Стоматологічний засіб у формі гелю з вмістом лізоциму гідрохлориду

Реферат: Винахід стосується лікарського засобу природного походження для лікування запальних захворювань порожнини рота, який містить лізоцим гідрохлорид, гідроксиметилцелюлозу, гліцерин та воду очищену. UA 111946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід належить до галузі медицини та фармації, зокрема до стоматології, і стосується лікарських засобів природного походження у формі гелю для лікування запальних захворювань порожнини рота. Відомий лікарський засіб для лікування захворювань порожнини рота у формі гелю, що включає активні компоненти, гелеутворювач та воду - "Метрогіл Дента", в якому як активні компоненти використовуються метронідазол та хлоргексидин, при таких співвідношеннях інгредієнтів: метронідазол - 1 %, хлоргексидин - 0,25 % [1]. Даний засіб має антибактеріальну, протимікробну дію і призначений для лікування інфекційно-запальних захворювань пародонта і слизової оболонки рота: гострий І хронічний гінгівіт (набряковій, гіперпластичний та атрофічний), гострий виразково-некротичний гінгівіт (Гінгівіт Венсана), афтозний стоматит, періодонтит, періодонтальний абсцес (у складі комбінованої терапії). До недоліків зазначеного засобу можна віднести використання як активних компонентів речовин синтетичного походження, які можуть викликати побічні ефекти, такі як алергічні реакції, головний біль, металевий присмак у роті [2]. Існує ряд стоматологічних засобів, що містіть як одну з активних речовин лізоциму гідрохлорид - сполуку природного походження, яку одержують головним чином з білка курячих яєць. Відомий препарат Гексаліс [2] у формі таблеток для розсмоктування, що містять по 5 мг лізоциму гідрохлориду, біклотимолу, еноксолону. Препарат має антисептичну, анальгезуючу та протизапальну дію і призначений для місцевого застосування у стоматології та оториноларингології. Як препарат за фармакологічною дією та вмістом лізоциму гідрохлориду як діючу речовину вибрано препарат Лісобакт [2] у формі таблеток для розсмоктування, які вмішують 20 мг лізоциму гідрохлориду та 10 мг піридоксину гідрохлориду. Препарат чинить антисептичну дію. Застосовуються у стоматології та отоларингології. Спільним недоліком гексалізу та лісобакту можна вважати використання разом з лізоциму гідрохлоридом компонентів синтетичного походження, які провокують виникнення алергічних реакцій при застосуванні цих препаратів. Крім того, така лікарська форма як таблетка для розсмоктування не забезпечує достатній рівень біодоступності речовин на відміну від гелю, що наноситься безпосередньо на уражені ділянки слизової оболонки чи тканини пародонта. Задача винаходу полягає у створенні нового стоматологічного засобу з вмістом лізоциму гідрохлориду шляхом виключення діючих компонентів синтетичного походження, застосування лізоциму гідрохлориду в ефективній та виконання засобу у формі гелю з оптимальною композицією речовин гелевої основи, що забезпечує підвищення біодоступності активної речовини, локальний вплив на уражену поверхню ротової порожнини та, як наслідок, підвищення ефективності лікувальної дії засобу при мінімізації ризику виникнення побічних реакцій. Поставлена задача вирішується таким чином, що стоматологічний засіб з вмістом лізоциму гідрохлориду на відміну від прототипу виконаний у формі гелю і додатково містить як формоутворюючі речовини гідроксиметилцелюлозу, гліцерин та воду очищену при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): лізоциму гідрохлорид 0,2-0,4 гідроксиметилцелюлоза 1,0-3,0 гліцерин 5,0-15,0 вода очищена решта. Винаходом передбачено, що оптимальний варіант заявленого засобу має наступний склад (г на 100 г гелю): лізоциму гідрохлорид 0,3 гідроксиметилцелюлоза 2,0 гліцерин 10,0 вода очищена до 100,0. Всі ознаки заявленого засобу визначені експериментальним шляхом і є новими, не відомими з джерел Інформації. Вибраний як активний діючий компонент лізоциму гідрохлорид належить до ферментів класу гідролаз. Аналогічні ферменти містяться в організмі людей і тварин, у першу чергу в слині, слизу носоглотки тощо. Таким чином лізоциму гідрохлорид є спорідненим до біологічних об'єктів і має добру біодоступність. Лізоциму гідрохлорид проявляє антимікробну дію у відношенні грампозитивних бактерій, проявляє противірусну активність, підсилює локальні клітинні та гуморальні механізми імунного 1 UA 111946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 захисту. Інгібуючи гістамін, лізоцим зменшує виразність запальної реакції, а також сприяє більш швидкому видаленню продуктів метаболізму пошкоджених клітин. Заявлений інтервал кількісного вмісту лізоциму гідрохлориду становить 0,2-0,4 мас. %, переважно 0,3 мас. %, і є необхідним і достатнім для забезпечення ефективної фармакологічної дії. Зменшення вмісту лізоциму гідрохлориду 0,2 мас. % призводить до зниження лікувальної дії засобу, а збільшення вмісту понад 0,4 мас. % є недоцільним, бо суттєво не впливає на активність засобу, проте може порушити баланс компонентів у засобі та негативно вплинути на якість гелю як лікарської форми. Додатково введений до складу заявленого засобу гліцерин відіграє подвійну роль: з одного боку гліцерин є допоміжною речовиною, яка проявляє зволожувальні, пом'якшувальні властивості, підвищує адгезію, коригує реологічні параметри гелю, як в'язкої системи, має вологоутримувальні властивості, сприяє покращенню проникності шкіри. З іншого боку, при високій концентрації, гліцерин проявляє власні бактеріостатичні властивості [3]. Заявлений вміст гліцерину у складі нового засобу 5,0-15,0 мас. %, переважно 10,0 мас. %, забезпечує необхідні властивості гелю як лікарської форми, відповідає вимогам Державної фармакопеї України. При цьому такий вміст гліцерину є достатньо високим, що забезпечує додаткову бактеріостатичну дію і у поєднанні з підвищенням проникності слизової оболонки рота та пародонта, сприяє підвищенню біодоступності активних речовин та підсилює терапевтичну ефективність засобу. Зменшення вмісту гліцерину від 5,0 мас. % призводить до зниження його корисної ролі у засобі. При збільшенні вмісту гліцерину понад 15,0 мас. % може спостерігатися подразнююча дія та печія, до того ж гліцерин у високих дозах може спричинити проносну дію. Інший додатковий компонент заявленого засобу, це гідроксиметилцелюлоза - є неіонним водорозчинним полімером і відіграє роль гелеутворювача. Водний гель гідроксиметилцелюлози забезпечує доставку діючих речовин до організму [3]. Заявлений вміст гідроксиметилцелюлози у межах від 1,0 до 3,0 мас. %, переважно 2,0 мас. %, є необхідним і достатнім для утворення стабільного гелю і потенціювання фармакологічної дії нового засобу шляхом ефективної доставки у тканини діючих речовин. Вода у складі заявленого засобу є розчинником для лізоциму гідрохлорид і необхідними компонентом для утворення гелю при набуханні гідроксиметилцелюлози. Виконання заявленого засобу у формі гелю з сукупністю додатково введених до його складу компонентів забезпечує взаємне потенціювання їх дій, підвищення фармакологічної активності засобу, ефективний локальний вплив на осередок запалення. Винахід здійснюють наступним чином: у необхідній кількості води очищеної розчиняють лізоциму гідрохлорид, у приготований розчин лізоциму гідрохлориду невеликими порціями при перемішуванні додають гідроксиетилцелюлозу і залишають для набухання на 15-25 хв при кімнатній температурі. Потім до одержаної маси при перемішуванні додають необхідну кількість гліцерину. Для уникнення утворення пухирців повітря, під час виготовлення гелю, операцію перемішування проводять піл вакуумом. Отриманий гель являє собою гомогенну, в'язку, безбарвну прозору масу без запаху з рН 7,0. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 Для виготовлення заявленого засобу у 887 мл води очищеної розчинили 3,0 г лізоциму гідрохлориду до повного розчинення. Отриманий розчин за допомогою стиснутого повітря профільтрували крізь фільтр. У приготований розчин лізоциму гідрохлориду невеликими порціями при перемішуванні додали 20,0 г гідроксиметилцелюлози і залишили для набухання на 20 хв при кімнатній температурі. Після набухання основи до маси при перемішуванні додали 100,0 г гліцерину. Всі компоненти засобу наведені без збільшення вмісту на технологічні витрати. Щоб уникнути утворення бульбашок повітря при отриманні гелю, операцію перемішування проводили під вакуумом. Таким чином було отримано 1000,0 г заявленого засобу оптимального складу (г на 100 г гелю): лізоциму гідрохлорид 0,3 гідроксиметилцелюлоза 2,0 гліцерин 10,0 вода очищена 87,7. Отриманий гель має необхідну консистенцію, при гінгівіті легко намазується на поверхню ясен з утворенням тонкого суцільного мазка, при пародонтиті, після знаття зубних відкладень, пародонтальні кишені легко обробляються гелем і проводиться аплікація на область ясен, яка за рахунок консистенції і фізико-хімічних властивостей гелевої основи, надійно утримується на 2 UA 111946 C2 5 10 поверхні ясен, що сприяє проникненню активних речовин, надає пролонговану дію. Гель є зручним і гігієнічним у застосуванні. Приклад 2 Протизапальну активність заявленого гелю визначали на моделі карагенінового набряку (з переважанням ексудативної фази) у щурів масою 160-200г. Активність засобу оцінювали за здатністю зменшувати набряк задньої лапи дослідних тварин на момент максимального його прояву (через 4 години після субплантарного введення 0,1 мл 1 % водного розчину карагеніну). Як препарат порівняння за фармакологічною дією та лікарською формою обрано гель "Метрогіл Дента". Усі дослідні тварини були розподілені на 3 групи: перша - контрольна патологія, друга досліджуваний гель, третя - препарат порівняння "Метрогіл Дента". Дані досліду наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Вивчення протизапальної активності заявленого засобу та препарату порівняння на моделі карагенінового набряку у щурів. № групи 1 2 3 15 20 Приріст об'єму лапки через 4 год., ум. од. 37,0±0,02 18,4±0,1 28,5±0,1 Протизапальна активність 51,45±0,01 24,8±0,02 Отримані дані (таблиця 1) свідчать, що заявлений гель пригнічує запалення у відсотковому співвідношенні майже у два рази ефективніше, ніж препарат порівняння "Метрогіл Дента". Таким чином, внаслідок проведених досліджень, на моделі карагенінового набряку, було встановлено, що заявлений засіб має більш високу протизапальну активність, ніж препарат порівняння. Приклад 3 Антимікробну активність заявленого засобу у формі гелю на основі лізоциму гідрохлориду вивчали за методом дифузії а агар (метод "колодязів"), який ґрунтується на здатності активнодіючих речовин дифундувати в агарове середовище, яке попередньо засівають досліджуваною тест-культурою. Результат оцінювали за зонами затримки росту культур патогенних мікроорганізмів навколо "колодязів". 25 Таблиця 2 Антимікробна активність заявленого засобу (№ 1) у формі гелю на основі лізоциму у співставленні з препаратом порівняння (№ 2). Діаметр зони затримки росту мікроорганізмів, мм № 1. 2 30 35 Staphylococcus Pseudomonas Proteus Bacillus Escherichіа соlі aureus АТСС aeruginos а vulgaris АТСС subtilis АТСС АТСС 25922 25923 АТСС 27853 4636 6633 23,3±0,2 21,0±0,4 23,7±053 17,7±0,2 ріст ріст ріст ріст 18,7±0,1 15,7±0,2 Candidа ablican sATCC 653/88 5 14,7±053 14,5±0Д Як видно з даних таблиці 2, заявлений засіб чинить антимікробну дію у відношенні штамів Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Bacillus subtilis, Candida ablicans на рівні препарату порівняння. Порівняльний аналіз антимікробної активності заявленого гелю та препарату порівняння показав, що новий засіб не поступається за специфічністю дії гелю "Метрогіл Дента". Таким чином заявлений гель на основі природного компонента лізоциму гідрохлорид є досить ефективним засобом профілактики та лікування захворювань пародонта; з широким спектром фармакологічної дії, високими показниками протизапальної та антимікробної активності. Джерела інформації:. 1. Гудянов А.І., Дмитрієва Н.А., Овчинникова В.В. Залежність антимікробної ефективності препарату "Метрогіл Дента" від тривалості локального введення при запальних ураженнях пародонту // Пародонтологія. - 2001. -№ 1-2 (19-20). -С.32-36. 3 UA 111946 C2 5 2. Компендиум Лекарственные препараты 2007. В 2-х томах. Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. "Морион". Киев, 2007. Τ. 1. С. Л-883; С. Л-320-Л-321;С. Л-806. 3. Допоміжні речовини в технологи ліків. Вплив на економічні, споживчі, економічні характеристики і терапевтичну ефективність. Навчальний посібник для студентів вищих фармацевтичних навчальних засобів. За ред. І.М. Перцева. Харків. "Золоті сторінки", 2010. С. 179-181; С. 177-179. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Стоматологічний засіб з вмістом лізоциму гідрохлориду, який відрізняється тим, що виконаний у формі гелю і додатково містить гідроксиметилцелюлозу, гліцерин та воду очищену у наступному співвідношенні компонентів (мас. %): лізоциму гідрохлорид 0,2-0,4 гідроксиметилцелюлоза 1,0-3,0 гліцерин 5,0-15,0 вода очищена решта. 2. Стоматологічний засіб за п. 1, який відрізняється тим, що має наступний склад (г на 100 г гелю): лізоциму гідрохлорид 0,3 гідроксиметилцелюлоза 2,0 гліцерин 10,0 вода очищена до 100,0. 15 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4