Ноотропний засіб в рідкій формі

Реферат: Винахід стосується фармацевтичного засобу, що має ноотропні властивості змішаного типу з широким спектром дії - гопантенату в краплях, і може бути використаний в медицині в психоневрологічній практиці і фармацевтичній промисловості. UA 113822 C2 (12) UA 113822 C2 UA 113822 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід стосується фармацевтичного засобу, що володіє ноотропними властивостями змішаного типу з широким спектром дії, яка впливає на систему гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) і може бути використаний в медицині в психоневрологічній практиці і фармацевтичній промисловості. Винахід забезпечує створення зручної рідкої лікарської форми для дитячої психіатрії та неврології. Крім того, володіє більшою біодоступністю. Кальцію гопантенат застосовують у дітей при розумовій недостатності, олігофренії, при затримці розвитку мовлення, а також (в комплексній терапії, а іноді самостійно) при епілепсії, особливо при поліморфних нападах або малих епілептичних припадках. Відомий ноотропний препарат на основі ГАМК (амінолон), який має виражений вплив на функціональну активність центральної нервової системи, проте погане проникнення ГАМК через гематоенцефалічний бар'єр ускладнює застосування амінолону в клініці для лікування центральних розладів [В. М. Копелевич. Успехи химии, 48 (7), 1979, C. 1273-1296]. Відомий ноотропний препарат пірацетам, перший препарат цього класу, який застосовують при порушенні процесів навчання і пам'яті, когнітивних функцій, як у здорових осіб, так і, особливо, порушених при різних захворюваннях [Т. А. Воронина, С. Б. Серединин. Экспер. и клин, фармакология, 61 (4), 1998, C. 3-8]. Недоліком препарату є деякі обмеження в його застосуванні: засіб не використовується для дітей молодшого віку (молодше 8 років), крім того, препарат не виявляє протисудомну дію і, більш того, підсилює ризик судомної готовності, що стримує його використання в практиці лікування пацієнтів з різними пароксизмальними станами. Відома фармацевтична композиція, що володіє ноотропною дією (патент РФ № 2145213, МПК А61К9/20, опубл. 10.02.2000) та містить діючу речовину, допоміжні речовини і оболонку. В якості діючої речовини вона містить гамма-аміномасляну кислоту, в якості допоміжних речовин цукор і змащувальні речовини, і оболонка складається з магнію карбонату основного, борошна пшеничного і цукру при наступному співвідношенні інгредієнтів, мас. %: Ядро: гаммааміномасляна кислота - 84-94; цукор - 5-15; змащувальні речовини - 0,8-1; Оболонка: магнію карбонат основний – 10-50; борошно пшеничне - 10-30; цукор - 40-80. Відомо ноотропний засіб пантогам в таблетованій формі – кальцієва сіль гомопантотенової кислоти [Пантогам. Двадцатилетний опыт применения в психоневрологии. - М.: 1111 "Патент", 1998]. Відомий ноотропний препарат ПАНТОКАЛЬЦИН в таблетованій формі (виробник ВАТ "Валента - Фарм", Реєстраційний номер: П N001397/01), що містить активну речовину: кальцію гопантенат (пантогам або кальцієва сіль гопантенової кислоти) - 0,25 г або 0,5 г; допоміжні речовини: магнію гідроксикарбонат, кальцію стеарат, тальк, крохмаль картопляний. Зазначені засоби застосовують у дітей при розумовій недостатності (затримки психічного розвитку) і олігофренії, а також при затримці мовного розвитку. Препарати показані в складі комплексної терапії або в деяких випадках самостійно для лікування дітей, які страждають на епілепсію. Дорослим "Пантогам"™ призначають в комплексі з протисудомними засобами при епілепсії зі сповільненістю психічних процесів. Засіб застосовують також при розладах сечовипускання у дітей і дорослих (енурез і денне нетримання сечі). Недоліком препаратів є те, що вони випускаються тільки в формі таблеток по 0,25 і 0,5 г. При добовій дозі для дітей 0,75-3 г дітям доводиться приймати в день від 3 до 12 таблеток в залежності від віку та діагнозу. Так як препарат приймають діти від 2 місяців до 15 років, то, з огляду на медичні показання препарату, буває важко ввести потрібну дозу дітям молодшого, а іноді і старшого віку. Це ускладнюється ще й тим, що сам засіб має гіркий смак. Найбільш близьким аналогом (прототипом) є ноотропний засіб "ПАНТОГАМ" (патент РФ № 2177783, МПК А61К9/08, опубліковано: 10.01.2002р.), що містить пантогам (кальцієва сіль гопантенової кислоти) і допоміжні речовини, який відрізняється тим, що являє собою сироп і в якості допоміжних речовин містить гліцерин, сорбіт, лимонну кислоту, аспартам, есенцію ароматичну, натрію бензоат при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: пантогам 5-20 гліцерин 25-35 сорбіт 10-20 лимонна кислота 0,20-0,25 аспартам 0,02-0,08 есенція ароматична 0,05-0,15 натрію бензоат 0,05-0,15 вода решта. 1 UA 113822 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 До недоліків зазначеної композиції слід віднести відносно низький вміст діючої речовини (не більше 20 %), яка вимагає перорального введення кілька разів на добу, а рідка форма препарату у вигляді сиропу має високу в'язкість, що ускладнює дозування препарату і обмежує його застосування: дітям від 3-х років і старше. Причому, вищевказаний препарат-прототип "ПАНТОГАМ" випускається компанією ТОВ "ПІК-ФАРМА", в якому вміст діючої речовини пантогам не перевищує 10 мас. % внаслідок того, що при збільшенні вмісту пантогаму в сиропі вище 10 мас. % різко погіршуються його органолептичні властивості, що не дозволяє використовувати препарат для дітей. Більш того, на сьогодні, відсутні лікарські форми гопантенату в краплях. Технічним результатом винаходу є лікарська форма гопантенату в краплях; підвищення вмісту в рідкій формі препарату діючої речовини (до 40 %) за рахунок поліпшення його органолептичних властивостей і забезпечення можливості зниження в'язкості рідкої форми препарату за рахунок зменшення вмісту в ньому речовин, що збільшують його в'язкість і збільшення вмісту води. Зазначений технічний результат досягається тим, що в ноотропному засобі в рідкій формі, що містить кальцієву сіль гопантенової кислоти і допоміжні речовини, відповідно до винаходу, він являє собою краплі, а в якості допоміжних речовин містить бензойну кислоту, сахаринат натрію, ароматизатор апельсиновий, соляну кислоту 1 М, Трилон Б, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: кальцієва сіль гопантенової кислоти 21,0-41,0 бензойна кислота 0,08-0,15 сахаринат натрію 0,08-0,15 ароматизатор апельсиновий 0,08-0,15 соляна кислота 1 М 30,0-39,0 трилон Б 0,1-0,35 вода очищена решта до 100 %. Краплі - це рідка форма препарату, розчиненого у воді або іншому розчиннику, яка дозується краплями. Сироп - це рідка форма препарату, розчиненого в концентрованому вуглеводному сиропі. Концентрований сироп використовується для поліпшення органолептичних властивостей препарату. У заявленому винаході без введення органолептичних речовин розчин препарату має різкий неприємний смак з яскраво вираженим гірким присмаком. Включення до складу препарату речовини трилону Б в зазначених у заявці концентраціях, блокує рецептори гіркоти, усуває гіркий присмак. Зіставлення смакових відтінків підсолоджувачів, що являють собою солі лужних металів, і виявлення (автором заявки) на язиці рецепторів кальцію дозволило зробити висновок про зв'язок різкого смаку препарату з впливом іонів кальцію на кальцієві рецептори язика (іони кальцію утворюються в розчині пантокальцину при 2-х ступінчастій дисоціації кальцієвої солі діючої речовини). Введення до складу препарату трилону Б принципово змінило органолептичні властивості препарату в сторону поліпшення його смакових якостей без істотної зміни в'язкості. При цьому крім зміни "інтенсивності" різкого смаку введення трилону Б повністю усунуло гіркий присмак (судячи з усього, відчуття гіркоти висококонцентрованого розчину пантокальцину пов'язано з обмеженою специфічністю рецепторів гіркоти, що приводить до появи відповіді на вплив концентрованих неспецифічних для них речовин). Хромато-мас дослідження показали, що весь трилон Б виявився зв'язаним з іонами кальцію. Подальше збільшення концентрації трилону Б в розчині виявилося неможливим через обмеження по розчинності. Проте, введеними коректорами вдалося отримати прийнятний смак 40 %-ного розчину пантокальцину. Зниження рН розчину введеним 1М розчину соляної кислоти до рН=5 забезпечило збільшення ефективності роботи асептика (бензойна кислота) і збільшило поверхневий натяг, що, в свою чергу, оптимізувало (збільшило) масу кожної краплі розчину препарату. Нижче наведені приклади 1-3 складів препарату, що заявляється. Приклад 1. Склад препарату "Пантокальцин, краплі", мас. %: кальцієва сіль гопантенової кислоти 21,0 бензойна кислота 0,08 2 UA 113822 C2 сахаринат натрію ароматизатор апельсиновий соляна кислота 1 М трилон Б вода очищена 0,08 0,08 30,0 0,1 решта до 100 %. Приклад 2. Склад препарату "Пантокальцин, краплі", мас. %: кальцієва сіль гопантенової кислоти 40,0 бензойна кислота 0,1 сахаринат натрію 0,1 ароматизатор апельсиновий 0,1 соляна кислота 1 М 37,17 трилон Б 0,3 вода очищена решта до 100 %. Приклад 3. Склад препарату "Пантокальцин, краплі", мас. %: кальцієва сіль гопантенової кислоти 41,0 бензойна кислота 0,15 сахаринат натрію 0,15 ароматизатор апельсиновий 0,15 соляна кислота 1М 39,00 трилон Б 0,35 вода очищена решта до 100 %. 5 10 15 Приклад 4. Технологія приготування розчину препарату, що заявляється. Для максимізації стабільності препарату при зберіганні і мінімізації впливу на обладнання при виробництві препарату доцільно використовувати 2-х етапне розчинення препарату. Спочатку здійснюють завантаження в реактор води і потім з 20 %-вим перевищенням по масі по відношенню до води вводять частину субстанції пантокальцину, досягаючи її розчинення при перемішуванні. Далі здійснюють завантаження решти субстанції пантокальцину і 1М соляної кислоти та проводять її розчинення шляхом перемішування. Завантаження інших компонентів проводять послідовно: ароматизатор апельсиновий - розчинення; трилон Б розчинення; сахаринат натрію - розчинення; бензойна кислота - розчинення. Таким чином, з вищевикладеного видно, що винахід, що заявляється, забезпечує досягнення технічного результату - підвищення вмісту в рідкій формі препарату діючої речовини (до 40 %) за рахунок поліпшення його органолептичних властивостей і забезпечення можливості зниження в'язкості рідкої форми препарату за рахунок зменшення вмісту в ньому речовин, що збільшують його в'язкість і збільшення вмісту води. 20 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 1. Рідка лікарська форма кальцієвої солі гопантенової кислоти, що має ноотропну активність, яка містить ефективну кількість кальцієвої солі гопантенової кислоти і допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що вона являє собою краплі і як допоміжні речовини містить бензойну кислоту, сахаринат натрію, ароматизатор апельсиновий, соляну кислоту 1 М, Трилон Б, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: кальцієва сіль гопантенової кислоти 21,0-41,0 бензойна кислота 0,08-0,15 сахаринат натрію 0,08-0,15 ароматизатор апельсиновий 0,08-0,15 соляна кислота 1 М 30,0-39,0 трилон Б 0,1-0,35 вода очищена решта до 100 %. 3 UA 113822 C2 2. Застосування рідкої лікарської форми, яка охарактеризована в п. 1, для лікування неврологічних і когнітивних порушень різної етіології. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4