Спосіб корекції розкладів мікроциркуляції та гемостазу у хворих на хронічний стеатогепатит із синдромом інсулінорезистентності

УКРАЇНА UA 01)10952 (із) U (51) 7 А61 K35/39,G01 N33/74,A61 B5/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ДЕКЛАРАЦІЙНОГО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ видається під відповідальність власника патенту (54) СПОСІБ КОРЕКЦІЇ РОЗЛАДІВ МІКРОЦИРКУЛЯЦІЇ ТА ГЕМОСТАЗУ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ СТЕАТОГЕПАТИТ ІЗ СИНДРОМОМ ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНОСТІ (21)и200501042 (22)07.02.2005 ' ' ., (24)15.12.2005 * ' (46) 15.12.2005, Бюл. № 12, 2005 р. (72) ХухлІна Оксана Святославшна (73) БУКОВИНСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ (57) 1. Спосіб корекції розладів мікроцир куля ції та гемостазу у хворих на хронічний стеатогепатит із синдромом інсулінорезистентності шляхом призначення базисного лікування із включенням препарату глутаргіну, який відрізняється тим, що після парентерального застосування глутаргіну він призначається ентерально по 2 таблетки (500мг) З рази на день у комбінації з ацетилцистеГном по 1 таблетці (200мг) 3 рази в день. 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що курс ентерального лікування проводять впродовж ЗО діб. Корисна модель відноситься до галузі медицини і може бути використана в гастроентерології, ендокринології, кардіології, терапії та інших галузях клінічної медицини для лікування ендотеліальної дисфункції, корекції реологічних та коагупяційних властивостей крові при синдромі інсулінорезистентності, який супроводжує перебіг хронічного стеатогепатиту алкогольної та неалкогольної природи. Факторами, що сприяють розвитку розладів м ікро циркуля ці і", гемостазу та прогресуванню судинних розладів (мікро- та макроангїопатій) у хворих із синдромом інсулінорезистентності є постпрандіальна гіперглікемія, гіперліпідемія, активація коагуляційного потенціалу, недостатність протизгортальної та фібринолітичної активності крові, ендотеліальна дисфункція, порушення реологічних та гормонтранспортних властивостей еритроцитів, пщвищення агрегзційної здатності тромбоцитів, окиснювальна модифікація та глікозилювання гемоглобіну та транспортних білків, тканинна гіпоксія які є також факторами ризику розвитку та прогресування хронічного стеатогепатиту. ляції поряд Із недостатністю проти коагуляційного потенціалу та фібринолітичної активності плазми крові, що, в свою чергу, призводить до розвитку гіпоксії гепатоцитів, порушення процесів метаболізму, активації елементів позаклітинного матриксу, інтенсивного фіброзування печінкової тканини та прогресування печінково-клітинно'і недостатності. Відомий спосіб корекції розладів мікроциркуляци" та гемостазу у хворих на цукровий діабет 2 типу [Мишалов В.Г, Селюк В.М. Принципы медикаментозного лечения облитерирующих заболеваний периферических артерий //Серце і судини.2004.- №1 (5).- С.24-29]. Суть способу полягає в тому, що для корекції гемореологічних розладів та порушень мікроциркуляції шляхом гальмування спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів та еритроцитів, зниження проникливості капілярів було використано ацетилсаліцилову кислоту (аспірин). Основним недоліком використання цього способу у хворих на цукровий діабет із супутнім ураженням печінки є ряд побічних явищ, притаманних аспірину: шум у вухах, зниження гостроти слуху, розвиток ангіоневротичного набряку, алергійних реакцій, профузне потовиділення, диспептичні розлади, які часто мають місце у цих хворих під час декомпенсації вуглеводного обміну. Водночас, тривале призначення саліцилатів призводить до подразнення, звиразкування слизової оболонки та розвитку шлунково-кишкових кровотеч, сприяє Доведено, що одним з патогенетичних механізмів розвитку та прогресування неалкогольного та алкогольного стеатогепатиту у хворих на цукровий діабет 2 типу є ендотеліальна дисфункція, порушення в'язко-пружних властивостей еритроцитів (зниження деформабельності, підвищення в'язкості еритроцитарної суспензії"), синдром гіперкоагу CM ю О) о о> 10952 аргініну-Ь-глутамату) у комбінації із ацетилцистеїпідсиленню вільнорадикальното ушкодження кліном для стимуляції синтезу ендотелійрепаксуючотинних мембран, прискоренню апоптозу, розвитку го фактора у печінці та усунення гемореологічних цитолітичного синдрому, прогресуванню діабетичрозладів. ного ураження нирок. Таким чином, зазначені препарати можуть сприяти прогресуванню стеатогеПоставлене завдання вирішується тим, що у патиту та розвитку печі нково- клітин но Г способі корекції мікроциркуляторних та гемостазінедостатності. ологічних розладів у хворих на хронічний стеатогепатит на тлі синдрому інсулінорезистентності Найбільш близьким за технічною суттю є спошляхом призначення базисного лікування із вклюсіб корекцй мікроциркуляторних та гемореологічченням препарату глутаргіну, відповідно до корисних розладів у хворих на хронічний гепатит [Хухліної моделі, глутаргін призначається у комбінації' із на О.С. Стан оксида нтно-протиоксидантного ацетилцистеїном-ЛХФЗ. гомеостазу та морфофункціональних властивостей еритроцитів у хворих на хронічний гепатит у Таким чином, створений спосіб лікування роздинаміці лікування глутаргіном //Клінічна та експеладів мікроциркуляції та гемостазу, в якому викориментальна патологія.- 2004.- Т.З, №1.- С.88-90] ристовується вітчизняний гепатопротектор глутаршляхом використання базисного лікування із гін (ФК „Здоров'я", м. Харків) із антиоксидантними, включенням у комплекс лікування глутаргіну (ФК гіполіпідемічними, антигіпоксантними (донор NO) „Здоров'я", м. Харків), який призначається паренвластивостями, у комбінації із протиоксидантом терально (4% розчин для внутрішньовенного ввевітчизняного виробництва ацетилцистеїном-ЛХФЗ дення по 50-100мл впродовж 5-10 днів), після чого (Луганський ХФЗ), який дозволяє не пише зменрекомендується перехід на таблетовану форму шити ступінь дисліпідемії, ендотеліальної дисфунглутаргіну по 3 таблетки (750мг) 3 рази на день кції, явища стеатозу печінки та прояви стеатогепавпродовж 20 днів. титу, але й усунути прояви гіперкоагуляційного синдрому, загальмувати розвиток діабетичної мікОднак, використання даного препарату прироанпопатії, покращити реологічні та гормонтранзводить лише до відновлення функцій ендотелію спортні властивості еритроцитів, знизити здатність {індукція синтезу NO) та мофофункціональних тромбоцитів до агрегатоутворення. Особливість властивостей еритроцитів (зниження в'язкості еринашої роботи полягає в тому, що за умов признатроцитарної суспензії, підвищення здатності до чення ін'єкційної чи таблетованої" форми глутаргідеформації та пероксидної резистентності еритну, можна досягти лише тимчасового підсилення роцитів). Застосування глутаргіну у вигляді моносинтезу оксиду азоту та покращення реологічних терапії не призводить до корекції гемостазіологічвластивостей еритроцитів. Реалізація мети лікуних характеристик крові і, після лікування хворих вання, а саме досягнення стабільного відновлення на цукровий діабет із супровідним хронічним стеаNO-синтезуючих, антитромботичних, фібринолітитогепатитом зберігаються гіперкоагуляційний синчних властивостей ендотелію, можливе лише при дром, вірогідне зниження активності факторів прокомбінованому та тривалому (впродовж 1-го місятизгортальної системи, ферментативного та ця) призначенні глутаргіну та ацетил цисте інуХагеман-залежного фібринолізу, а також підвиЛХФЗ. щення здатності тромбоцитів до агрегатоутворення. Останнє визначає ефективність проведеної терапії, яка не завжди досягається у такому випадку і супроводжується подальшим прогресуванням мікроциркуляторних, гемореологічних та гемостазіологічних розладів у хворих на цукровий діабет, виникненням анпопатій та прогресуванням хронічного стеато гепатиту. Нами пропонується спосіб, що усуває вказані недоліки. Необхідність удосконалення способів корекції гемореологічних та гемостазіологічних розладів, лікування ендотеліальної" дисфункції зумовлене тим, що до останнього часу, при лікуванні хронічного стеатогепатиту у хворих із синдромом інсулінорезистеності не приділялось належної уваги ступеню мікросудинних розладів, між тим зростання ступеня гіпоксичних, ішемічних та дистрофічних змін у печінці при стеатогепатиті частіше виникає за умов дисбалансу факторів системи гемостазу, порушення функцій ендотелію, морфофункціональних властивостей еритроцитів та тромбоцитів, що зумовлює прогресування та декомпенсацію патологічного процесу. В основу корисної моделі поставлене завдання удосконалення способу корекції розладів мікроциркуляції та гемостазу у хворих на хронічний алкогольний та неалкогольний стеатогепатит із синдромом інсулінорезистентності шляхом використання донатора оксиду азоту - глутаргіну (L Спільними ознаками між найближчим аналогом та корисною моделлю є використання комплексу базисного лікування із призначенням глутаргіну. Відмінність корисної' моделі від найближчого аналога полягає у тому, що використовується препарат глутаргін у комбінації' з ацетилцистеїномЛХФЗ у таблетованій формі, які застосовуються, що є відмінним від найближчого аналога, впродовж місяця. Таким чином, ефективність терапії реалізується за рахунок використання комбінації препарату з вираженою проти оксида нтною, антигіпоксичною, вазодилятуючою, протиішемічною дією - глутаргіну та препарату із протиоксидантними, фібринолітичними, цитопротекторними, антиагрегантними, дезінтоксикаційніши властивостями - ацетилцистеїнуЛХФЗ. Теоретичне пїдг'рунтя для використання способу. Глутаргін - це сіль двох амінокислот: глутаміновоі кислоти та аргініну. Відомо, що аргінін є основним джерелом біосинтезу монооксиду нітрогену, який володіє вазодилятуючим, протиішемічним, антигіпоксантиим ефектами. Гпутамінова кислота володіє протиппоксантними, протиоксидантними, енерготонічними властивостями. Виходячи з того, що діабетичне ураження ендотелію на тлі інсулінорезистентності призводить до зниження 6 крові (тромбіновий час (ТЧ), активність антитромбіну III (АТІІІ)); фібринолітичний потенціал крові (активність Хагеман-залежного фібринолізу, сумарна (СФА), ферментативна (ФФА) та неферментативна фібринолітична активність (НФА) крові); посткоагуляційна фаза (кількісне визначення активності XIII фактора (фібринази) в крові) проводилося за допомогою реактивів фірми „Simko Ltd". Стан мікроциркуляції оцінювали за гемореологічними показниками (здатністю еритроцитів до деформації (ІДЕ) (за Tannert, Lux у модифікації З.Д. Федорової, М.О. Котовщиково'і), відносною в'язкістю еритроцитарної суспензії (ВВЕС) (за О.Ф. Пироговою, В.Д. Джорджикія в модифікації З.Д. Федорової, М.О. Котовщикової), ступенем агрегаційної здатності тромбоцитів (спонтанної (CAT) та індукованої АДФ агрегації тромбоцитів (ІАТ)), КІЛЬКІСТЮ капілярних петель у полі зору та станом капілярів при біомікроскопії (капіляроскопґі); вмістом стабільних метаболітів оксиду азоту (ендотелійрелаксуючого фактора) в крові (нітритів, нітратів). У переважної більшості хворих на хронічний стеатогепатит на тлі синдрому інсулінорезистентності, не залежно від етіології основного захворювання, до лікування було встановлено підсилення коагуляційного гемостазу (за активізацією II та III фаз зсідання крові - вірогідне зниження ПТЧ та вмісту фібриногену в крові), вірогідна недостатність антикоагуляційного гомеостазу (зниження ТЧ, вмісту в крові АТІІІ), зниження фібринолітичного потенціалу крові (ПАП, СФА, ФФА плазми крові та Хагеман-залежного фібринолізу), а також зниження активності XIК фактора, що забезпечує посткоагуляційну фазу гемостазу. Також спостерігалися вірогідні розлади процесів мікроциркуляції за зменшенням кількості капілярних петель (менше 8) у полі зору та переважно вазоспастичним станом капілярів при біомікроскопії, зниженням вмісту стабільних метаболітів N0, підвищенням агрегаційної здатності тромбоцитів (вірогідне зростання CAT та ІАТ), зниження гемореологічних параметрів еритроцитів (зниження ІДЕ, підвищення ВВЕС). Для підсилення процесів біосинтезу моноксиду нітрогену та усунення розладів мікроциркуляції та гемостазу хворим на хронічний стеатогепатит із синдромом інсулінорезистентності призначається препарат глутаргін парентерально по 50мл 4% розчину внутрішньовенно у 200мл 0,9% розчину натрію хлориду впродовж 5 днів, а у подальшому ентерально по 2 таблетки (500мг) 3 рази на день у комбінації із ацетилцистешом-ЛХФЗ - по 1 таблетці (200мг) 3 рази на день впродовж ЗО днів. Суть способу пояснюється наступними прикладами. Приклад 1 Хворий P., 62 роки. Клінічний діагноз: Неалкогольний стеатогепатит м'якої активності. Цукровий діабет, 2 тип, середньої1 важкості, суб ком пен сований. Діабетична мікроанпопатія судин нижніх КІНЦІВОК. При поступленні в стацганар скаржився на дискомфорт в правій підреберній ділянці, нудоту, відсутність апетиту, здуття живота, нестійкий стілець, сухість в роті, мерзлякуватість нижніх кінцівок. Дані об'єктивного обстеження: загальний стан умовно задовільний. ІМТ - 34кг/м2. Живіт звичайних розмірів, дещо здутий, при пальпації чутливий 10952 біосинтезу N0, дефіциту вазоконстрикторних субстанцій, що за умов дисліпідемії та порушення реологічних властивостей крові сприяє розвитку мікросудинних розладів та гіпоксії, які є факторами ризику розвитку ішемічних та дистрофічних змін у гепатоцитах, трофічних розладів у багатьох органах та системах, стимуляція синтезу N0 та покращення мікроциркуляції під впливом глутарпну сприяє усуненню гіпоксії' та ішемії як у гепатоцитах, так і у інших тканинах організму. З іншої" точки зору, і глутаргін, і ацетилцистеїн є потужними протиоксидантами - інградієнтами біосинтезу глутатіону відновленого - важливої ланки системи детоксикації' та протирадикального захисту клітини. Поповнення дефіцитного пулу глутатюну (за умов метаболічної інтоксикації) у еритроцитах та гепатоцитах призводить до зниження інтенсивності вїльнорадикального ушкодження клітинних мембран, відновлення реологічних, киснево- та гормонтранспортних властивостей еритроцитів та покращення процесів мікроциркуляції. Крім того, ацетилцистеїн володіє антиагрегаційними властивостями, здатністю до усунення синдрому гіперкоагуляції завдяки індукції фібринолізу, протеолізу, підсилює білоксинтезуючі властивості печінки, у тому числі - синтез факторів протизгортаючої системи (антитромбіну III тощо). Визначення термінів: Хронічний стеатогелатит - це поліетіологічний, дифузний запальний та обмінно-дистрофічний процес у печінці, що триває більше 6 місяців та характеризується гістіолімфоплазмоцитарною Інфільтрацією портальних попів, активацією перисинусоїдальних зірчастих клітин печінки, жировою дистрофією гепатоцитів (накопичення тригліцеролів у печінковій тканині більше 5% її маси) та фіброзувакням печ[нки при збереженні її архітектоніки. І нсул і но резистентність - це клінічний стан, який характеризується нормальним або підвищеним синтезом інсуліну одночасно із порушенням біологічної чутливості периферійних тканин до його ефектів внаслідок десенситизації інсулінових рецепторів. Гемостаз - система плазмових, клітинних та судинних факторів, що забезпечують функції зсідання та плинності (протизсідаючої' системи) крові. Мікроциркуляція - комплекс судинних, гемореологічних (клітинних та плазмових) та перфузійних факторів забезпечення тканинного гомеостазу (процесів метаболізму та транспорту газів) на рівні капілярної ланки кровообігу. Спосіб лікування розладів мікроциркуляції та гемостазу у хворих на неалкогольний стеатогепатит на тлі синдрому інсулінорезистентності здійснюється наступним чином. Після КЛІНІЧНОЇ та лабораторної верифікації діагнозу хронічного стеатогепатиту та синдрому інсулінорезистеності (цукровий діабет 2 типу, ожиріння, порушення толерантності до навантаження глюкозою, гіперінсулІнемія) визначається наявність розладів мікроциркуляції та гемостазу. Стан системи гемостазу вивчався за допомогою розгорнутої гемостазіограми: коагуляційний гемостаз (2 фаза згортання-протромбіновий час (ПТЧ), 3 фаза - вміст фібриногену); антизгортаючий потенціал 8 10952 в правій підреберній та епігастральній ділянках При поступленні в стаціонар мав скарги на заНижній край печінки виступає з-під краю правої гальну кволість, відчуття важкості в правій підререберної дуги на Зсм Розміри печінки за Курлоберній та епігастральній ділянках, відсутність апевим 15/11/9см Нижні КІНЦІВКИ бліді, холодні на титу, здуття живота, мерзлякуватість верхніх та дотик Шкіра на них суха, лущиться, на підошвах нижніх КІНЦІВОК, побіління та біль у кінцівках у мовиражений пперкератоз Пульсація на дорзальних розну погоду Об'єктивно Загальний стан умовно 2 артеріях стоп ослаблена За даними додаткових задовільний ІМТ - 37кг/м Шкірні покриви бліді, методів дослідження вміст глюкози в крові натще субіктеричність склер Живіт збільшений в розмірах за рахунок підшкірно-жирової клітковини, зду- 8,4ммоль/л, через 2год після навантаження глютий, при пальпації чутливий в правій підреберній козою - 14,3ммоль/л, ACT - 0,8мкмоль/л*год, АЛТ ДІЛЯНЦІ Нижній край печінки виступає з-під краю 0,9мкмоль/л*год, білірубін - 34,0мкмоль/л, прямий правої реберної дуги на Зсм Розміри печінки за - 15,0мкмоль/л, непрямий - 19мкмоль/л, тимолова Курловим 15/12/Эсм Нижні КІНЦІВКИ бліді, холодні проба - 5,0од, загальний холестерол крові на дотик Пальпація на ЛІВІЙ дорзальній артерії 8,9ммоль/л, триглщероли крові - 4,3ммоль/л Рестопи ослаблена, на правій - відсутня Виражені зультати капіляроскопн, агрегаційної здатності трофічні розлади шкіри стоп лущення, пперкератромбоцитів, морфофункцюнальних властивостей тоз, пахідермії - більше справа Дані додаткових еритроцитів, дослідження біохімічних маркерів методів дослідження глікемія натще - 8,2ммоль/л, дисфункції ендотелію, факторів системи гемостазу глікемія ч-з 2год після навантаження глюкозою та фібринолізу в динаміці лікування глутарпном та 12,9ммоль/л, ACT - 1,0мкмоль/л*год, АЛТ ацетил цистеїном викладені в табл 1 Результати 0,8мкмоль/л*тод, білірубін - 31,0мкмоль/л, прямий УЗД внутрішніх органів П еч і нка-верти кальний - 7,8мкмоль/л, тимол, пр - 5,0од , загальний холерозмір правої частки - 153мм, край заокруглений, стерол - 9,3ммоль/л, триглщероли крові паренхіма середньозерниста, однорідно ущільне5,4ммоль/л Результати дослідження системи мікна дорзальне затухання УЗ потенціалу, судинна роциркуляції та гемостазу в динаміці лікування сітка розширена Висновок Ознаки хронічного глутарпном та ацетилцистеїном викладені в стеатогепатиту 3 приводу цього була призначена табл 1 Ультразвукове дослідження Печінка - вертерапія із застосуванням глутарпну, ацетилцистеїтикальний розмір правої частки - 148мм, краї заокну, ІЗОТОНІЧНОГО розчину натрію хлориду Глутарпн руглені, паренхіма крупнозерниста, значно підвипризначався по 50мл 4% розчину у 200мл 0,9% щеної ехогенності, дорзальне затухання натрію хлориду внутрішньовенно впродовж 5 днів, ультразвуку Судинна сітка обрубана Висновок а у подальшому ентерально по 2 таблетки (500мг) Ознаки хронічного стеатогепатиту Проведене ліЗ рази на день у комбінації з ацетилцистеїном по 1 кування глутарпн, хлорид натрію, ацетилцистеїн таблетці (200мг) 3 рази на день протягом 1-го міГлутарпн призначався по 50мл 4% розчину в/в сяця Після проведеного лікування стан хворого крапельно на 200мл 0,9% розчину натрію хлориду покращився купований диспептичний синдром, 1 раз на добу впродовж 5 днів, а у подальшому зменшився метеоризм, з'явився апетит, усунені ентерально по 2 таблетки (500мг) 3 рази на день у цитолітичний, інтоксикаційний синдром, прояви комбінації з ацетилцистеїном-ЛХФЗ по 1 таблетці інсулінорезистентності, досягнута нормоглікемія, (200мг) 3 рази на день протягом ЗО днів Після зменшилася гепатомегалія, збільшилося наповпроведеного лікування стан хворого покращився нення пульсової хвилі на дорзальних артеріях стукупований диспептичний синдром, зменшився мепнів теоризм, з'явився апетит, усунені цитолітичний, інтоксикаційний синдром, прояви інсулінорезистеПриклад 2 нтності, досягнута нормоглікемія, зменшилася геХворий К, 55 років КЛІНІЧНИЙ діагноз Хронічпатомегалія, відновилася пульсація на дорзальних ний алкогольний стеатогепатит м'якої активності артеріях ступнів Цукровий діабет, 2 тип, середнього ступеня важкості субкомпенсований Ожиріння МБ ст Діабетична макро- та мікроанпопатія судин нижніх КІНЦІВОК Таблиця 1 Результати дослідження показників мікроциркуляції та гемостазу в динаміці лікування глутарпном та ацетилцистеїном-ЛХФЗ ~~~ - ^ ^ ^ Обстежені хворі ^~^~~~-^^_ Показники 1 ПТЧ, с Фібриноген, г/л ТЧ,с СФА, Е440/мл*год ФФА, Е440/мл*год N0*, ммоль/л CAT, % Показники в нормі 2 16,08±0,23 3,49±0,173 16,9±0,84 1,68±0 022 1,20±0 025 17,57±1,47 2,1 ±0 05 Хворий Р Хворий К Після лікуванПісля лікуванДо лікування До лікування ня ня 6 3 4 5 12,9 14 13,6 15,7 3,1 4,3 3,3 4,9 12,4 14,3 13,2 15,6 1,42 1,63 1 48 1,66 1 09 0 79 1,16 0,68 16,2 17,4 87 8,9 54 2,7 5,7 2,9 10 10952 9 Продовження таблиці 1 1 ІАТ,% Ха ге ман-залежний фібриноліз, хв. XIII фактор, % AT III, % ПАП, хв. К-ть капілярів у п.з. ЩЕ ВВЕС,% 2 24,3±1,21 3 45,6 4 26,3 5 48,9 6 27,9 19,4±0,18 99,9+3,44 95,5±2,01 18,3±0,26 18,3±2,21 3,23±0,121 1,36+0,023 33,3 67,5 78,9 14,5 7,2±1,31 2,69 1,61 22,3 91,3 96,2 17,8 16±2,17 3,18 1,37 35,4 64,7 69,2 13,3 6,1+0,45 2,43 1,76 24,5 89,5 93,8 17,4 14±1,10 3,07 1,39 Таким чином, застосування нашого способу дозволяє зменшити інтенсивність прогресування ішемічних мікросудинних змін у хворих на хронічний стеатогепатит із супровідним цукровим діабетом типу 2 шляхом відновлення судиннорухової, антиагрегантної, антитромботичної та фібринолітичної функцій ендотелію, реологічних властивостей еритроцитів, агрегаційної здатності тромбоци Комп'ютерна верстка Л.Литвиненко тів, балансу факторів зсідання, протизсідаючої системи та фібринолізу. У порівнянні з найближчим аналогом, спосіб, що заявляється, призводить до вірогідного усунення розладів мікроциркуляціі та гемостазу і, таким чином, усуває загрозу прогресування основного та декомпенсації супровідного захворювання. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 4 2 , 01601