Піколіл-2-аміди 1-r-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які виявляють анальгетичну активність

Реферат: Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема амідованих похідних хінолінкарбонових кислот, а саме піколіл-2амідів 1-R-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які виявляють анальгетичну активність. Винахід стосується одержання піколіл-2-амідів 1-R-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін3-карбонових кислот загальної формули (1): OH O N H N R N O , де R= -CH2CH2C=N (1a) або -CH2CH2CONH2 (1б), які виявляють анальгетичну активність. UA 106460 C2 (12) UA 106460 C2 UA 106460 C2 5 10 15 20 25 Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема амідованих похідних хінолін-карбонових кислот, а саме піколіл-2-амідів 1-R-4гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які виявляють анальгетичну активність. Болі різного походження та больові синдроми зустрічаються настільки часто, що серед населення земної кулі важко знайти людину, якій би це відчуття було б незнайоме. Звідси й не дивно, що анальгетики відносяться до числа найбільш затребуваних лікарських засобів, які застосовуються дуже часто і широко. Сучасна медицина у своєму розпорядженні мас надзвичайно широкий арсенал препаратів цієї фармакологічної групи (Kleemann Α., Engel J., Kutscher В., Reichert D Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications of the most relevant APIs, 5th Revised edition. Stuttgart: Thieme; 2008). Разом з тим, навіть за таких умов забезпечити адекватне знесолення вдається далеко не завжди. Причиною тому служать побочні ефекти і, як наслідок, численні протипоказання та обмеження у застосуванні (Машковский Μ Д Лекарственные средства. - Μ.: РИА "Новая волна": Издатель Умеренков, 2009. - С. 143-181). Тому пошук нових, більш ефективних і, що особливо важливо, безпечних засобів боротьби з болем не втрачає своєї актуальності. Аналогом заявлених сполук за дією є широко відомий в медицині анальгетик з групи нестероїдних протизапальних засобів ортофен (диклофенак натрію) (Машковский М. Д. Лекарственные средства - Μ.: РИА Новая волна: издатель Умеренков, 2009. С 170-171). На жаль, цей препарат не позбавлений і суттєвих недоліків, що значно обмежують його практичне застосування. Основний з них - досить висока токсичність. Аналогом заявлених сполук за дією та структурою є піколіл-2-амід 4-гідрокси-6,7-диметоксі2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (UA 97749, 12.03.2012). Ця речовина має значно меншу токсичність, ніж ортофен, але високу анальгетичну активність виявляє, у відносно високій дозі. В основу винаходу поставлено задачу одержати нові індивідуальні хімічні сполуки, які б за низької токсичності виявляли високу анальгетичну дію у малих дозах. Задача винаходу вирішується шляхом одержання піколіл-2-амідів 1-R-4-гідроксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонових кислот загальної формули (1): OH O N H N N O R , (1) де R = -CH2CH2CN (1а), або -CH2CH2CONH2 (1б), які виявляють анальгетичну активність. У відповідності з винаходом заявлено 2 індивідуальні хімічні сполуки, представлені у таблиці 30 1. 35 Першу із заявлених сполук синтезують взаємодією етилового естеру 4-гідрокси-2-оксо-1-(2ціаноетил)-1,2-дигідрохіноліп-3-карбонової кислоти з 2-піколіламіном, а потім гідратують до карбамоїлетильного похідного 1б розчином HCl в оцтовій кислоті з низьким вмістом води з подальшим відокремленням утворених осадів. Таблиця 1 Варіант R 1a 1б 40 45 -CH2CH2CN -CH2CH2CONH2 Заявлена сполука Піколіл-2-амід 4-гідроксі-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти Піколіл-2-амід 4-гідроксі-1-(2-карбамоїлетил)-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти Винахід ілюструються наведеними нижче прикладами. Приклад 1. Одержання піколіл-2-аміду 4-гідроксі-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти (1а) До розчину 2,86 г (0,01 моль) етилового естеру 4-гідроксі-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 20 мл етилового спирту додають 1,13 мл (0,011 моль) піколіл-2-аміну і кип'ятять зі зворотнім холодильником 3 години. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють холодною водою, підкислюють HCl до рН  4. Кристали піколіл-2-аміду 1а відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Вихід 3,34 г (96 %). Кристалізують з 1 UA 106460 C2 етилового спирту. Світло-жовті кристали з т. пл. 173-175 °C. Спектр ЯМР Н, , м.д., (J, Гц):16,32 (1Н, с, 4-ОН); 10,83 (1H, τ, J-4,8, NH); 8,59 (1H, д, J = 4,8, H-6'); 8,16 (1H, д, J=7,7, H-5); 7,82-7,74 (3Н, м, H-7,8,4'); 7,43-7,35 (2Н, м, Н-3',5'); 7,29 (1Н, т, J=6,2, Н-6); 4,74 (2H, д, J = 5,7, CONHCH2); 4,60 (2H, τ, J - 6,9, 1-NCH2CH2CN); 2,92 (2Н, τ, J=7,0, 1-NCH2CH2CN). Знайдено, %: С - 65,44; Η 4,56, Ν 16,02. С19H16N4О3. Вирахувано, %: С - 65,51; Η 4,63; Ν 16,08. Приклад 2. Одержання піколіл-2-аміду 4-гідрокси-1-(2-карбамоїлетил)-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (1б) Суміш 3,48 г (0.01 моль) піколіл-2-аміду 4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідро-хінолін3-карбонової кислоти (1а) та 20 мл 2.8 Μ розчину HCl в оцтовій кислоті з низьким вмістом води витримують при 80 °C протягом 2 годин. Охолоджують і розбавляють 50 мл холодної води. Утворений осад аміду 16 відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Вихід 3,37 г (92 %). Кристалізують з етилового спирту. Безбарвні кристали з т. пл. 216-218 °C. Спектр ЯМP 1 H, , М.Д., (J, Гц):17,24 (1H, с, 4-OH); 10,94 (1Н, τ, J=5,2, 3-CONH), 8,58 (1H, д, J = 4,6, H-6'); 8,09 (1H, д, J = 7,9, H-5); 7,85-7,74 (2Н, м, Н-7,4'); 7,66 (1H, д, J = 8,5, Н-8); 7,46 (1Н, с, CH2CONH); 7,42-7,27 (3Н, м, Н-6,3',5'); 6,96 (1Н, с, CH2CONH); 4,71 (2H, д, J - 5,2, CONHCH2); 4,43 (2Н, т, J 7,5, 1-NCH2CH2); 2,42 (2Н, т, J=7,5, 1-NCH2CH2). Знайдено, %: С 62,37; Η 4,86, Ν 15,35. C19H18N4O4. Вирахувано, %: С - 62,29; Η - 4,95, Ν - 15,29. 1 Спектри ЯМР Η заявлених сполук зареєстровані на приладі Varian Mercury-400 (400 MГц) у розчині ДМСО-d6, внутрішній стандарт ТМС. Приклад 3 Гостру токсичність піколіл-2-амідів 1-R-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот 1a-б визначали на інтактних білих мишах вагою 18-22 г по 6 тварин в серії з кожною дозою. Досліджувані речовини вводили у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном80, перорально (при високих дозах за 2-3 прийоми 3 інтервалом 10 хвилин). Кількість тварин, що вижили, реєстрували кожні 24 години протягом 14 діб. Середньосмертельпі дози (LD50) розраховували за методом Кербера (Серпов Л. H., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - Μ.: ΠΠΠ "Типография "Наука". - 2000. - С. 318). Наведені в табл. 2 дані свідчать про те, що всі заявлені речовини за класифікацією К.К. Сидорова (Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // В кн. Токсикология новых промышленных химических веществ. М.: Медицина, 1973. - Вып. 13. - С. 50) є щонайменше малотоксичними. Ортофен значно поступається їм за цим показником, оскільки за даними літератури (Kleemann Α., Engel J. / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. - Multimedia Viewer, Version 2.00. - Stuttgart: Georg Thime Verlag, 2001) його ссредньосмертельна доза для мишей перорально складає всього лише 170 мг/кг. Приклад 4 Анальгетичну активність заявлених сполук, ортофену та сполуки за прототипом (піколіл-2аміду 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти) вивчали на білих нелінійних мишах вагою 18-23 г (по 6 тварин на кожну досліджувану сполуку). Експериментальною моделлю вивчення знеболюючої дії слугували "оцтовокислі корчі" (Мохорт М.А., Яковлева Л.В., Шаповал О М. // В кн. Доклінічні дослідження лікарських засобів: методичні рекомендації, О В. Стефанов (Ред.). - К.: Авіцена, 2001. - С. 307-320), які відтворювали внутрішньоочеревинним введенням 0,6 % розчину оцтової кислоти з розрахунку 0,1 мл на 10 г маси тварини через 1 годину після перорального введення досліджуваних речовин заявлених сполук, сполуки за прототипом та ортофену у дозі 5 мг/кг, що відповідає середньо-ефективній дозі останнього саме для означеної моделі (Сигидин Я.Α., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительною процесса. - Μ.: Медицина, 1988. - С. 62-63). За тваринами спостерігали 20 хвилин і підраховували кількість корчів. Анальгетичну активність оцінювали за здатністю речовини зменшувати кількість корчів у дослідній групі тварин порівняно з контрольною і виражали у відсотках. Одержані експериментальні дані наведені у таблиці 2. 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 UA 106460 C2 ТАБЛИЦЯ 2 Сполука Анальгетична активність LD50, МГ/КГ Середня кількість кочів % 11,7±0,9 72,3 >6000 18,1±1,2 57,2 >6000 23,5±1,3 44,3 170* 21,0±1,1 50,4 >6000 42,3±2,2 R 1а 1б Ортофен Сполука за прототипом Контроль -CH2CH2CN -CH2CH2CONH2 *Примітка: за даними літератури (Kleemann Α., Engel J. / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. Multimedia Viewer, Version 2.00. - Stuttgart: Georg Thime Verlag, 2001). 5 10 15 Наведені у таблиці 2 дані свідчать про те, що на моделі "оцтовокислих корчів" заявлені сполуки зменшують кількість корчів на 57,2-72,3 % порівняно з контролем, і за анальгетичною активністю перевищують як сполуку за прототипом, так і широко відомий лікарський препарат ортофен, причому при значно нижчій токсичності, ніж останній. Таким чином, заявлено піколіл-2-аміди 1-R-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які завдяки високій анальгетичній активності та низькій токсичності можуть знайти широке практичне застосування у медицині як нові знеболюючі засоби. Заявлені сполуки можна синтезувати з доступних реагентів та за простими технологіями, які легко здійснимі в умовах хіміко-фармацевтичних підприємств або лабораторій з використанням стандартного обладнання. Піколіл-2-аміди 1-R-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот можуть бути використані як анальгетичні засоби безпосередньо у вигляді порошків, а також як лікарські субстанції для виготовлення самих різноманітних лікарських форм. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 Піколіл-2-аміди 1-R-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот загальної формули (1): OH O N H N N O R , (1) де R= -CH2CH2C=N (1a) або -CH2CH2CONH2 (1б), які виявляють анальгетичну активність. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3