Сполука 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензол з гіпотензивною активністю

Реферат: Сполука 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензол загальної формули: O CH2 CH2 OH O CH2 CH2 OH з гіпотензивною активністю. UA 108938 U (54) СПОЛУКА 1,2-ДИ(БЕТА-ГІДРОКСІЕТИЛОКСИ)БЕНЗОЛ З ГІПОТЕНЗИВНОЮ АКТИВНІСТЮ UA 108938 U UA 108938 U 5 Корисна модель належить до галузі медицини, конкретно до гіпотензивних засобів, що мають властивість знижувати артеріальний тиск, а саме, до сполуки 1,2-ди(бетагідроксіетилокси)бензол (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями. У основу винаходу поставлена задача знайти синтетичні препарати, що мають гіпотензивну дію, доступну сировинну базу, виявляють тривалу специфічну активність і не виявляють побічної дії. Відомий універсальний спазмолітик 1-(3,4-діетоксибензилиден)-6,7-діетокси-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну гідрохлорид (но-шпа) [1]: H3C CH2 O H3C CH2 O H3C CH2 H3C CH2 O NH HCl CH O . 10 Крім того, в практичній медицині широко використовується також гіпотензивний препарат папаверин, що являє собою 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-ізохіноліну гідрохлорид [1]: H3C - CH2 - O N H3C - CH2 - O CH2 H3C - CH2 - O H3C - CH2 - O . 15 20 Причинами, що перешкоджають досягненню оптимальних потреб згаданими гіпотензивними препаратами, є: відносно висока токсичність; короткочасна гіпотензивна дія; численні побічні ефекти, у тому числі виражена імунодепресивна дія. Як прототип вибраний найближчий за досягненим результатом фармпрепарат верапаміл-5-(3,4-диметоксифенетил)метиламіно-2-(3,4-диметоксифеніл)-2-ізопропілвалеронітрилу гідрохлорид [1]. H3C MeO CH2 CH2 N CH2 CH2 35 OMe HCl CN OMe 30 CH3 CH2 CH3 25 CH OMe . Цей препарат застосовується як судинорозширюючий при артеріальній гіпертонії. Передбачається, що вибраний прототип і заявлений препарат мають односпрямований механізм дії [2]. Причинами, що перешкоджають досягненню оптимальних вимог вказаним гіпотензивним препаратом, є: висока токсичність (ЛД50-60,5 мг/кг) в експерименті на білих мишах при внутрішньочеревному введенні; побічні ефекти - нудота, запаморочення, закрепи, виражена гіпотонія і зниження сили серцевих скорочень; складність отримання і необхідність використання імпортної сировини. Для виконання задачі знайдена доступна сировинна база, а заявлена молекула сполуки виявляє тривалу специфічну активність і не виявляє побічної дії. 1 UA 108938 U Заявлену сполуку синтезують з вітчизняної сировини на стандартному обладнані в одну стадію, що суттєво знижує енергозатрати і знижує його собівартість. Задача, на вирішення якої направлений заявлений винахід, здійснюється застосуванням 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензолу як гіпотензивного засобу: 5 O CH2 CH2 OH O CH2 CH2 OH . 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполука з потенційними фізіологічними властивостями 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензол є продуктом алкілування динатрієвої солі пірокатехіну 2-хлоретанолом [3]. В основу винаходу поставлено дослідження гіпотензивної активності сполуки 1,2-ди(бетагідроксіетилокси)бензол з потенційними фізіологічними властивостями. Запропонована сполука являє собою безбарвний кристалічний порошок, добре розчинний у воді, застосовуваний переважно для одержання краун-ефірів. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer'з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок безбарвний, добре розчинний у воді. Дані елементного аналізу на С, Η, Ν синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. Для проведення біологічних досліджень 1,2ди(бета-гідроксіетилокси)бензол отримували за методикою, описаною нижче. У чотиригорлий реактор місткістю 1 л, оснащений мішалкою, зворотним холодильником, термометром і трубкою для подачі інертного газу, поміщають 110,1 г (1 моль) 1,2-діоксибензолу, 193,2 г (2,4 моль) 2-хлоретанолу і 200 мл води. Витісняють повітря із колби інертним газом і при перемішуванні через холодильник приливають розчин 96 г (2,4 моль) гідроксиду натрію в 500 мл води з такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не перевищувала 34 °C. Потім протягом 2 год. температуру піднімають до 95 °C і витримують при даній температурі 1,5 год., постійно перемішуючи. Після спливання вказаного часу прикапують 1 мл концентрованої сірчаної кислоти, охолоджують реакційну суміш до 15 °C і витримують при цій температурі 4 год. Утворений осад відфільтровують, добре віджимають. Кристалізують із води. Вихід 85-90 %, т. пл. 53-54 °C. Отриманий моногідрат подрібнюють і висушують за 40-45 °C (17 мм. рт. ст.) до постійної маси. Сполуку отримують з кількісним виходом і т. пл. 82-84 °C. Гіпотензивна дія 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензолу було виявлено під час систематичного дослідження біологічної активності ряду циклічних та відкритоланцюгових поліефірів. Вивчення гіпотензивних властивостей проводили на кроликах породи Шиншила масою 2,02,5 кг у гострому досліді [4]. Заявлена сполука вводилась у дозах 1/5-1/20 від ЛД50. Прототип (верапаміл) брали в дозах 1/10-1/20, оскільки введення його у вищих дозах внутрішньовенно призводить до значних змін ритму аж до зупинки серця. Винахід ілюструється наступними конкретними прикладами. Приклад 1. Наркотизованому кролику породи Шиншила масою 2,25 кг препарували яремну вену і вводили канюлю для реєстрації артеріального тиску за допомогою ртутного манометра. Фіксували показники до і після введення водного розчину заявленої сполуки в дозі 150 мг/кг. Показання манометра знімали через 1, 2, 3, 10, 15, 20, 30, 40 і 60 хвилин після введення препарату. Як еталон використовували верапаміл, який має гіпотензивну дію. Приклади 2, 3. У аналогічних умовах досліджували дію заявленого препарату у дозах 100 і 50 мг/кг. Отримані експериментальні дані наведені у табл. 1. Із даних табл. 1 випливає, що заявлений засіб виявляє виразливу гіпотензивну активність, аналіз його дії свідчить про дозозалежність ефекту зниження артеріального тиску. 2 UA 108938 U 5 Гостру токсичність заявленого засобу визначали за методом Мюллера і Тейнера на білих мишах масою 18-24 г при внутрішньочеревному введенні [5]. Результати досліджень наведені у табл. 2. Було встановлено, що ЛД50 заявленого засобу при внутрішньочеревному введенні мишам складає 742,31±54,03 мг/кг. Таблиця 1 Препарат 1,2-Ди(бетагідроксіетилокси)бензол Верапаміл Доза, мг/кг 30 60 120 150 6 10 30 1 75 75 80 60 77 78 68 2 80 80 80 80 77 74 82 Артеріальний тиск у % від початкового, хв 3 10 15 20 30 40 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 80 80 80 80 80 100. 80 75 75 75 75 70 84 86 86 86 88 88 85 85 85 85 97 87 86 87 86 86 90 90 60 90 90 90 70 88 100 97 Таблиця 2 Доза, мг/кг 500 600 700 750 800 900 1000 10 Кількість тварин ЗагинуВихідне Живі ли 6 6 0 6 5 1 6 4 2 6 3 3 6 2 4 6 1 5 6 0 6 ДЛ50 ДЛ16 ДЛ34 ДЛ100 SДЛ50 Довірчий інтервал 724,31 ±54,03 613,33 937,5 1000,0 54,03 856,31 ± 628,37 Таким чином, з експериментальних даних випливає, що заявлена сполука має гіпотензивний ефект, триваліший порівняно з прототипом (при введенні у співставних терапевтичних дозах відносно ЛД50). Його токсичність у 12,5 разів нижча токсичності верапамілу. Крім того, заявлений засіб більш технологічний і отримується із доступної сировини. Завданням винаходу поставлено дослідження гіпотензивної активності сполуки 1,2-ди(бетагідроксіетилокси)бензол з потенційними фізіологічними властивостями. 15 20 25 Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд. - Μ.: 000 "Новая Волна", 2011. 1216 с. 2. Беленков Ю.Н. Огаиов Ρ.Г. Кардиология. Национальное руководство - М.: ГЭОТАРМедиа, 2008. - 1290 с. 3. Аббакумова Н.И., Коленко И.П., Кодесс М.И. Синтез нитроаминопроизводных макроциклического полиэфира 2,3-бензо-1,4,7,10,13,16-гексаоксоциклооксодека-2-ена //ЖОрХ. 1982. - т. 18, в. 7. - С. 1495-1498. 4. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. - М: Медицина, 1974, С. 93-103. 5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Рига, 1963, - 113 С. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 Сполука 1,2-ди(бета-гідроксіетилокси)бензол загальної формули: O CH2 CH2 OH O CH2 CH2 OH з гіпотензивною активністю. 3 UA 108938 U Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4