Сполука 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензол з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензол з потенційними фізіологічними властивостями. UA 87693 U (54) СПОЛУКА 1,2-ДИ(БЕТА-ГІДРОКСІЕТИЛОКСИ)БЕНЗОЛ З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 87693 U UA 87693 U 5 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,2-ди(бетагідроксіетилокси)бензол (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекули: феніл-радикалу та неспарених електронів атомів кисню. Відомий універсальний спазмолітик 1-(3,4-діетоксибензиліден)-6,7-діетокси-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну гідрохлорид (но-шпа) [1]: H3 C O H3 C CH2 O H3 C CH2 O H3 C 10 CH2 CH2 O NH HCl CH . Крім того, в практичній медицині широко використовується також гіпотензивний препарат папаверин, що являє собою 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-ізохіноліну гідрохлорид [1]: H3 C CH2 O H3 C CH2 O H3 C CH2 O H3 C CH2 O N CH2 . 15 20 Причинами, що перешкоджають досягненню оптимальних потреб згаданими гіпотензивними препаратами, є: - відносно висока токсичність; - короткочасна гіпотензивна дія; - численні побічні ефекти, у тому числі виражена імунодепресивна дія. Найближчим аналогом вибраний фармпрепарат верапаміл-5-(3,4-диметоксифенетил)метиламіно-2-(3,4-диметоксифеніл)-2-ізопропілвалеронітрилу гідрохлорид [1]. H3 C MeO CH2 CH2 N CH2 CH2 CH 35 40 HCl CN OMe 30 OMe CH2 CH3 25 CH3 OMe . Цей препарат застосовують як судинорозширюючий при артеріальній гіпертонії. Передбачається, що вибраний найближчий аналог і заявлена сполука мають односпрямований механізм дії [2]. Причинами, що перешкоджають досягненню оптимальних вимог вказаним гіпотензивним препаратом, є: висока токсичність (ЛД50-60,5 мг/кг) в експерименті на білих мишах при внутрішньочеревному введенні; побічні ефекти - нудота, запаморочення, закрепи, виражена гіпотонія і зниження сили серцевих скорочень; складність отримання і необхідність використання імпортної сировини. Для виконання задачі знайдена доступна сировинна база, а заявлена молекула сполуки виявляє тривалу специфічну активність і не виявляє побічної дії. Заявлену сполуку синтезують з вітчизняної сировини на стандартному обладнані в одну стадію, що суттєво знижує енергозатрати і знижує його собівартість. Задача, на вирішення якої направлена заявлена корисна модель, здійснюється сполукою 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензолу як гіпотензивний засіб: 1 UA 87693 U O 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CH2 OH O 5 CH2 CH2 CH2 OH . Сполука з потенційними фізіологічними властивостями 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензол є продуктом алкілування динатрієвої солі пірокатехіну 2-хлоретанолом [3]. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,2-ди(бетагідроксіетилокси)бензол з потенційними фізіологічними властивостями. Запропонована сполука являє собою безбарвний кристалічний порошок, добре розчинний у воді, застосовуваний переважно для одержання краун-ефірів. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Broker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок безбарвний, добре розчинний у воді. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. Методика синтезу 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензолу. У чотиригорлий реактор місткістю 1 л, оснащений мішалкою, зворотним холодильником, термометром і трубкою для подачі інертного газу, поміщають 110,1 г (1 моль) 1,2-діоксибензолу, 193,2 г (2,4 моль) 2-хлоретанолу і 200 мл води. Витісняють повітря із колби інертним газом і при перемішуванні через холодильник приливають розчин 96 г (2,4 моль) гідроксиду натрію в 500 мл води з такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не перевищувала 34 °C. Потім протягом 2 год. температуру піднімають до 95 °C і витримують при даній температурі 1,5 год., постійно перемішуючи. Після спливання вказаного часу прикапують 1 мл концентрованої сірчаної кислоти, охолоджують реакційну суміш до 15 °C і витримують при цій температурі 4 год. Утворений осад відфільтровують, добре віджимають. Кристалізують із води. Вихід 85-90 %, т.пл. 53-54 °C. Отриманий моногідрат подрібнюють і висушують за 40-45 °C (17 мм. рт. ст.) до постійної маси. Сполуку отримують з кількісним виходом і т.пл. 82-84 °C. Гіпотензивна дія 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензолу було виявлено під час систематичного дослідження біологічної активності ряду циклічних та відкритоланцюгових поліефірів. Вивчення гіпотензивних властивостей проводили на кроликах породи Шиншила масою 2,02,5 кг у гострому досліді [4]. Заявлена сполука вводилась у дозах 1/5-1/20 від ЛД50. Найближчий аналог (верапаміл) брали в дозах 1/10-1/20, оскільки введення його у вищих дозах внутрішньовенно призводить до значних змін ритму аж до зупинки серця. Корисна модель ілюструється наступними конкретними прикладами. Приклад 1. Наркотизованому кролику породи Шиншила масою 2,25 кг препарували яремну вену і вводили канюлю для реєстрації артеріального тиску за допомогою ртутного манометра. Фіксували показники до і після введення водного розчину заявленої сполуки в дозі 150 мг/кг. Показання манометра знімали через 1, 2, 3, 10, 15, 20, 30, 40 і 60 хвилин після введення препарату. Як еталон використовували верапаміл, який має гіпотензивну дію. Приклади 2, 3. У аналогічних умовах досліджували дію заявленої сполуки у дозах 100 і 50 мг/кг. Отримані експериментальні дані наведені у табл. 1. Із даних табл. 1 випливає, що заявлена сполука виявляє виразливу гіпотензивну активність, аналіз її дії свідчить про дозозалежність ефекту зниження артеріального тиску. Гостру токсичність заявленої сполуки визначали за методом Мюллера і Тейнера на білих мишах масою 18-24 г при внутрішньочеревному введенні [5]. Результати досліджень наведені у табл. 2. Було встановлено, що ЛД50 заявленої сполуки при внутрішньочеревному введенні мишам складає 742,31±54,03 мг/кг. 2 UA 87693 U Таблиця 1 Доза, мг/кг 30 60 120 150 6 10 30 Препарат 1,2-Ди(бетагідроксіетилокси)бензол Верапаміл 1 75 75 80 60 77 78 68 2 80 80 80 80 77 74 82 Артеріальний тиск у % від початкового, хв 3 10 15 20 30 40 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 80 80 80 80 80 100 80 75 75 75 75 70 84 86 86 86 88 88 85 85 85 85 97 87 86 87 86 86 90 90 60 90 90 90 70 88 100 97 Таблиця 2 Доза, мг/кг 500 600 700 750 800 900 1000 5 10 15 Кількість тварин Загинул Вихідне Живі и 6 6 0 6 5 1 6 4 2 6 3 3 6 2 4 6 1 5 6 0 6 ДЛ50 ДЛ16 ДЛ34 ДЛ100 SДЛ50 724,31 ±54,03 613,33 937,5 1000,0 54,03 Довірчий інтервал 856,31 ± 628,37 Таким чином, з експериментальних даних випливає, що заявлена сполука має гіпотензивний ефект, триваліший порівняно з найближчим аналогом (при введенні у співставних терапевтичних дозах відносно ЛД50). Його токсичність у 12,5 разу нижча токсичності верапамілу. Крім того, заявлений засіб більш технологічний і отримується із доступної сировини. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд. - М.: ООО "Новая Волна", 2011. 1216 с. 2. Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. Кардиология. Национальное руководство - М.: ГЭОТАРМедиа, 2008. - 1290 с. 3. Аббакумова Н.И., Коленко И.П., Кодесс М.И. Синтез нитроаминопроизводных макроциклического полиэфира 2,3-бензо-1,4,7,10,13,16-гексаоксоциклооксодека-2-ена // ЖОрХ. - 1982. - т. 18, в. 7. - С. 1495-1498 4. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974, с. 93-103 5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Рига, 1963, - 113 с. 20 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Сполука 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензол загальної формули: O CH2 OH O 25 CH2 CH2 CH2 OH з потенційними фізіологічними властивостями. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3