Спосіб корекції порушень в системі гемостазу при невиношуванні вагітності та аутоімунному тиреоїдиті

Реферат: Спосіб корекції порушень в системі гемостазу при невиношуванні вагітності та аутоімунному тиреоїдиті, здійснюють шляхом використання антикоагулянту. Використовують натуральний антикоагулянт сулодексид, щоденно 1 ампулу препарату (600 ЛО) протягом 20 днів вводять внутрішньом'язово, а потім впродовж 30 днів терапію продовжують шляхом прийому всередину по 1 капсулі (250 ЛО) 2 рази на добу. UA 117945 U (54) СПОСІБ КОРЕКЦІЇ ПОРУШЕНЬ В СИСТЕМІ ГЕМОСТАЗУ ПРИ НЕВИНОШУВАННІ ВАГІТНОСТІ ТА АУТОІМУННОМУ ТИРЕОЇДИТІ UA 117945 U UA 117945 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до акушерства та гінекології. В акушерстві порушення згортання крові тромбогеморагічного характеру розвивається при багатьох ускладненнях гестаційного процесу, в основі яких лежать процеси патологічної активації внутрішньосудинного згортання крові, типові прояви декомпенсації гемостазіологічної функції крові можуть реалізовуватися під час пологів. Тромботичні прояви порушень гемостазіологічної функції, як правило, мають незначні доклінічні ознаки, а характер гемореологічних порушень не завжди однорідний в зв'язку з особливостями адаптивних змін в системі гемостазу, що розвиваються на тлі прогресування вагітності і впливаючих на них ускладнень гестації (Медянникова И.В. Гемостазиологический контроль при беременности / И.В. Медянникова // Клиницист. - 2014. - № 1. - С. 47-52.) Гормональні та метаболічні порушення, які розвиваються у вагітних з аутоімунним тиреоїдитом (АІТ), безпосередньо впливають на стан різних органів і систем, в тому числі і на стан системи гемостазу. Нерідко у вагітних з невиношуванням на тлі АІТ спостерігається гіпергомоцистеїнемія (ГГц). Шкідлива дія гомоцистеїну (ГЦ) на компоненти коагуляційного каскаду зростає пропорційно концентрації і тривалості цього впливу (Соловьев, В.Г. Влияние эстрогенов и прогестагенов на биохимический компонент гемостаза, тромбоциты, непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину: коррекция их эффектов антиоксидантами / В.Г. Соловьев, А.Ш. Бышевский, И.А. Карпова // Биомедицинская химия. 2012. - № 4. - С. 429-437). Розробка патогенетично обґрунтованих методів профілактики і лікування жінок з невиношуванням та АІТ на тлі гіпергомоцистеїнемії дасть можливість знизити акушерські та перинатальні ускладнення. Згідно з Наказом від 15.06.2007 № 329 "Про затвердження клінічніх протоколів надання медичної допомоги з профілактики тромботичних ускладнень в хірургії, ортопедії и травматології, акушерстві та гінекології" для профілактики тромботичних ускладнень у вагітних використовуються прямі антикоагулянти: нефракційний гепарин (НФГ) і низькомолекулярні гепарини (НМГ). (МОЗ України, Наказ № 329 від 15.06.2007 р. "Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги з профілактики тромботичних ускладнень в хірургії, ортопедії і травматології, акушерстві та гінекології". -Київ. - 16 с. - С. 8) Антикоагулянтний ефект гепарину обумовлений зниженням фібриноутворення шляхом пригнічення функції тромбіну (ФПа) і активованого фактора Ха. Для НФГ характерний великий розкид в молекулярній масі - від 3 до 30 кДа, що обумовлює варіабельність антикоагулянтної активності. Лише 30 % вихідного гепарину має антикоагулянтну активність, інші 70 % препарату - не мають через відсутність в його структурі послідовності пентасахаридів. Нерідко ускладненням тривалого застосування НФГ є тромбоцитопенія через високу афінність гепарину до фактора фон Віллебранда. НМГ отримують шляхом деполімеризації НФГ. Зміна фармакодинаміки і фармакокінетики НМГ пов'язана зі зниженням його молекулярної маси - в середньому до 5,4 кДа. В результаті НМГ мають більшу біодоступність і період напіврозпаду, менше зв'язуються з білками (Панченко Е.П. Возможности применения гепаринов с низкой молекулярной массой в кардиологии. Consilium Medicum // Сердечная недостаточность. – 2000; 4-144-7.). Незважаючи на очевидну ефективність застосування НФГ і НМГ в профілактиці тромботичних ускладнень, безпека тривалого застосування гепарину у вагітних з АІТ на тлі гіпергомоцистеїнемії сумнівна з ряду причин. Тривале застосування гепаринів (частіше НФГ) може призвести до гепариніндукованої тромбоцитопенії з тромбозом, підвищення печінкових трансаміназ, гіперальдостеронізму, геморагічних ускладнень. Слід зауважити, що антикоагулянтна дія гепаринів реалізується при достатній кількості в крові антитромбіну III (AT III). У вагітних з АІТ спостерігається зниження концентрації AT III в крові. Крім цього рівень AT III знижується на тлі тривалого застосування гепаринів, що в кінцевому підсумку може призвести до гепаринорезистентності і високого ризику тромботичних ускладнень. Можна зробити висновок, що цей спосіб корекції порушень в системі гемостазу має цілий ряд недоліків, яких потрібно уникати при вагітності. Таким чином, серйозні побічні дії від застосування гепаринів у вагітних з АІТ, особливо на тлі ГГЦ зумовили необхідність пошуку препаратів нешкідливих для матері та плода в будь-який строк вагітності, які мають антиагрегантну, гіпокоагуляційну та імуномодулюючу дію. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення способу корекції порушень в системі гемостазу при невиношуванні вагітності та аутоімунному тиреоїдиті, в якому за рахунок зміни препарату, досягається антиагрегантна, гіпокоагуляційна та імуномодулююча дія, нешкідлива для матері та плода. 1 UA 117945 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поставлена задача вирішується в способі корекції порушень в системі гемостазу при невиношуванні вагітності та аутоімунному тиреоїдиті, який здійснюють шляхом використання антикоагулянту, згідно з корисною моделлю, використовують натуральний антикоагулянт сулодексид, щоденно 1 ампулу препарату (600 ЛО) протягом 20 днів вводять внутрішньом'язово, а потім впродовж 30 днів терапію продовжують шляхом прийому всередину по 1 капсулі (250 ЛО) 2 рази на добу. Сулодексид - це комбінація гепариноподібної фракції (80 %) і дермантансульфату (20 %), що входять до складу глікозаміногліканів високої міри очищення, забезпечує виражений антитромботичний ефект речовини за рахунок синергічної дії його компонентів. Це виявляється в тому, що більш низькі дози сулодексиду надають антитромботичний ефект, еквівалентний ефекту гепарину, що призначений у більш високій дозі. Під дією сулодексиду відновлюється фізіологічна функція та тромборезистентний потенціал ендотелію та стінок судин, нормалізуються реологічні властивості крові за рахунок впливу на всі ланки гемостазу. Препарат підвищує венозний тонус і знижує венозну розтяжність, покращує венозний кровообіг, що робить його ефективним у хворих із хронічною венозною недостатністю нижніх кінцівок. Істотною якістю сулодексиду, котрий застосовують в акушерській практиці, є його сприятливий вплив на матково-плацентарний кровообіг. Перевагою сулодексиду порівняно з гепарином і низькомолекулярними гепаринами є його ефективність не тільки під час парентерального введення, але й у разі прийому per os. Запропонований спосіб здійснюють таким чином. У пацієнток з АІТ, особливо з такими ускладненнями перебігу вагітності, як невиношування, прееклампсія, передчасні пологи в анамнезі, анемія та передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, проводять комплексне обстеження, що включає в себе УЗД органів малого тазу і черевної порожнини з біометричним профілем плода, клінічний аналіз крові і сечі, біохімічний аналіз крові, рівень гормонів щитоподібної залози, гемостазіограми і рівень гомоцистеїну. Підвищення рівня гомоцистеїну понад 12,4 мкмоль/л, посилення агрегації тромбоцитів і зміна показників гемостазіограми на користь гіперкоагуляції, свідчать про підвищений ризик тромботичних ускладнень, що є приводом для включення в комплексну терапію препарату сулодексид за схемою: щоденне внутрішньом'язове введення вмісту 1 ампули препарату (600 ЛО) протягом 20 днів, а потім впродовж 30 днів терапія продовжується шляхом прийому всередину по 1 капсулі (250 ЛО) 2 рази на добу. Клінічний випадок. Хвора Л., 30 років, госпіталізована у відділення патології вагітності з діагнозом: Вагітність III, 29 тижнів. Пологи 1.1 позиція, передній вид головного передлежання плода. Прееклампсія середнього ступеня важкості. Плацентарна дисфункція II ступеня. ЗВРП І ступеня, симетрична форма. Аутоімунний тиреоїдит. Скарги на головний біль, іноді запаморочення, набряки нижніх кінцівок, підвищення рухової активності плода. Загальний стан відносно задовільний. Свідомість ясна. Шкірні покрови і слизові оболонки блідо-рожевого забарвлення. Язик вологий, чистий. Серцеві тони ясні, ритмічні, AT 170/110. Пульс - 90 уд/хв. У легенях везикулярне дихання. Живіт м'який, безболісний при пальпації. Набряк передньої черевної стінки і нижніх кінцівок. Печінка, селезінка - не пальпуються. Периферичні л/вузли не визначаються. Симптом ЩьоткінаБлюмберга негативний. Симптом поколачування - негативний. Випорожнення в нормі. Діурез знижений. В акушерському анамнезі: два епізоди самовільних абортів раннього терміну. 12 Клінічний аналіз крові: гемоглобін - 115 г / л, еритроцити - 4,1  10 /л, КП - 0,94, лейкоцити 9 9,4  10 /л, сегментоядерні нейтрофіли - 67 %, паличкоядерні нейтрофіли – 3 %, еозинофіли 1 %, базофіли - 1 %, лімфоцити - 21 %, моноцити - 7 %. Клінічний аналіз сечі: щільність - 10,21 г/ л, реакція - рН 6,0, білок - 1,2 г / л, еритроцити - 3 в п/зр., лейкоцити - 5 в п/зр, гіалінові циліндри - 1-2 в препараті, епітелій нирковий - 2-3 в п/зр, слиз -небагато. Протеїнурія - 2,9 г/доб. 9 Гемостазіограмма: тромбоцити 120,1  10 ; індекс спонтанної агрегації тромбоцитів 12,08 од.; час рекальцефікації 75,05 сек.; протромбіновий час 15,08 сек.; тромбіновий час 14 сек., антитромбін-ІІІ 65,17 %; фібриноген 6,1 г/л; активність плазміногену 101,4 %; активований частковий тромбопластиновий час 15,43 сек.; D-дімери 1200 нг/мл; розчинні комплекси фібринмономерів 35,32 мкг/мл. Біохімічний аналіз крові: загальний білок - 54 г/л, АлАТ - 47 од/л, АсАТ 36 од/л, загальний білірубін - 9,3 мкмоль /л, прямий - 2,3 мкмоль /л, непрямий - 7 мкмоль /л, лужна фосфатаза - 286 од/л, креатинін - 134 мкмоль /л, сечовина - 9,1 ммоль / л, сечова кислота - 0,39 ммоль /л. Гормони щитоподібної залози: ТТГ - 3,20 мМО /л, ТЗ - 2,13 Нг /мл, Т4-0,71 Нг /мл. Гомоцистеїн - 23,2 мкмоль /л. Показники доплерометрії судин плода і матері: 2 UA 117945 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Артерія пуповини: IP 0,81 (N 0,52-0,74); СДО 3,10 (N 2,88-2,94); Средньомозкова артерія плода: IP 0,81 (N 0,77); СДО 4,8 (N 4,4); Права маткова артерія: IP 0,35 (N0,46-0,54); СДО 1,70 (N 1,76-1,80); Ліва маткова артерія: IP 0,59 (N 0,46-0,54); СДО 1,88 (N 1,76-1,80) Висновок: Плацентарна дисфункція II ступеня. Ультразвукове дослідження: Положення плода поздовжнє, головне передлежання, передній вид, позиція І. Фетометрія відповідає терміну 27 тижнів гестації. ЧСС плода 147 уд. в хв. Передбачувана маса плода по зовнішнім вимірам 900 грам. Плацента розташована по передній стінці матки, II ступеня зрілості, неоднорідною ехопозитивної структури за рахунок субхоріального і наскрізного розширення межворсинчатого простору, товщина 22 мм. Навколоплідні води: нормальна кількість, води дисперсні. Довжина шийки матки 32 мм. Висновок: Вагітність 27 тижнів (по біометрії плода). Компенсована плацентарна дисфункція. Біофізичний профіль плода 7 балів. Дані УЗД і лабораторних методів дослідження свідчать про прогресування фетоплацентарної недостатності з високим ризиком тромботичних ускладнень на тлі ГГЦ. В комплексну терапію включений натуральний антикоагулянт сулодексид за схемою: 600 ЛО препарату 1 раз/день протягом 20 днів, а потім впродовж 30 днів терапія продовжується шляхом прийому всередину по 1 капсулі (250 ЛО) 2 рази на добу. Результати лабораторних та інструментальних методів дослідження після лікування (через 12 20 днів): клінічний аналіз крові: гемоглобін - 121 г / л, еритроцити - 4,2 * 10 /л, КП - 0,94, 9 лейкоцити - 8,1 * 10 /л, сегментоядерні нейтрофіли - 70 %, паличкоядерні нейтрофіли - 4 %, еозинофіли - 1 %, базофіли - 1 %, лімфоцити - 18 %, моноцити - 6 %. Клінічний аналіз сечі: щільність - 10,21 г/л, реакція - рН 5,9, білок - 0,041 г/л, еритроцити - немає, лейкоцити - 5 в п/зр., гіалінові циліндри - немає, епітелій нирковий - 1 в п/зр, слиз - небагато. Протеїнурія - 0,05 г/доб. 9 Гемостазіограмма: тромбоцити 213,1  10 ; індекс спонтанної агрегації тромбоцитів 7,05 од.; час рекальцефікації 84,17 сек.; протромбіновій час 17,08 сек.; тромбіновий час 19 сек., антитромбінІІІ 63,17 %; фібриноген 2,9 г/л; активність плазміногену 108,2 %; активований частковий тромбопластиновий час 21,34 сек.; D-дімери 960 нг/мл; розчинні комплекси фібрин-мономерів 24,01 мкг/мл. Біохімічний аналіз крові: загальний білок -68 г /л, АлАТ - 30 од /л, АсАТ - 23 од /л, загальний білірубін - 7,9 мкмоль /л, прямий - 1,9 мкмоль / л, непрямий - 6 мкмоль / л, лужна фосфатаза - 152 од / л, креатинін - 95 мкмоль / л, сечовина - 7,1 ммоль /л, сечова кислота - 0,37 ммоль /л. Гормони щитоподібної залози: ТТГ - 3,50 мМО / л, ТЗ - 2,57 Нг / мл, Т4-0,75 Нг / мл. Гомоцистеїн - 9,5 мкмоль /л. Показники доплерометрії судин плода і матері: Артерія пуповини: IP 0,69; СДО 2,93; Средньомозкова артерія плода: IP 0,76; СДО 4,4; Права маткова артерія: IP 0,40; СДО 1,73; Ліва маткова артерія: IP 0,52; СДО 1,74; Висновок: матково-плацентарний, плодово-плацентарний кровообіги в нормі. Ультразвукове дослідження: Положення плода поздовжнє, головне передлежання, задній вид, позиція І. Фетометрія відповідає терміну 30 тижнів та 5 днів гестації. ЧСС плода 132 уд. в хв. Передбачувана маса плода по зовнішнім вимірам 1380 гр. Плацента розташована по передній стінці матки, II ступеня зрілості, товщина 30 мм. навколоплідні води: нормальна кількість. Довжина шийки матки 30 мм. Висновок: Вагітність 30 тижнів (по біометрії плода). Біофізичний профіль плода 9 балів. На тлі проведеної терапії рівень гомоцистеїну знизився до нормальних значень, які не перевищували допустимих до кінця вагітності. Відзначається зниження потенціалу гемокоагуляції і активності тромбоцитарно-судинного гемостазу, вагітність прогресувала. Пологи наступили у термін, здоровою дитиною. Способом лікування, що заявляється, було проліковано 75 вагітних з невиношуванням на тлі АІТ, вагітність у всіх жінок закінчилася терміновими пологами, без ускладнень для матері та новонароджених. Запропонована схема лікування приводить до позитивної динаміки клінічної симптоматики, до нормалізації гемостазіологічних показників і пролонгації вагітності. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 55 Спосіб корекції порушень в системі гемостазу при невиношуванні вагітності та аутоімунному тиреоїдиті, який здійснюють шляхом використання антикоагулянту, який відрізняється тим, що використовують натуральний антикоагулянт сулодексид, щоденно 1 ампулу препарату (600 ЛО) протягом 20 днів вводять внутрішньом'язово, а потім впродовж 30 днів терапію продовжують шляхом прийому всередину по 1 капсулі (250 ЛО) 2 рази на добу. 3 UA 117945 U Комп’ютерна верстка О. Рябко Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4