Спосіб одержання стабільного стерильного розчину торасеміду для парентерального введення

Реферат: Спосіб одержання стабільного стерильного розчину торасеміду для парентерального введення, в якому торасемід суспендують в органічному розчиннику, переводять в розчин шляхом додавання водного розчину лугу. Додають буфер та трометамол для доведення величини рН до 9,0-9,3, а технологічний процес проводять під постійним барботуванням інертним газом з подальшою послідовною фільтрацією через фільтри з розміром отворів фільтруючої мембрани 0,45 мкм та 0,2 мкм. UA 111775 U (12) UA 111775 U UA 111775 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, зокрема способу одержання лікарських засобів, і може бути використана в хіміко-фармацевтичній промисловості при одержанні стерильної форми лікарського препарату на основі торасеміду. Торасемід відомий як препарат з високою діуретичною активністю. Значний сечогінний ефект торасеміду, який швидко настає, дає можливість використовувати його при набряку легень, набряку мозку, для форсованого діурезу при гострих отруєннях хімічними агентами, що виділяються з організму нирками. Використовують його також для лікування хворих з артеріальною гіпертонією, оскільки торасемід має здатність знижувати артеріальний тиск. Вперше торасемід був описаний в патенті US4018929 (3-Loweralkylcarbamylsulfonamido-4phenylaminopyridine-N-oxides, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing same). В патенті описано спосіб отримання хімічної сполуки під міжнародною непатентованою назвою торасемід, її фармакологічні властивості та застосування. В лікарській практиці широко використовуються таблетовані форми лікарських засобів з діючою речовиною торасемід. Це такі як: торасемід, трисемід, тригрим, діувер, брітамор. Таблетована форма торасеміду зручна для застосування та зберігання, але в екстремальних випадках, коли пацієнт перебуває в загрозливому для життя стані, застосувати таблетовану форму неможливо. Тому перед винахідниками постала задача створення ін'єкційної форми торасеміду для парентерального введення, зумовлене необхідністю застосування в реанімаційній практиці, в загрозливих для життя станах, провокованих набряками, а також для лікування загострень серцево-судинної недостатності. З рівня техніки відомий спосіб отримання ін'єкційної форми торасеміду. Технологічний процес та умови його проведення описані в патенті US4018929A (Composition for a stable vein compatible injectable solution of torasemide process for the preparation and method of use), який полягає в тому, що приготування розчинів для ін'єкцій здійснюють шляхом суспендування активної речовини в органічному розчиннику з частиною води. Повного розчинення торасеміду досягають додаванням водного розчину лугу або аміаку. Після цього додають буфер і досягають значення рН від 9,3 до 9,9 шляхом додавання невеликих кількостей кислоти або лугу. Для приготування розчину використовується мікронізований торасемід з розміром частинок менше 10 мкм, як правило, розмір частинок складає 2 мкм. Отриманий таким чином розчин фільтрують для очищення від можливих механічних домішок та розливають в ампули. Наповнені ампули стерилізують при температурі від 100 °C до 130 °C. Проте під час приготування розчину не забезпечується достатня його стабільність, оскільки сама субстанція торасеміду в процесі проходження технологічного циклу легко окислюється, а режим термічної стерилізації спричиняє наростання домішок і перевищення їх допустимого вмісту. В основу даної корисної моделі поставлено задачу створити такі умови проведення технологічного процесу, підібрати такий порядок проведення технологічних операцій, режимів і параметрів процесу, при яких буде досягатись максимальна стабільність субстанції торасеміду в ході промислового виробництва. Це дозволить забезпечити високий рівень стерильності та стабільності готової ін'єкційної форми препарату. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання стабільного стерильного розчину торасеміду для парентерального введення, в якому торасемід суспендують в органічному розчиннику, переводять в розчин шляхом додавання водного розчину лугу, згідно з корисною моделлю, додають буфер та трометамол для доведення величини рН до 9,0-9,3, а технологічний процес проводять під постійним барботуванням інертним газом з подальшою послідовною фільтрацією через фільтри з розміром отворів фільтруючої мембрани 0,45 мкм та 0,2 мкм. Проведення процесу приготування розчину при дотриманні величини рН 9,0-9,3, при постійному барботуванню азотом та подальшим послідовним фільтруванням отриманого розчину через систему фільтрів з розміром 0,45 та 0,2 мкм забезпечує підвищеннястабільності отриманого розчину. Спосіб здійснюють таким чином. Технологічний процес здійснюється в асептичних умовах при постійному барботуванні потоком азоту. Сам процес складається з наступних технологічних операцій та параметрів: завантаження в ємкість води для ін'єкцій з температурою від 20 до 35 °C, поліетиленгліколю 400, натрію гідроокису; перемішування не менше 50 хв; завантаження торасеміду та перемішування не менше 15 хв при швидкості мішалки не менше 300 об. на хв; 1 UA 111775 U 5 додавання натрію гідроксиду для досягнення рН розчину до величини від 9,0 до 9,3 та перемішування не менше 15 хв; додавання трометамолу та перемішування не менше 10 хв; фільтрування отриманого розчину. Для досягнення необхідного технічного результату проводиться подвійне фільтрування через фільтри з розміром отворів 0,45 мкм та 0,2 мкм; розлив розчину в ампули та стерилізація не менше 15 хв при температурі не менше 100 °C. В результаті проведення технологічного процесу, згідно з корисною моделлю, отримується готовий лікарський засіб - розчин торасеміду для ін'єкцій 5 мг/мл наступного складу: Речовина Торасемід Функціональне призначення Кількісний вміст Діюча речовина 0,005 мг Органічний розчинник для приготування Поліетиленгліколь 400 0,10-0,15 мг ін'єкційних препаратів Компонент буферної системи, стабілізатор, Трометамол 0,00012-0,00015 мг регулятор рН середовища Компонент буферної системи, регулятор рН Натріюгідроксид 0,0003-0,0005 мг середовища Компонент буферної системи, регулятор рН 0,2 М розчин натрію гідроксиду 0,02-0,035 мл середовища Розчинник для приготування ін'єкційних Вода для ін'єкцій до 1 мл препаратів 10 15 20 25 30 35 40 45 Для усунення механічних включень та отримання стерильного розчину, отриманий розчин торасеміду послідовно фільтрують через систему фільтрів з розміром 0,45 та 0,2 мкм. та доповнюють термічною стерилізацією ампул на відміну від прототипу, де розчин фільтрують одноразово через фільтр, призначений для очищення від механічних домішок, а стерильність забезпечують тільки термічною обробкою ампул в автоклаві. Здійснення корисної моделі ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Приготування ін'єкційного розчину торасеміду з розрахунку на 100 л. Під час приготування розчину торасеміду протягом усього періоду завантаження та розчинення торасеміду проводиться барботування розчину азотом. В підготовлений реактор завантажують 70 літрів води для ін'єкцій з температурою 22 °C. Додають 14 кг поліетиленгліколю 400 та 35 гр. гідроксиду натрію та перемішують 60 хв. Завантажують торасемід в кількості 0,5 кг та перемішують протягом 15 хв при швидкості обертання мішалки 350 об/хв. Додають порціями 2 л 0,2 М розчину натрію гідроксиду та перемішують по 15 хв. Після додавання кожної наступної перевіряють рН розчину, який не повинен виходити за межі 9,0-9,3. Додають 14 г трометамолу та воду до об'єму 100 л і переміщують 10 хв. Проводять міжопераційний контроль напівпродукту, згідно з методами контролю якості для приготовленого розчину. При позитивних результатах контролю розчин фільтрують у стерильний збірник через фільтри з розміром отворів 0,45 мкм та 0,20 мкм з фільтруючою мембраною PVDF або PES. Профільтрований розчин розливають в ампули прозорого скла місткістю 2 мл по 2,15 мл чи ампули місткістю 5 мл по 4,25 мл. Під час фільтрації та розливу в ампули тривалість перебування розчину препарату без препарату без барботування азотом повинна бути мінімальна. Ампули з розчином препарату термічно стабілізують при температурі 100 °C протягом 20 хв. Приклад 2. Приготування ін'єкційного розчину торасеміду з розрахунку на 100 л. Під час приготування розчину Торасеміду протягом усього періоду завантаження та розчинення торасеміду проводиться барботування розчину азотом. В підготовлений реактор завантажують 70 літрів води для ін'єкцій з температурою 30 °C. Додають 12 кг поліетиленгліколю 400 та 40 гр. гідроксиду натрію та перемішують 70 хв. Завантажують торасемід в кількості 0,5 кг та перемішують протягом 20 хв. при швидкості обертання мішалки 300 об/хв. Додають порціями 2 л 0,2 М розчину натрію гідроксиду та перемішують по 15 хв. Після додавання кожної наступної перевіряють рН розчину, який не повинен виходити за межі 9,0-9,3. Додають 13 кг трометамолу та воду до об'єму 100 л і переміщують 15 хв. Проводять міжопераційний контроль напівпродукту, згідно з методами контролю якості для приготовленого розчину. При позитивних результатах контролю розчин фільтрують у стерильний збірник через фільтри з розміром отворів фільтруючої мембрани 0,45 мкм та 0,20 мкм. Профільтрований розчин розливають в ампули прозорого скла місткістю 2 мл по 2,15 мл чи ампули місткістю 5 мл 2 UA 111775 U 5 10 15 20 25 по 4,25 мл. Під час фільтрації та розливу в ампули тривалість перебування розчину препарату без барботування азотом повинна бути мінімальна. Ампули з розчином препарату термічно стабілізують при температурі 105 °C протягом 15 хв. Приклад 3. Приготування ін'єкційного розчину торасеміду з розрахунку на 100 л. Під час приготування розчину Торасеміду протягом усього періоду завантаження та розчинення торасеміду проводиться барботування розчину азотом. В підготовлений реактор завантажують 70 літрів води для ін'єкцій з температурою 30 °C. Додають 11 кг поліетиленгліколю 400 та 45 гр. гідроксиду натрію та перемішують 80 хв. Завантажують торасемід в кількості 0,5 кг та перемішують протягом 20 хв при швидкості обертання мішалки 400 об/хв. Додають порціями 2 л 0,2 М розчину натрію гідроксиду та перемішують по 15 хв. Після додавання кожної наступної перевіряють рН розчину, який не повинен виходити за межі 9,0-9,3. Додають 11 г трометамолу та воду до об'єму 100 л і переміщують 15 хв. Проводять міжопераційний контроль напівпродукту, згідно з методами контролю якості для приготовленого розчину. При позитивних результатах контролю розчин фільтрують у стерильний збірник через фільтри з розміром отворів 0,45 мкм та 0,20 мкм з фільтруючою мембраною PVDF або PES. Профільтрований розчин розливають в ампули прозорого скла місткістю 2 мл по 2,15 мл чи ампули місткістю 5 мл по 4,25 мл. Під час фільтрації та розливу в ампули тривалість перебування розчину препарату без препарату без барботування азотом повинна бути мінімальна. Ампули з розчином препарату термічно стабілізують при температурі 110 °C протягом 10 хв. Вирішення поставлених перед винахідниками задач підтверджується результатами контролю якості модельних пробних серій препарату, виготовлених за способом, описаним в патенті. Результати проведених досліджень показали високу стабільність та підтвердили високу чистоту готової лікарської форми препарату Торасемід, розчин для ін'єкцій 5 мг/мл. Дані приведені в таблицях 2.1-2.4 Таблиця 2.1 Умови проведення довгострокових випробовувань у процесі дослідження стабільності препарату Торасемід, розчин для ін'єкцій 5 мг/мл Випробування Довгострокові Умови зберігання Фактичний час вивчення стабільності Температура (25±2)°С, відносна вологість (60±5) % RH 3 місяці Таблиця 2.2 Показники якості та стабільності у процесі зберігання довгострокових випробовувань модельних серій препарату Торасемід, розчин для ін'єкцій 5 мг/мл Вимоги контролю якості БактеКількіріальні сне СтериендоpH визна- льність: Суми Серія Об'єм, Мехатоксини Інші від чення повиА В всіх Іденти- Прозо- Кольощо нічне не доміОпис 8,7 від нен не не доміфікація* рість ровість витягувклюбільше шки не до 4,75 бути більше більше шок не ється* чення* 4 МО більше 9,5 до стери0,3 % 1,2 % більше ендо0,5 % 5,25 льним 2% токсину мг/мл в 1 мл Менше Менше Менше Менше + + + + 9,40 + + 5,06 + + 0,3 % 1,2 % 0,5 % 2 % МС1 Менше Менше Менше Менше + + + + 9,25 + + 5,00 + + 0,3 % 1,2 % 0,5 % 2 % Менше Менше Менше Менше + + + + 9,40 + + 5,02 + + 0,3 % 1,2 % 0,5 % 2 % МС2 Менше Менше Менше Менше + + + + 9,29 + + 5,01 + + 0,3 % 1,2 % 0,5 % 2 % Висновки по зберіганню Супровідні домішки 3 Придатний Придатний Придатний Придатний UA 111775 U Примітки: * - показники, які контролюються на початку та в кінці терміну придатності, * * «+» - показник відповідає вимогам контролю якості. Таблиця 2.3 Умови проведення прискорених випробовувань у процесі дослідження стабільності препарату Торасемід, розчин для ін'єкцій 5 мг/мл Випробування Довгострокові Умови зберігання Температура (40±2) С, відносна вологість (75±5) % RH Фактичний час вивчення стабільності 3 місяці Таблиця 2.4 Показники якості та стабільності у процесі зберігання прискорених випробовувань модельних серій препарату Торасемід, розчин для ін'єкцій 5 мг/мл Вимоги МКЯ БактеКількіріальні сне СтериендоpH визна- льність: Суми Серія Об'єм, Мехатоксини Інші від чення повиА В всіх Іденти- Прозо- Кольощо нічне не доміОпис 8,7 від нен не не доміфікація* рість ровість витягувклюбільше шки не до 4,75 бути більше більше шок не ється* чення* 4 МО більше 9,5 до стери0,3 % 1,2 % більше ендо0,5 % 5,25 льним 2% токсину мг/мл в 1 мл Менше Менше Менше Менше + + + + 9,40 + + 5,06 + + 0,3 % 1,2 % 0,5 % 2 % МС1 Менше Менше Менше Менше + + + + 9,06 + + 4,97 + + 0,3 % 1,2 % 0,5 % 2 % Менше Менше Менше Менше + + + + 9,40 + + 5,02 + + 0,3 % 1,2 % 0,5 % 2 % МС2 Менше Менше Менше Менше + + + + 9,25 + + 5,03 + + 0,3 % 1,2 % 0,5 % 2 % Висновки по зберіганню Супровідні домішки Придатний Придатний Придатний Придатний Примітки: * - показники, які контролюються на початку та в кінці терміну придатності, ** «+» - показник відповідає вимогам контролю якості. 5 10 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб одержання стабільного стерильного розчину торасеміду для парентерального введення, в якому торасемід суспендують в органічному розчиннику, переводять в розчин шляхом додавання водного розчину лугу, який відрізняється тим, що додають буфер та трометамол для доведення величини рН до 9,0-9,3, а технологічний процес проводять під постійним барботуванням інертним газом з подальшою послідовною фільтрацією через фільтри з розміром отворів фільтруючої мембрани 0,45 мкм та 0,2 мкм. Комп’ютерна верстка Т. Вахричева Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4