Сполука 1,3-біс-(2-гідроксіетил)-урацил, що має інотропну активність

Реферат: Сполука 1,3-біс-(2-гідроксіетил)-урацил загальної формули: OH CH2 CH2 N O N O CH2 CH2 OH , що має інотропну активність. UA 108947 U (54) СПОЛУКА 1,3-БІС-(2-ГІДРОКСІЕТИЛ)-УРАЦИЛ, ЩО МАЄ ІНОТРОПНУ АКТИВНІСТЬ UA 108947 U UA 108947 U 5 10 15 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується речовин, що мають інотропну активність, конкретно до сполуки 1,3-біс-(2-гідроксіетил)-урацил (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул урацилу та заміщених насичених спиртів. Структурні аналоги, біологічно активні сполуки - похідні класу урацилів, що мають позитивну інотропну активність, невідомі (літературний опис відсутній). В медичній практиці широко використовується дофамін (неглікозидний кардіотонік) і серцевий глікозид - строфантин, що має позитивний інотропний ефект [1-4]. Однак обидва вони мають високу токсичність, малу терапевтичну широту, дають побічні ефекти, а головний їх недолік низька ефективність у хворих з тяжкими формами серцевої недостатності. Крім того, при застосуванні дофаміну може розвиватися тахікардія та аритмія. Задача корисної моделі - пошук в ряді похідних урацилу нових сполук, які є малотоксичними і мають високу інотропну активність. Поставлена задача вирішується тим, що при використанні 1,3-біс-(2-гідроксіетил)-урацилу, загальної формули: OH CH2 CH2 N O N O 20 25 30 35 40 45 50 CH2 CH2 OH , що має інотропну активність. Описана сполука являє собою безкольорову, кристалічну речовину, добре розчинну у воді, має позитивну інотропну активність. В основу корисної моделі поставлена задача дослідження інотропної активності сполуки 1,3біс-(2-гідроксіетил)-урацил. Сполука являє собою безкольорову, кристалічну речовину, добре розчинну у воді. Методика приготування розчинів сполуки 1,3-біс-(2-гідроксіетил)-урацил. -4 -6 Досліджувану сполуку розчиняють в розчині Кребса, створюючи концентрації 1·10 М, 1·10 -7 М та 1·10 М. Кожну концентрацію досліджуваної сполуки послідовно перфузують протягом 10 хв. через термостатичну камеру, в якій знаходились ізольовані м’язи. Як еталонні препарати досліджують дофамін (неглікозидний кардіотонік) та серцевий глікозид - строфантин, що мас позитивний інотропний ефект. Отримані дані представлені в табл. 1-5. Фармакологічні дослідження з виявлення інотропної активності 1,3-біс-(2-гідроксіетил)урацилу виконані на папілярних м'язах сердець щурів, що скорочуються в ізометричному режимі під впливом електричної стимуляції. Прямокутні імпульси тривалістю 5 мс і напругою на 10 % вище порогової подають через електроди, розташовані паралельно до м'яза від електростимулятора ЕС-50-1. Для перфузії застосовують живильний розчин Кребса. 3 Об'єм робочої камери складав 1 см . Температуру розчину, що омиває, вимірюють за допомогою термометра та підтримують термостатом 1 ТЖ-0-03 в межах 28-29 °C. рН розчину складав близько 7,4 (мономер ЕВ-74). Після періоду впрацьовування м'язи розтягують до довжини, за якої реєструють максимальну силу скорочень. Силу скорочень визначають за допомогою механотрона 6МХ1С і реєструють за допомогою поліграфа П4Ч-02. При аналізі функції скорочений папілярних м'язів визначають: напругу, що максимально розвивається, максимальну швидкість скорочення та розслаблення, час досягнення максимума скорочень і час напіврозслаблення. Як видно з табл. 1, достовірне підвищення інотропної активності описаної сполуки, як і у -7 строфантину, спостерігається в концентрації 1·10 М (31 %). Максимальний приріст сили -4 скорочень під дією досліджуваної сполуки спостерігається при концентрації 1·10 М і рівний 41 %. Досліджувана сполука, як і еталонні препарати, підвищує максимальну швидкість 1 UA 108947 U 5 скорочень та розслаблень папілярних м'язів білих пацюків (див. табл. 2, 3). Різнонаправлені зміни відмічені під впливом еталонних препаратів і запропонованої сполуки на час досягнення максимальної сили скорочення і час напіврозслаблення папілярних м'язів (див. табл. 4, 5). ЛД50 описаної сполуки при внутрішньочеревному введенні мишам складає 5 г/кг (500 мг/кг), ЛД 50 строфантину 2,49±0,24 мг/кг. Таблиця 1 Вплив запропонованої сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на напругу, яка максимально розвивається, ізольованих папілярних м'язів білих щурів Концентрація, моль -7 1·10 -6 1·10 -5 1·10 -4 1·10 Контроль Ефект, % до контролю Дофамін Запропонована сполука 108±6* 131±4,8* 122±7* 134±8,3* 166±8* 140±12,9* 179±8* 141±15* 100±4 100±8 Строфантин 128±6* 139±7* 153±5* 172±6* 100±6 Середні величини, вирахувані на основі 7-10 дослідів в кожній серії, Р0,05 Таблиця 2 Вплив запропонованої сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на максимальну швидкість скорочення ізольованих папілярних м'язів білих щурів Концентрація, моль -7 1·10 -6 1·10 -5 1·10 -4 1·10 Контроль Ефект, % до контролю Дофамін Запропонована сполука 110±7 117±7,8 122±7* 121±15* 184±10* 143±11,2* 196±9* 161±13,9* 100±5 100±6,2 Строфантин 143±8* 156±9* 179±9* 213±11* 100±8 *Див. Табл. 1 Таблиця 3 Вплив запропонованої сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на максимальну швидкість розслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів Концентрація, моль -7 1·10 -6 1·10 -5 1·10 -4 1·10 Контроль Ефект, % до контролю Дофамін Запропонована сполука 120±7 131±7,9* 129±7* 156±8,4* 245±8* 134±11,3* 245±9* 175±13,9* 100±8 100±6,2 Строфантин 150±13 176±11* 182±14* 216±14* 100±16 *Див. Табл. 1 10 2 UA 108947 U Таблиця 4 Вплив запропонованої сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на досягнення максимальної сили скорочення ізольованих папілярних м'язів білих щурів Концентрація, моль -7 1·10 -6 1·10 -5 1·10 -4 1·10 Контроль Ефект, % до контролю Дофамін Запропонована сполука 98±8 115±3,4* 95±5 110±2,7* 89±6 114±4,2* 77±7* 114±6,9 100±9 100±3,1 Строфантин 92±2* 92±2* 94±3 93±3 100±3 * Див. Табл. 1 Таблиця 5 Вплив запропонованої сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на час напіврозслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів Концентрація, моль -7 1·10 -6 1·10 -5 1·10 -4 1·10 Контроль Ефект, % до контролю Дофамін Запропонована сполука 99±7 103±2,7 90±7* 95±2,5 82±8* 104±1,4 74±9* 100,5±2,5 100±9 100±1,6 Строфантин 88±3* 97±3* 87±4* 85±5* 100±5 *Див. Табл. 1 5 Таким чином, на основі аналізу отриманих експериментальних даних встановлено, що описана сполука 1,3-біс-(2-гідроксіетил)-урацил має позитивну інотропну активність, є малотоксичною порівняно з еталонними препаратами. Завданням корисної моделі є дослідження інотропної активності сполуки 1,3-біс-(2гідроксіетил)-урацил. Джерела інформації: 1. Бабак О.Я., Біловол О.М., Чекман І.С. Клінічна фармакологія. - К.: Медицина, 2008. - 768 10 с. 15 2. Амосова К.М., Ткаченко Л.О. Діагностика та лікування гострої серцевої недостатності. Основні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства // Серце і судини, 2006. - № 2. - С. 24-33. 3. Дядик О.І., Багрій А.Е., Галяєва Я.Ю. та ін. Сучасні уявлення про механізм дії серцевих глікозидів // Ліки. - 2003. - № 3-4. - С. 32-37. 4. Schoner w. Endogenous cardiac glycosides, a new class of steroid hosmones // Eur. y. Biochem. - 2002. - Vol. 269. - P. 2440-2448. 20 3 UA 108947 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Сполука 1,3-біс-(2-гідроксіетил)-урацил загальної формули: OH CH2 CH2 N O N 5 O CH2 CH2 OH , що має інотропну активність. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4