Триетиламоній 3-[1-(4-гідроксі-1-етил-2,2-діоксидо-1н-2,1-бензотіазин-3-іл)-3-метилбутил]-1-етил-1н-2,1-безотіазин-4-олат 2,2-діоксид, що виявляє анальгетичну активність

Реферат: Триетиламоній 3-[1-(4-гідроксі-1-етил-2,2-діоксидо-1Н-2,1-бензотіазин-3-іл)-3-метилбутил]-1етил-1H-2,1 -безотіазин-4-олат 2,2-діоксид загальної формули: H3C H CH3 N + O H3C OH N S O O O O S N CH3 який виявляє анальгетичну активність. CH3 , UA 112830 U (12) UA 112830 U UA 112830 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до синтезу нових похідних 1H-2,1-бензотіазин-4(3H)-он 2,2-діоксиду, які виявляють виражену анальгетичну активність і можуть бути використані при створенні нових лікарських засобів для лікування захворювань, що супроводжуються гострим та хронічним болем, в тому числі артралгії, дисменореї, головного болю, зубного болю, больового синдрому низького та середнього ступеня вираженості при запальних проявах і травмах та ін. Медичну проблему складають два основних види болю: гострий біль, пов'язаний з гострою травмою, гострим пошкодженням та хронічний біль, що продовжується тривалий час [1]. Прикладом таких патологій, що супроводжуються болем та є реальною проблемою сучасної медицини, яка потребує вирішення є порушення роботи опорно-рухового апарата. Дослідження показали, що від 34 до 51 % офісних працівників відчувають біль у спині [2], майже 1/3 пацієнтів з болем у спині не одужують через 12 міс. після початку гострого періоду болю [3]. Разом з тим, біль у спині та шиї входить до топ-5 синдромів, які вносять суттєвий вклад у поширення інвалідності в США, випереджаючи інші захворювання, такі як цукровий діабет, хронічні захворювання легень, ішемічну хворобу серця [4, 5]. На даний момент існує велика кількість анальгетичних лікарських засобів. Основними анальгетиками, що знаходять широке застосування є парацетамол, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), опіоїди та місцеві анестетики [6]. Проте, існуючі препарати не є досконалими, так як виявляють велику кількість побічних ефектів, багато з яких є небезпечними для здоров'я. Так, для НПЗЗ найбільш характерним є ульцерогенний ефект, що пов'язаний з небезпекою виникнення різноманітних гастропатій. Ненаркотичні анальгетики виражено впливають на згортання крові, що може провокувати кровотечі. Крім того, ненаркотичні анальгетики можуть провокувати алергічні реакції. Необхідність довготривалого прийому великих доз саліцилатів у хворих ревматизмом може привести до появи симптомів отруєння ("саліцилове сп'яніння"). При лікуванні похідними піразолону може спостерігатися пригнічення кровотворення (агранулоцитоз, тромбоцитопенія). Ненаркотичні анальгетики часто викликають затримку рідини в організмі людини, що провокує виникнення набряків. Вплив наркотичних анальгетиків на організм супроводжується седативною дією, ейфорією, звиканням, звуженням зіниць, пригніченням дихання, артеріальною гіпотонією, закрепами тощо [7]. Дані факти свідчать про нестачу на даний момент ефективних та безпечних препаратів, що виявляють анальгетичну активність та перспективність синтезу нових оригінальних молекул для створення на їх основі препаратів для лікування больового синдрому. Прототипом корисної моделі є НПЗЗ групи оксикамів - піроксикам та мелоксикам, що містять у своєму складі конденсовану гетероциклічну систему 2H-1,2-бензотіазин 1,1-діоксиду, що є структурно близькою до 1Н-2,1-бензотіазин 2,2-діоксиду, який входить до складу заявленої сполуки. Недоліками вказаних НПЗЗ є можливість виникнення побічних ефектів таких, як виразкові ураження травного тракту, запаморочення, сонливість, депресія, дратівливість, порушення функції нирок та печінки та інші [7]. Задачею корисної моделі є одержання нової хімічної сполуки з вираженою анальгетичною активністю, яка може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки триетиламонію 3-[1-(4-гідроксі-1-етил-2,2-діоксидо-1H-2,1-бензотіазин-3-іл)-3-метилбутил]-1етил-1Н-2,1-безотіазин-4-олат 2,2-діоксиду загальної формули: H3C H CH3 N + O H3C OH N 45 S CH3 O O O O S N CH3 , яка виявляє анальгетичну активність. 1 UA 112830 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Триетиламонію 3-[1-(4-гідроксі-1-етил-2,2-діоксидо-1Н-2,1-бензотіазин-3-іл)-3-метилбутил]-1етил-1H-2,1-безотіазин-4-олат 2,2-діоксид та його анальгетичні властивості не відомі з джерел літератури. Винахідниками вперше було синтезовано та виявлено анальгетичну активність триетиламонію 3-[1-(4-гідроксі-1-етил-2,2-діоксидо-1Н-2,1-бензотіазин-3-іл)-3-метилбутил]-1етил-1Н-2,1-безотіазин-4-олат 2,2-діоксиду. Заявлена сполука синтезована шляхом взаємодії 1-етил-1H-2,1-бензотіазин-4(3H)-он 2,2діоксиду з 3-метилбутаналем у присутності еквімолярної кількості триетиламіну. Вихід речовини складає 77 %. Цільова сполука являє собою кристалічну речовину білого кольору, розчинну у диметилсульфоксиді (ДМСО), диметилформаміді (ДМФА), етанолі, ацетонітрилі, нерозчинну у воді. Будова та чистота одержаної сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та 1Н ЯМР-спектроскопії. Корисна модель пояснюється прикладами. Приклад 1. Одержання триетиламонію 3-[1-(4-гідроксі-1-етил-2,2-діоксидо-1H-2,1бензотіазин-3-іл)-3-метилбутил]-1-етил-1H-2,1-безотіазин-4-олат 2,2-діоксиду. До розчину 1-етил-1H-2,1-бензотіазин-4(3H)-он 2,2-діоксиду (0.45 г, 0,002 моль) та 3метилбутаналю (0.086 г, 0,001 моль) у пропан-2-олі (10 мл) додавали триетиламін (0,101 г, 0,001 моль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Осад, що утворився, відфільтровували, промивали пропан-2-олом, висушували на повітрі та перекристалізовували із пропан-2-олу. Вихід - 77 %, температура плавлення 120-122 °C. Спектр 1Н ЯМР, δ, м.д. (400 MHz, розчинник - ДМСО-d6): 17,49 (s, 1H, ОН), 7,89 (dd, 2H, J=7,78 Hz, 1,68, Ar-H), 7,33-7,39 (m, 2H, Ar-H), 7,20 (d, 2H, J=8,24 Hz, Ar-H), 7,09 (t, 2H, J=7,63 Hz, Ar-H), 4,43 (t, 1H, J=8,09 Hz, CHCH2CH(CH3)2), 3,85 (q, 4H, J=7,02 Hz, NCH2CH3 бензотіазин), 3,02 (q, 6H, J=7,32 Hz, 3xNCH2CH3, триетиламоній), 1,97 (t, 2H, J=7,48 Hz, CHCH2CH(CH3)2), 1,37-1,28 (m, 1H, CHCH2CH(CH3)2), 1,11 (t, 15H, J=7,17 Hz, NCH2CH3 бензотіазин, NCH2CH3 триетиламоній), 0,80 (d, 6H, J=6,71,СНСН2СН(СН3)2). Знайдено, %: С 60,03; H 7,21; N 6,88; S 10,53. Вирахувано, %: С 60,07; Н 7,32; N 6,78; S 10,35. C31H45N3O6S2. Приклад 2. Вивчення анальгетичної активності триетиламонію 3-[1-(4-гідроксі-1-етил-2,2діоксидо-1Н-2,1-бензотіазин-3-іл)-3-метилбутил]-1-етил-1H-2,1-безотіазин-4-олат 2,2-діоксиду проводили на моделі запальної гіпералгезії [8, 9]. Білих щурів масою 175-265 г випадковим чином розділили на 3 однакові за кількістю групи (1 - контрольна, 2 - експериментальна, 3 група порівняння). Попередньо у всіх щурів проводили визначення вихідних показників порогу больової чутливості (ПБЧ) за допомогою анальгезиметру Ugo Basile 37215, стимулюючи больову реакцію на правій задній лапі [10, 11]. Після цього досліджуваним тваринам відповідної групи вводили перорально у вигляді суспензій (0,5 мл/100 г), приготованих з використанням необхідної кількості фізіологічного розчину та стабілізатора ТВІН-80 препарат порівняння піроксикам ("Піроксикам Софарма", Болгарія) у дозі 2 мг/кг (група порівняння) та досліджувану сполуку у дозі 3,7 мг/кг, що є еквімолярним кількості піроксикаму, що вводився групі порівняння (експериментальна група). Тварини з контрольною патологією отримували відповідний об'єм фізіологічного розчину. Піроксикам та досліджувану сполуку вводили за 1 годину до відтворення патології, яку модулювали у всіх групах тварин шляхом субплантарного введення у праву задню лапу 0,1 мл 1 % розчину λ-карагеніну ("Fluka", Швейцарія) [8]. Кінцеві показники ПБЧ вимірювали через 2 години після введення флогогену з використанням анальгезиметру Ugo Basile 37215 [12]. Далі визначали анальгетичну активність (АА) за здатністю досліджуваної речовини та піроксикаму знижувати ступінь гіперальгезії у тварин [8]. Таким чином, АА розраховували за рівнем збільшення ПБЧ тварин, що отримували досліджувану речовину та піроксикам порівняно з тваринами контрольної групи та виражали у відсотках: ПБЧ к  ПБЧ  AA   100%, де ПБЧ к АА - анальгетична активність (%); ПБЧ к - середній відсоток зниження ПБЧ у групі контрольних тварин ПБЧ  - середній відсоток зниження ПБЧ у групі дослідних тварин 2 UA 112830 U Статистична обробка результатів проводилась методами варіаційної статистики з використанням ґ-критерію Стьюдента за допомогою комп'ютерних програм STATISTICA 7.0, StatPlus 2009 та MS Excel 2007 [13]. Результати досліджень наведені у Таблиці 1. Таблиця 1 Вивчення аналгетичної активності триетиламонію 3-[1-(4-гідрокси-1-етил-2,2-діоксидо-1H-2,1 бензотіазин-3-іл)-3-метилбутил]-1-етил-1H-2,1-безотіазин-4-олат 2,2-діоксиду Об'єкт дослідження Контроль Досліджувана сполука Піроксикам Середній відсоток зниження ПБЧ, % 64,1±4,0* 33,0±4,0* 29,4±3,4* АА, % 48,5±6,2* 54,1±5,3* *Примітка: Статистично значущі відмінності відносно контролю (р