Спіро[(2-аміно-3-ціано-6-етил-4,6-дигідропірано[3,2-с][2,1]бензотіазин-5,5-діоксид)-4,3′-(5′-метиліндолін-2′-ону)], що виявляє анальгетичну активність

Реферат: Спіро[(2-аміно-3-ціано-6-етил-4,6-дигідропірано[3,2-с][2,1]бензотіазин-5,5-діоксид)-4,3'-(5'метиліндолін-2'-ону)] загальної формули: CH3 NH2 CN O N H3C S O NH O O , який виявляє анальгетичну активність. UA 112823 U (12) UA 112823 U UA 112823 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до синтезу нових спіроциклічних похідних, які виявляють анальгетичну активність і можуть бути використані при створенні нових лікарських засобів для лікування захворювань, що супроводжуються гострим та хронічним болем. Біль є найбільш частою причиною звернення пацієнтів за медичною допомогою. За оцінкою більшості дослідників, розповсюдженість різних видів болю у загальній популяції складає від 7 до 64 %, а розповсюдженість хронічних видів болю - від 7,6 до 45 %. Провідними видами є скелетно-м'язові болі та головний біль [1]. На даний час анальгетики-антипіретики та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) є одними з найбільш широко уживаних фармакологічних груп у терапії болю. На жаль, на даний час методи лікування болю не є достатньо ефективними. Багато з них змушують змінювати спосіб життя, а лікарські препарати, які застосовуються, викликають небезпечні побічні реакції. Наприклад, НПЗЗ, такі як аспірин, ібупрофен та індометацин, є достатньо ефективними проти болю запальної етнології, проте вони є нефротоксичними і їх високі дози, як правило, викликають подразнення шлунково-кишкового тракту, виразки, кровотечі та підвищують ризик серцево-судинних захворювань. Пацієнти, які лікуються опіоїдними анальгетиками, часто страждають від атонії кишечнику та сечового міхура, звикання та лікарської залежності тощо [2]. Пошук нових високоефективних та безпечних субстанцій для лікування больового синдрому є актуальною задачею сьогодення. Прототипом корисної моделі є НПЗЗ групи оксикамів - піроксикам та мелоксикам, що містять у своєму складі конденсовану гетероциклічну систему 2H-1,2-бензотіазин 1,1-діоксиду, що є структурно близькою до 1H-2,1-бензотіазин 2,2-діоксиду, який входить до складу заявленої сполуки. Недоліками вказаних НПЗЗ є можливість виникнення побічних ефектів, таких як виразкові ураження травного тракту, запаморочення, сонливість, депресія, дратівливість, порушення функції нирок та печінки та інші [2]. В основу корисної моделі поставлена задача одержати нову хімічну сполуку з вираженою анальгетичною активністю, яка може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм для медикаментозної терапії захворювань, що супроводжуються больовим синдромом різного генезу. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки спіро[(2аміно-3-ціано-6-етил-4,6-дигідропірано[3,2-с][2,1]бензотіазин-5,5-діоксид)-4,3'-(5'-метиліндолін2'-ону)] загальної формули: CH3 NH2 CN O N S O NH O O H3C , 35 40 45 яка виявляє анальгетичну активність. Спіро[(2-аміно-3-ціано-6-етил-4,6-дигідропірано[3,2-с][2,1]бензотіазин-5,5-діоксид)-4,3'-(5'метиліндолін-2'-ону)] та його анальгетичні властивості невідомі з джерел літератури. Авторами вперше було синтезовано та виявлено анальгетичну активність спіро[(2-аміно-3ціано-6-етил-4,6-дигідропірано[3,2-с][2,1]бензотіазин-5,5-діоксид)-4,3'-(5'-метиліндолін-2'-ону)] на моделі запальної гіпералгезії в експериментах на щурах. Заявлена сполука синтезована шляхом трикомпонентної одностадійної взаємодії 1-етил-1Н2,1-бензотіазин-4(3Н)-он 2,2-діоксиду з малонодинітрилом та 5-метилізатином. Вихід речовини складає 77 %. Цільова сполука являє собою кристалічну речовину світло-жовтого кольору, розчинну у диметилсульфоксиді (ДМСО), диметилформаміді (ДМФА), малорозчинну у етанолі, ацетонітрилі, нерозчинну у воді. Будова та чистота одержаної сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та 1 Н ЯМР-спектроскопії. Корисна модель ілюструється прикладами. 1 UA 112823 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 1. Одержання спіро[(2-аміно-3-ціано-6-етил-4,6-дигідропірано[3,2с][2,1]бензотіазин-5,5-діоксид)-4,3'-(5'-метиліндолін-2'-ону)]. До розчину 1-етил-1H-2,1-бензотіазин-4(3H)-он 2,2-діоксиду (0,225 г, 0,001 моль), малонодинітрилу (0,066 г, 0,001 моль) та 5-метилізатину (0,161 г, 0,001 моль) у етанолі (10 мл) додавали триетаноламін (0,107 г, 0,001 моль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин і охолоджували до кімнатної температури. Осад, що утворився, відфільтровували, промивали етанолом, висушували на повітрі та перекристалізовували із суміші ДМФА/етанол (об'ємне співвідношення 1:1). Вихід - 77 %, температура плавлення - 221223 °C. 1 Спектр Н ЯМР, δ, м.д. (400 MHz, розчинник - ДМСО-d6): 10,58 (br. s, 1Н, CONH), 8,05-7,91 (m, 1Н, Аr-Н), 7,76-7,38 (m, 5Н, Аr-Н, NH2), 7,18-7,00 (m, 2Н, Аr-Н), 6,92-6,70 (m, 1Н, Аr-Н), 3,943,74 (m 2Н, NCH2CH3), 2,22 (s, 3H, 5'-СН3), 1,12-1,02 (m, 3Н, NCH2CH3). Знайдено, %: С - 61,03; Н - 4,22; N-13,01; S-7,53. Вирахувано, %: С - 60,82; Н - 4,18; N-12,90; S-7,38. C22H18N4O4S. Приклад 2. Вивчення анальгетичної активності спіро[(2-аміно-3-ціано-6-етил-4,6дигідропірано[3,2-с][2,1]бензотіазин-5,5-діоксид)-4,3'-(5'-метиліндолін-2'-ону)] проводилося на моделі запальної гіпералгезії на білих щурах масою 185-256 г, яких випадковим чином розділили на 3 рівні за кількістю групи (1 - контрольна, 2 - експериментальна, 3 - група порівняння) [3, 4]. Попередньо у всіх щурів проводили визначення вихідних показників порогу больової чутливості (ПБЧ) за допомогою анальгезиметра Ugo Basile 37215, стимулюючи больову реакцію на правій задній лапі [5, 6]. Після цього досліджуваним тваринам відповідної групи вводили перорально у вигляді суспензій (0,5 мл/100 г), приготовлених з використанням необхідної кількості фізіологічного розчину та стабілізатора ТВІН-80, препарат порівняння піроксикам ("Піроксикам Софарма", Болгарія) у дозі 2 мг/кг (група порівняння) та досліджувану сполуку у дозі 2,6 мг/кг, що є еквімолярним кількості піроксикаму, що вводився групі порівняння (експериментальна група). Тварини з контрольною патологією отримували відповідний об'єм фізіологічного розчину ТВІНУ80. Піроксикам та досліджувану сполуку вводили за 1 годину до відтворення патології, яку модулювали у всіх групах тварин шляхом субплантарного введення у праву задню лапу 0,1 мл 1 % розчину  -карагеніну ("Fluka", Швейцарія) [4]. Кінцеві показники ПБЧ вимірювали через 2 години після введення флогогену з використанням анальгезиметра Ugo Basile 37215 [7]. Далі визначали анальгетичну активність (АА) за здатністю досліджуваної речовини та піроксикаму знижувати ступінь гіперальгезії у тварин [4]. Таким чином, АА розраховували за рівнем збільшення ПБЧ тварин, що отримували досліджувану речовину та піроксикам, порівняно з тваринами контрольної групи та виражали у відсотках: ПБЧ к  ПБЧ д AA   100 % , де ПБЧ к AA - анальгетична активність (%); ПБЧ к - середній відсоток зниження ПБЧ у групі контрольних тварин (%); ПБЧ д - середній відсоток зниження ПБЧ у групі дослідних тварин (%). Статистична обробка результатів проводилась методами варіаційної статистики з використанням t-критерію Стьюдента за допомогою комп'ютерних програм STATISTICA 7.0, StatPlus 2009 та MS Excel 2007 [8]. Результати досліджень наведені у таблиці. Результати дослідження свідчать, що на моделі запальної гіпералгезії, індукованої введенням карагеніну спіро[(2-аміно-3-ціано-6-етил-4,6-дигідропірано[3,2-с][2,1]бензотіазин-5,5діоксид)-4,3'-(5'-метиліндолін-2'-ону)] чинить виражений анальгетичний ефект, що перевищує ефект класичного НПЗЗ піроксикаму. 50 2 UA 112823 U Таблиця Вивчення анальгетичної активності спіро[(2-аміно-3-ціано-6-етил-4,6-дигідропірано[3,2с][2,1]бензотіазин-5,5-діоксид)-4,3'-(5'-метиліндолін-2'-ону)] Середній відсоток зниження Об'єкт дослідження AA , % ПБЧ, % Контроль 64,1±4,0 Досліджувана сполука 16,4±4,5*/** 74,4±7,0** Піроксикам 29,4±3,4* 54,1±5,3 *Примітка: Статистично значущі відмінності відносно контролю (р