Ноотропний та церебропротекторний засіб

Ноотропний та церебропротекторний засіб, який містить як активний інгредієнт гідрохлорид βфеніл-γ-аміномасляну кислоту, який відрізняється тим, що додатково містить 2,4,6,8тетраметил-2,4,6,8-тетраазабіцикло[3.3.0]октан3,7-діон при такому співвідношенні активних інгредієнтів, г: гідрохлорид β-феніл-γ-аміномасляна кислота 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабіцикло[3.3.0]октан-3,7-діон Винахід відноситься до медицини, а зокрема фармакотерапії і може застосовуватись як засіб для лікування хворих з порушеннями мозкового кровообігу при інсультах і хронічній цереброваскулярній недостатності, травмах мозку, постгіпоксичній та алкогольній енцефалопатіях, нейроінфекціях, розумовій відсталості у дітей, нейродегенеративних процесах, що супроводжуються когнітивним розладом функцій. Для лікування порушень мозкового кровотоку існує ряд фармакологічних препаратів церебропротекторної та ноотропної дії. Відомі препарати як на основі окремих речовин, так і різна їх комбінація. Так препарат аміналон (синоніми- гаммалон, Encefalon тощо) -нормалізує судинні реакції при динамічних порушеннях та хронічній недостатності мозкового кровотоку, пірацетам - має ноотропні властивості, позитивно впливає на обмінні процеси, покращує енергетичний обмін клітин головного мозку (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп.-М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005.-С.112115). Однак ці препарати є недостатньо ефективними оскільки механізм їх дії є обмеженим, або ж вони мають побічну дію. Також відома комбінація препаратів. Загальновідомим є препарат "Фезам" ("Phezam" "Pharmacia AD", Болгарія), який містить пірацетам та цинарізин у певному співвідношенні і проявляє антигіпоксичну дію та посилює мозковий кровоток [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп.-М.:ООО "Издательство Новая Волна", 2005.-С.115] Проте цей препарат має побічні ефекти - може викликати роздратування, порушення сну, нудоту, диспепсію. Препарат "Ороцетам" включає пірацетам та оротову кислоту і поліпшує мнестичну функцію, але слабо впливає на судинні реакції (там же). Ноотропний лікарський засіб "Тіоцетам" до складу якого входить пірацетам та тіотриазолін має метаболічний механізм регулювання кровопостачання мозку - збільшує об'ємний кровоток та пульсове кровонаповнення судин, стабілізує та зменшує зони некрозу та ішемії. Але він має побічні ефекти - може викликати збудження, порушення сну [МПК7 А61К31/40,31/41. Опубл. 19.07.99, Бюл.№4]. Препарат "Бінотропіл" до складу якого входить пірацетам та аміналон має ноотропну і виражену антиамнестичну, антидепресивну дію та підвищує працездатність [Пат.31845А UA, МПК7 А61КЗ 1/00,38/00,38/57. Опубл.15.12.00, Бюл.№7]. Проте всі ці препарати мають або недостатній ноотропний та церебропротекторний ефект, або ж небажані побічні ефекти . Відомий і препарат адаптол - 2,4,6,8тетраметил-2,4,6,8-тетраазабіцикло [3.3.0] октан (19) UA (11) 81848 (13) C2 (21) a200605024 (22) 06.05.2006 (24) 11.02.2008 (72) ДУДКО ОЛЕНА ТАРАСІВНА, UA (73) ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ "ОЛФА", UA, ДУДКО ОЛЕНА ТАРАСІВНА, UA (56) UA A 58149 15.07.2003 UA U 4678 17.01.2005 UA A 30429 15.11.2000 3 3,7 діон (синоніми - мебікар, транквілар lС), який проявляє анксиолітичну дію та має протисудомну активність. Показанням для застосування є неврози і подібні стани, дратівливість, емоційна лабільність, тривожність, страх. Препарат посилює ефект снодійних засобів. Побічними ефектами його є можливий розвиток гіпотензії, слабкості, запаморочення, гіпотермія, диспепсія, алергічних реакцій. Випускається фармацевтичною промисловістю по 0.3-0.5г [Реєстраційне посвідчення №П.10.00/02313 від 09.11.05, UA/2785/01/01 від 14.03.05]. Препарат має побічну дію - може викликати гіпотензію, слабкість, запаморочення, гіпотермію на 1-1.5°С, диспепсичні явища, алергічні реакції. Також відомий і препарат з елементами ноотропної активності - ноофен-гідрохлорид β феніл-g-аміномасляна кислота (синоніми фенібут, нообут IС). Препарат має транквілізуючу дію, зменшує емоційну напругу, покращує сон, подовжує та підсилює дію снодійних, наркотичних та нейролептичних засобів. Випускається фармацевтичною промисловістю по 0.25г [Реєстраційне посвідчення №П.10.00/02315, №UA/3773/01/01 від 09.11.05]. Проте дослідження анксиолітичного ефекту препарату (здатність подавляти неспокій, страх, напругу) показали, що цей ефект виражений недостатньо і є вторинним, опосередкованим, і проявляється разом з ноотропною дією лише у частини хворих, а транквілізуюча дія - тільки при психічній і фізичній астенії. Для досягнення позитивного ефекту, потрібно використовувати великі дози препарату та приймати його тривалий час. В основу винаходу поставлено задачу розробити такий ноотропний та церебропротекторний лікарський засіб для лікування порушень мозкового кровообігу, який дозволить підвищити ефективність лікування хворих при інсультах і хронічній цереброваскулярній недостатності, травмах мозку, постгіпоксичній та алкогольній енцефалопатіях, нейроінфекціях, розумовій відсталості у дітей, нейродегенеративних процесах, що супроводжуються когнітивним розладом функцій, шляхом поєднання двох активних інгредієнтів та підбору певного співвідношення між інгредієнтами. Засіб дозволить розширити арсенал даних лікарських препаратів. Поставлена задача досягається тим, що в засобі, який включає в якості активного інгредієнта гідрохлорид β феніл-g-аміномасляну кислоту, згідно з даним винаходом, новим є те, що додатково містить 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8тетраазабіцикло [3.3.0] октан-3,7 діон при співвідношенні активних інгредієнтів, г: гідрохлорид β феніл-g-аміномасляна кислота 0.1-1.0 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8тетраазабіцикло[3.3.0]октан-3,7діон -0.1-3.0 Між сукупністю суттєвих ознак винаходу, що заявляється і позитивним ефектом, який досягається є наступний причино-наслідковий зв'язок. Експериментально доведено, що такий 81848 4 підбір інгредієнтів та їх співвідношення в засобі має виражений ноотропний (антиамнестичний ) ефект, який переважає гідрохлорид β феніл-gаміномасляну кислоту за рівнем ефективних доз; дана комбінація інгредієнтів у препараті ефективно впливає на процесинги пам'яті полегшуючи процеси обробки інформації, її фіксації, консолідації та відтворення; має анксиолітичну дію, седативну, антигіпоксичну, що перевищує ефект кожного окремо взятого препарату; викликає потенціювання медикаментозного сну, забезпечує найкращий ефект в кровопостачанні мозку. Відхилення від вищевказаних співвідношень інгредієнтів, наприклад зменшення, призводить до зменшення ефективності через недостатню дію, збільшення - може викликати ускладнення або ж небажані ефекти чи негативну надмірну дію. Поєднання в якості активних інгредієнтів гідрохлорид β феніл-g-аміномасляної кислоти та 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабіцикло [3.3.0] октан-3,7 діона в складі лікарського засобу при даному співвідношенні виключає виникнення ускладнень, небажаних ефектів, алергічної реакції. Лікарський засіб одержують таким чином Активні інгредієнти змішують між собою в співвідношенні, яке є оптимальним, до одержання однорідної суміші. Готують різні лікарські форми - розчини для перорального застосування, розчини для інфузій та ін'єкцій; сиропи, краплі, емульсії, суспензії, порошки, гранули, таблетки, капсули, драже, спансули, каплети, супозиторії. Для цього приготовлену в оптимальному співвідношенні суміш активних інгредієнтів змішують в спеціалізованих мішалках з відповідним фармацевтично прийнятним наповнювачем чи носієм в кількості, яка забезпечує досягнення технологічних якостей лікарської форми згідно з вимогами сертифікату "Належної виробничої практики лікарських засобів" (2004). Дослідження ноотропної та церебропротекторної дії даного лікарського засобу у таблетках проводились на безпородних шурах обох статей, вагою 150-180г. Протиішемічну дію препарату вивчали на дослідах з моделюванням гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК) викликаному одностороннім перев'язуванням загальної сонної артерії. На 2,3 і 4 день після операції у тварин визначали неврологічний дефіцит за шкалою stroke-index. Проводили тестування тварин у "відкритому полі" для виявлення основних ознак неврологічного дефіциту: рухової активності, стереотипних рухів, птозу, парезів та паралічу кінцівок, клонічні судоми та стан свідомості. Враховували виживання тварин. На 4 добу тварини виводились з досліду. Під наркозом скривали черепну коробку, виділяли ішемізовану півкулю, яку заморожували для визначення енергетичного обміну. В сироватці крові визначали активність церебрального ізоензіма креатинфосфокінази (ВВ-КФК). Дослід показав, що при односторонній перев'язці загальної сонної артерії в перші 3 доби загинуло 50% тварин. В групі тварин, які 5 отримували препарати, відсоток тих, хто вижив збільшувався, особливо у щурів, яким вводили комплексний препарат з активними інгредієнтами гідрохлорид β феніл-g-аміномасляна кислота та 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабіцикло [3.3.0] октан-3,7 діон (таблиця 1). У цих тварин спостерігалась і позитивна динаміка неврологічного дефіциту (таблиця 2). ГПМК супроводжувалось гальмуванням циклу Кребса з переключанням енергетичного обміну на гліколітичний шлях, зниженням вмісту АТФ, пірувата і малата та збільшенням лактата в ішемізованих тканинах головного мозку (таблиця 3). Трьохдобове введення препарату з активними інгредієнтами гідрохлорид β феніл-gаміномасляної кислоти та 2,4,6,8-тетраметил2,4,6,8-тетраазабіцикло [3.3.0] октан-3,7 діоном призводило до відновлення вмісту АТФ, лактата, пірувата в мозку тварин, які перенесли ГПΜК. Цей препарат мав і відчутну дію на гіперактивність ВВКФК. Таким чином введення препарату з активними інгредієнтами гідрохлорід β феніл-g-аміномасляної кислоти+ 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8тетраазабіцикло [3.3.0] октан-3,7 діоном відновлює ряд показників порушеного енергетичного обміну, сприяє виживанню тварин, збільшує ефективність дії ніж 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабіцикло [3.3.0] октан-3,7 діон чи гідрохлорид β феніл-gаміномасляна кислота взяті окремо. Антигіпоксичний ефект препарату спільної дії гідрохлориду β феніл-g-аміномасляної кислоти та 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабіцикло [3.3.0] октан-3,7 діона вивчали на експериментальних моделях гіпобаричної гіпоксії та гіпоксії замкнутого простору. Антигіпоксичну дію в обох експериментах оцінювали за подовженням життя тварин. Результати дослідів показали, що введення даного препарату достовірно подовжують час життя тварин в умовах гіпобаричної гіпоксії (таблиця 4). Подовжується життя тварин при сумісному введенні цього препарату і в моделі замкнутого простору (таблиця 5). Отримані результати дозволяють стверджувати, що відбувається взаємно потенціювальний ефект антигіпоксичної та протиішемічної дії. В експерименті на тваринах за стандартизованими методиками вивчали і транквілізуючу дію препаратів за показниками анксиолітичної активності, агресивної поведінки тварин, протисудомний, міорелаксантний вплив. Отримані дані підтвердили, що поєднана дія препарату з активними інгредієнтами гідрохлорид β феніл-g-аміномасляної кислоти та 2,4,6,8тетраметил-2,4,6,8-тетраазабіцикло [3.3.0] октан3,7 діона мала антитривожний вплив, попереджувала спровоковану бійку тварин, що свідчить про транквілізуючу дію препаратів. На моделі електрошокової амнезії та амнезії викликаної скополаміном вивчали антиамнестичну дію, та дію препарату на навчання тварин, консолідацію та відновлення пам'яті. Дослідження гострої токсичності не виявило паталогічних змін 81848 6 внутрішніх органів, що свідчить про небезпечність перорального вживання комбінованого засобу, який перевищує відповідний показник гідрохлорид β феніл-g-аміномасляної кислоти за параметрами гострої токсичності та препарат 2,4,6,8тетраметил-2,4,6,8-тетраазабіцикло [3.3.0] октан3,7 діон (3338,16+106,4мг/кг) і відноситься до IV класу токсичності, тобто малотоксична речовина. В експерименті на тваринах вивчення сенсибілізуючої дії комбінованого препарату свідчить, що алергічної дії він не має та не викликає шкіряно-подразнюючу дію. Таким чином, комбінований препарат в співвідношенні інгредієнтів що заявляється, має виражену ноотропну та церебропротекторну дію при одночасній відсутності побічних ефектів та алергічної дії. Отримані результати підтвердили, що препарат розширює спектр фармакологічної дії, підвищує ефективність поєднаної дії. Ноотропний та церебропротекторний лікарський засіб Ноотропний лікарський засіб та церебропротекторний 7 Ноотропний лікарський засіб та 81848 церебропротекторний 8