Сполука 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)-бензол з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)-бензол загальної формули: O - CH2 - CH2 - OH O - CH2 - CH2 - OH з потенційними фізіологічними властивостями. UA 108948 U (54) СПОЛУКА 1,2-ДИ(БЕТА-ГІДРОКСІЕТИЛОКСИ)-БЕНЗОЛ З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 108948 U UA 108948 U 5 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 1,2-ди(бета гідроксіетилокси)бензол (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекули: феніл-радикалу та неспарених електронів атомів кисню. Відомий універсальний спазмолітик 1-(3,4-діетоксибензиліден)-6,7-діетокси-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну гідрохлорид (но-шпа) [1]: H3C - CH2 - O H3C - CH2 - O H3C - CH2 - O NH HCl CH H3C - CH2 - O . Крім цього, в практичній медицині широко використовується також гіпотензивний препарат папаверин, що являє собою 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-ізохіноліну гідрохлорид [1]: H3C - CH2 - O H3C - CH2 - O H3C - CH2 - O N CH2 H3C - CH2 - O 10 15 . Причинами, що перешкоджають досягненню оптимальних потреб згаданими гіпотензивними препаратами, є: - відносно висока токсичність; - короткочасна гіпотензивна дія; - численні побічні ефекти, у тому числі виражена імунодепресивна дія. Як прототип вибраний найближчий за результатом, що досягається, фармпрепарат верапаміл-5-(3,4-диметоксифенетил)-метиламіно-2-(3,4-диметоксифеніл)-2ізопропілвалеронітрилу гідрохлорид [1]. 20 . 25 30 Цей препарат застосовується як судинорозширюючий при артеріальній гіпертонії. Передбачається, що вибраний прототип і заявлений препарат мають односпрямований механізм дії [2]. Причинами, що перешкоджають досягненню оптимальних вимог вказаним гіпотензивним препаратом, є: - висока токсичність (ЛД50-60,5 мг/кг) в експерименті на білих мишах при внутрішньочеревному введенні; - побічні ефекти - нудота, запаморочення, закрепи, виражена гіпотонія і зниження сили серцевих скорочень; - складність отримання і необхідність використання імпортної сировини. Для виконання задачі знайдена доступна сировинна база, а заявлена молекула сполуки виявляє тривалу специфічну активність і не виявляє побічної дії. 1 UA 108948 U Заявлену сполуку синтезують з вітчизняної сировини на стандартному обладнані в одну стадію, що суттєво знижує енергозатрати і знижує його собівартість. Задача, на вирішення якої направлена заявлена корисна модель, здійснюється застосуванням 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензолу як гіпотензивного засобу: O - CH2 - CH2 - OH O - CH2 - CH2 - OH 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 . Сполука з потенційними фізіологічними властивостями 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензол є продуктом алкілування динатрієвої солі пірокатехіну 2-хлоретанолом [3]. Суть корисної моделі В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,2-ди(бетагідроксіетилокси)бензол з потенційними фізіологічними властивостями. Запропонована сполука являє собою безбарвний кристалічний порошок, добре розчинний у воді, застосовуваний переважно для одержання краун-ефірів. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок безбарвний, добре розчинний у воді. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. Ознаки способу Методика синтезу 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензолу Для проведення біологічних досліджень 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензол отримували за методикою, описаною нижче. У чотиригорлий реактор місткістю 1 л, оснащений мішалкою, зворотним холодильником, термометром і трубкою для подачі інертного газу, поміщають 110,1 г (1 моль) 1,2-діоксибензолу, 193,2 г (2,4 моль) 2-хлоретанолу і 200 мл води. Витісняють повітря із колби інертним газом і при перемішуванні через холодильник приливають розчин 96 г (2,4 моль) гідроксиду натрію в 500 мл води з такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не перевищувала 34 °С. Потім протягом 2 год температуру піднімають до 95 °С і витримують при даній температурі 1,5 год, постійно перемішуючи. Після спливання вказаного часу прикапують 1 мл концентрованої сірчаної кислоти, охолоджують реакційну суміш до 15°С і витримують при цій температурі 4 год. Утворений осад відфільтровують, добре віджимають. Кристалізують із води. Вихід 85-90 %, т.пл. 53-54 °С. Отриманий моногідрат подрібнюють і висушують за 40-45 °С (17 мм. рт. ст.) до постійної маси. Сполуку отримують з кількісним виходом і т.пл. 82-84°С. Гіпотензивна дія 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензолу була виявлена під час систематичного дослідження біологічної активності ряду циклічних та відкритоланцюгових поліефірів. Вивчення гіпотензивних властивостей проводили на кроликах породи Шиншила масою 2,02,5 кг у гострому досліді [4]. Заявлена сполука вводилась у дозах 1/5-1/20 від ЛД50. Прототип (верапаміл) брали в дозах 1/10-1/20, оскільки введення його у вищих дозах внутрішньовенно призводить до значних змін ритму аж до зупинки серця. Корисна модель ілюструється наступними конкретними прикладами. Приклад 1. Наркотизованому кролику породи Шиншила масою 2,25 кг препарували яремну вену і вводили канюлю для реєстрації артеріального тиску за допомогою ртутного манометра. Фіксували показники до і після введення водного розчину заявленої сполуки в дозі 150 мг/кг. Показання манометра знімали через 1, 2, 3, 10, 15, 20, 30, 40 і 60 хвилин після введення препарату. Як еталон використовували верапаміл, який має гіпотензивну дію. Приклади 2, 3. У аналогічних умовах досліджували дію заявленого препарату у дозах 100 і 50 мг/кг. Отримані експериментальні дані наведені у табл. 1. Із даних табл. 1 випливає, що заявлений засіб виявляє виразливу гіпотензивну активність, аналіз його дії свідчить про дозозалежність ефекту зниження артеріального тиску. 2 UA 108948 U 5 Гостру токсичність заявленого засобу визначали за методом Мюллера і Тейнера на білих мишах масою 18-24 г при внутрішньочеревному введенні [5]. Результати досліджень наведені у табл. 2. Було встановлено, що ЛД50 заявленого засобу при внутрішньочеревному введенні мишам складає 742,31±54,03 мг/кг. Таблиця 1 Препарат 1,2-Ди(бетагідроксіетилокси)бензол Верапаміл Доза, мг/кг 30 60 120 150 6 10 30 1 75 75 80 60 77 78 68 2 80 80 80 80 77 74 82 Артеріальний тиск у % від початкового, хв.. 10 15 20 30 40 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 80 80 80 80 80 100 80 75 75 75 75 70 84 86 86 86 88 88 85 85 85 85 97 87 86 87 86 86 90 90 60 90 90 90 70 88 100 97 Таблиця 2 Доза, мг/кг 500 600 700 750 800 900 1000 10 15 20 25 Кількість тварин ДЛ50 Вихідне Живі Загинули 6 6 0 724,31 6 5 1 ±54,03 6 4 2 6 3 3 6 2 4 6 1 5 6 0 6 ДЛ16 ДЛ34 ДЛ100 SДЛ50 613,33 937,5 1000,0 .54,03 Довірчий інтервал 856,31 ± 628,37 Таким чином, з експериментальних даних випливає, що заявлена сполука має гіпотензивний ефект, триваліший порівняно з прототипом (при введенні у співставних терапевтичних дозах відносно ЛД50). Його токсичність у 12,5 разів нижча токсичності верапамілу. Крім цього, заявлений засіб більш технологічний і отримується із доступної сировини. Задачею корисної модлеі є опис хімічної будови сполуки 1,2-ди(бетагідроксіетилокси)бензолу з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом алкілування динатрієвої солі пірокатехіну 2-хлоретанолом. Література 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд. - М.: ООО «Новая Волна», 2011. 1216 с. 2. Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. Кардиология. Национальное руководство - М: ГЭОТАРМедиа, 2008. - 1290 с. 3. Аббакумова Н.И., Коленко И.П., Кодесс М.И. Синтез нитроаминопроизводных макроциклического полиэфира 2,3-бензо-1,4,7,10,13,16-гексаоксоциклооксодека-2-ена//ЖОрХ. 1982. - Т. 18, Вип. 7. - С. 1495-1498 4. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - С. 93-103 5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Рига, 1963. - 113 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 Сполука 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)-бензол загальної формули: O - CH2 - CH2 - OH O - CH2 - CH2 - OH з потенційними фізіологічними властивостями. 3 UA 108948 U Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4