки хворого виконують за допомогою 1,5 Τ сканера з використанням восьмиканальної котушки. Для обстеження сечостатевої системи більшість дифузійно зважених зображень виконують в осьовій площині при "вільному диханні" або з використанням "дихального триґеру" на додаток до звичайних послідовностей МРТ, з додатковим часом приблизно 4-10 хв [8]. Дифузійно зважені зображення отримують до введення контрастних речовин, за допомогою одномоментної ехо-планарної послідовності зображень з технікою паралельної візуалізації та насичення жиру протягом однієї затримки дихання. Застосовують протокол сканування, який включає наступні послідовності: 1) корональні Т2-зважені одномоментні швидкі спінові ехо, час повтору (RT) = 2625 мс, час ехо (ТЕ) = 90 мс, кут повороту = 90°, поле зору = 40 см  40 см, матриця = 200  192, із затримкою дихання; 2) осьові 2D швидкі зображення з використанням жирового насичення, TR = 4,1 мс, ТЕ = 1,8 мс, кут повороту = 90°, поле зору = 40 см  40 см, матриця = 224  320; 3) осьові дифузійно зважені зображення з наступними параметрами: TR = 12000 мс, ТЕ = 90 мс, поле зору = 40 см  40 см; матриця = 200  192; ΝΕΧ = 3; пропускна здатність = 250 кГц, напрямок дифузії = зріз, товщина зрізу = 6,0 мм, міжсканувальний розрив - 1,0 мм з б2 показником = 0, 800 мм /с, час дослідження = 17 с; 4) осьові Т1-зважені швидкі градієнтні повторювані подвійні, TR = 130 мс, ТЕ = 2,1 мс і 4,3 мс, кут повороту = 70°, поле зору = 43 см  43 см, матриця = 320  192, із затримкою дихання; 5) осьові Т2-зважені швидко відновлювальні спінові ехо, TR = 8750 мс, ТЕ = 78 мс і 132 мс, кут повороту = 90°, поле зору = 44 см  44 см, матриця = 384  192; 6) сагітальні Т2-зважені одномоментні швидкі спінові ехо, TR = 1760 мс, ТЕ = 87,4 мс, кут повороту = 90°, поле зору = 37 см  37 см, матриця = 384  256; 7) осьові 3D жиронасичувальні Т1-зважені градієнтні ехо (LAVA), TR = 4,5 мс, ТЕ = 2,2 мс, кут повороту = 15°, поле зору = 38 см  38 см, матриця = 320  192, під час і після введення гадобенату димеглуміну (Мультиханс) у дозі 0,1 ммоль/кг маси тіла у вигляді болюсних ін'єкцій протягом 20 с між кожним подихом. Середня тривалість МРТ обстеження - 35 хвилин. Для обчислення вимірюваного коефіцієнта дифузії пухлини встановлюють область зацікавлення на ВКД-карті над ділянкою новоутворення, ретельно повторюючи його контури, після чого проводять виміри. При наявності негомогенного сигналу від пухлини чи зон некрозу область зацікавлення встановлюють над ділянкою із найменшим значенням вимірюваного коефіцієнта дифузії. За встановленим значенням ВКД визначають тип новоутворення (представлено в Таблиці). Для створення способу та підтвердження його ефективності проводили дослідження (на базі кафедри урології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького та Медичного центру "Євроклінік", м. Львів) у дорослих хворих із нирково-клітинним раком віком від 42 до 73 років (середній вік 59,5±1,2 року). Контрольну групу склали здорові волонтери без ниркової патології за даними клінічних та променевих досліджень віком від 23 до 46 років (середній вік 22,2±1,8 року). Отримані у ході дослідження дані свідчать про значне обмеження дифузії молекул водню у тканинах нирково-клітинного раку, у порівнянні із здоровою нирковою паренхімою, що пояснюється більшою щільністю тканин пухлини. Середнє значення вимірюваного коефіцієнту дифузії нормальної ниркової паренхіми було значно вищим, ніж у тканинах нирково-клітинного 2 UA 106661 U -3 5 2 -3 2 раку, і становило 2,47±0,12×10 мм /с та 1,65±0,3810 мм /с відповідно (р