Спосіб лікування хворих із центрогенною лихоманкою

Реферат: Спосіб лікування хворих із центрогенною лихоманкою включає введення лікарського препарату. Пацієнтам двічі на добу внутрішньовенно крапельно в 200 мл фізіологічного розчину вводять 10 мл комбінованого препарату, що містить в 10 мл ампулі 1000 мг бурштинової кислоти, 200 мг інозину, 100 мг нікотинаміду та 20 мг рибофлавіну та разом з цим внутрішньовенно двічі на добу застосовують 200 мг тіаміну. UA 122766 U (12) UA 122766 U UA 122766 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, зокрема до анестезіології та інтенсивної терапії, неврології та нейрохірургії, й може бути використана в процесі лікування центрогенної лихоманки. Центрогенна лихоманка ускладнює перебіг самих тяжких пошкоджень головного мозку та спостерігається у пацієнтів з мозковим інсультом, тяжкою черепно-мозковою травмою, гіпоксичною енцефалопатією на тлі постреанімаційної хвороби та при інших тяжких ураженнях головного мозку різноманітної етіології [Галушко О.А. Лихоманка при гострому інсульті: проблеми діагностики та лікування /О.А. Галушко //Медицина невідкладних станів. - 2016. - № 5 (76). – С. 11-17.; Indicators of Central Fever in the Neurologic Intensive Care Unit /S.E. Hocker, L. Tian, G. Li [et al] //JAMA Neurology. - 2013. - Vol. 70, № 12. - P. 1499-1504.]. Центрогенна лихоманка має неінфекційне походження. Тяжкість її часто істотно залежить від об'єму внутрішньочерепних крововиливів [Central Fever in Patients with Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: Predicting Factors and Impact on Outcome /A. Hong, S. Michael, R. Eliahou [et al] //BMS Neurology. 2015. Vol. 15. P. 6. Available from: https://bmcneurol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12883-015-0258-8]. Центрогенна лихоманка дуже важко усувається за допомогою нестероїдних протизапальних заходів і асоційована з несприятливим прогнозом для хворих. Найбільш розповсюдженими методами усунення центрогенної лихоманки є застосування ацетоамінофену, заходів для внутрішньовенного наркозу та глибокої седації, а також опіоїдів в умовах штучної вентиляції легень, введення клонидіну, баклофену та фізичне охолодження пацієнта. Проте результати зазначених заходів інтенсивної терапії залишають бажати кращого [О.А. Галушко Лихоманка при гострому інсульті: проблеми діагностики та лікування //Медицина невідкладних станів. - 2016. - № 5 (76). - C. 11-17.; Mendieta Zeron H. Remission of Central Fever with Morphine post Traumatic Brain Injury /H. Mendieta Zeron, J.C. Arriaga Garcia Rendon //Lebanese Medical Journal. - 2014. - Vol. 62, № 1. - P. 57-61.; Central Hyperthermia Treated with Baclofen for Patient with Pontine Hemorrhage /H.C. Lee, J.M. Kim, J.K. Lim [et al] //Annals of Rehabilitation Medicine. - 2014. - Vol. 38, № 2. - P. 269-272.]. Найближчим аналогом є спосіб усунення центрогенной лихоманки за допомогою дантролену [Muehlschlegel S. Dantrolene: Mechanisms of Neuroprotection and Possible Clinical Applications in the Neurointensive Care Unit /S. Muehlschlegel, J.R. Sims //Neurocritical Care. - 2009. Vol. 10, № 1. P. 103-115. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2702250/; doi: 10.1007/s 12028-008-9133-4]. Дантролен вже достатньо давно використовується для надання допомоги хворим із злоякісною гіпертермією, що виникла на тлі застосування інгаляційних галогеновмістних анестетиків та сукцинілхоліну [Harrison G.G. Control of the Malignant Hyperpyrexic Syndrome in MHS Swine by Dantrolene Sodium /G.G. Harrison //British Journal of Anaesthesia. - 1975. - Vol. 47, № 1. - P. 62-65.]. Провідний механізм дії дантролену ґрунтується на блокаді кальцієвих каналів саркоплазм атичного ретиклуму м'язових клітин. Сповільнення переміщення іонізованого кальцію в саркоплазматичному ретикулимі одночасно обумовлює зменшення його надходження до мітохондрій. Перенавантаження мітохондрій іонізованим кальцієм є одною χ провідних причин виникнення мітохондріальної дисфункції в умовах тяжкого стресу, що веде до пригнічення функціонування одного з комплексів дихального мітохондріального ланцюга, зниженні енергопродукції та до загибелі клітин (Muehlschlegel S. Dantrolene: Mechanisms of Neuroprotection and Possible Clinical Applications in the Neurointensive Care Unit /S.Muehlschlegel, J.R. Sims //Neurocritical Care. - 2009. - Vol.10, № 1. - P. 103-115). Дантролен також використовують для лікування хворих із злоякісним нейролептичним синдромом (що супроводжується лихоманкою), м'язового гіпертонусу при церебральному паралічі, розсіяному склерозі, при передозуванні наркотичної речовини "екстазі" (присутня лихоманка) та при отруєннях 2-4-динітрофенолом, що викликає роз'єднання мітохондріального окислення та фосфорилювання [Dantrolene-A Review of Its Pharmacology, Therapeutic Use and New Developments/ T. Krause, M.U. Gerbershagen, M. Fiege [et al] //Anaesthesia. - 2004. - Vol. 59. P. 364-373-Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.111l/j.1365-2044.2004.03658.x/pdf]. Вирішується проблема усунення центрогенної лихоманки іншим шляхом. В патогенезі розвитку будь-якої лихоманки є присутнім наступний механізм. Енергія, що утворюється в клітинах в результаті окислення енергетичних субстратів (вуглеводів, жирів, амінокислот, багатоатомних спиртів та інших речовин), якщо не кумулюється у вигляді макроергічних сполук (аденозинтрифосфорної кислоти, креатинфосфату, 1,3-дифосфогліцерату та ін.), розповсюджується в організмі у вигляді вільного тепла. Тобто, в усіх випадках у вигляді тепла в організмі розсіюється енергія, що утворилася в результаті окислювальних процесів, що не сполучені з фocфopилювaнням [(Bhagavan N.V. Essentials of Medical Biochemistry: with Clinical 1 UA 122766 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Cases; Second Edition /N.V. Bhagavan, Ch.E.Ha-Amsterdam, Boston, Heidelberg, London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo: Elsevier, 2016. - 715 p.]. Посилення зв'язку між окисленням і фосфорилюванням сприяє збільшенню утворення АТФ і обмежує розсіювання тепла. Активують фосфорилювання окислення α-токоферол, тіамін, рибофлавін, ціанокобаламін, убіхінон, карнозин, глутатіон, ацетилхолін, похідні аденозину, коензим А, іони калію, магнію, марганцю. До роз'єднувачів окислення і фосфорилювання відносять продукти перетворення адреналіну (адренохром), паратгормон, прогестерон, соматотропін і аргінін-вазопресин, аскорбінову кислоту, довголанцюгові жирні кислоти, білірубін, іони гідроксонію, цинку і міді, а також вільні радикали. Класичними інгібіторами (традиційно використовуються в експериментальних моделях) окисного фосфорилювання є ротенон, амітал, антиміцин А, ціаніди, монооксид вуглецю, азід, 2-4-динітрофенол, пентахлорфенол і олігоміцин [Bhagavan N.V. Essentials of Medical Biochemistry: with Clinical Cases; Second Edition /N.V. Bhagavan, Ch.E.Ha-Amsterdam, Boston, Heidelberg, London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo: Elsevier, 2016. - 715 p.; Скулачев В.П. Соотношение окисления и фосфорилирования в дыхательной цепи /В.П. Скулачев - Москва: Издательство АМН СССР, 1962. - 156 с.]. З цієї точки зору центрогенна лихоманка являє собою наслідок тяжкої церебральної мітохондріальної дисфункції, і не обов'язково церебральної. Адже надмірна продукція вільного тепла цілком можлива в інших органах та тканинах. Класичними прикладами є лихоманка, що спостерігається у хворих із тіреотоксичним кризом, а також злоякісна гіпертермія, яка іноді розвивається в умовах загальної анестезії при застосуванні інгаляційних анестетиків та сукцинілхоліну. При тяжких ушкодженнях головного мозку до того ж зростає ризик порушення функції центру терморегуляції, що міститься в гіпоталамусі [Diagnostic Criteria, Clinical Features, and Incidence of Thyroid Storm Based on Nationwide Surveys /T. Akamizu, T. Satoh, O. Isozaki [et al] //Thyroid. - 2012. - Vol. 22, № 7. - P. 661-679.; The Pathophysiological Basis and Consequences of Fever /E.J. Walter, S. Hanna-Jumma, M. Carraretto [et al] //Critical Care. 2016. Vol. 20. R. 200. Available from: https://coforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-016-1375-5]. Отже, для усунення лихоманки доцільно використовувати заходи, що сприяють усуненню мітохондріальної дисфункції та укріплюють зв'язок між окисленням та фосфорилюванням. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення способу лікування хворих із центрогенною лихоманкою, в якому за рахунок зміни схеми лікування досягається зменшення тяжкості мітохондріальної дисфункції у хворих з ураженнями ЦНС. Поставлена задача вирішується тим, що в способі лікування хворих із центрогенною лихоманкою, який здійснюють шляхом введення лікарського препарату, згідно з корисною моделлю, пацієнтам двічі на добу внутрішньовенно крапельно в 200 мл фізіологічного розчину вводять 10 мл комбінованого препарату, що містить в 10 мл ампулі 1000 мг бурштинової кислоти, 200 мг інозину, 100 мг нікотинаміду та 20 мг рибофлавіну та разом з цим внутрішньовенно двічі на добу застосовують 200 мг тіаміну. В теперішній час цикл трикарбонових кислот не розглядається як головний шлях енергопостачання при критичних станах. Навіть помірна гіпоксія серйозно блокує можливості звільнити водень в НАД (нікотинамідаденіндинуклеотид)-залежних ферментах. При подальшому напруженні компенсаторних механізмів біоенергетика не тільки не зростає, проте блокує весь ланцюг циклу трикарбонових кислот, що веде до активації процесів анаеробного гліколізу, накопиченню іонів водню, недоокислених осмотично активних субстратів, а згодом, до клітинного набряку. Тільки сукцинат в дихальному мітохондріальному ланцюгу не знаходиться в залежності від посередника НАД-залежних ферментів. В умовах реакції стресу та при різноманітних екстремальних станах в організмі виникають певні умови нейрохімічної регуляції, які дозволяють сукцинату та реакціям, що зв'язані з його перетворенням, ставати провідним джерелом енергопродукції. До того ж утворення енергії при функціонуванні "сукцинатного шунта" не вимагає присутності кисню [Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина [Електронний ресурс] /В.В. Афанасьев //Реамберин. Реальная реанимация. Сбалансированная активная детоксикация. Режим доступу: http://www.reamberin.ru/index.php?p=v_3-1-1#3]. В одній з останніх робіт за допомогою мас-спектрометрії було показано, що сукцинату сприяв відновленню електричного потенціалу мітохондріальних мембран після того, як їх функцію було порушено внесенням ціаніду [Li Pun P.B., Logan Α., Darley-Usmar V. et al. A Mitochondria-Targeted Mass Spectrometry Probe to Detect Glyoxals: Implications for Diabetes /P. Boon Li Pun, A. Logan, V. Darley-Usmar [et al] //Free Radical Biology and Medicine. - 2014. - Vol. 67, № 100. - P. 437-450.]. Ці факти є передумовою для застосування похідних бурштинової кислоти як антигіпоксантів при критичних станах, що асоційовані з гіпоксією. Нікотинамід, тіамін, рибофлавін разом із малатом, 2 UA 122766 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 який є продуктом перетворення бурштинової кислоти на сучасному етапі використовують для лікування мітохондріальних захворювань, що генетично детерміновані [Dechene L. Mitochondrial Dysfunction, Post-Exertional Malaise and CFS/ME //L. Dechene [Електронний ресурс] /Pro Health [March 31, 2014]. - Available from: http://www.prohealth.com/library/showarticle.cfm?libid=18840). Інозин сприяє перетворенню нікотинаміду в більш біологічно активну хімічну сполуку [Chi Y. Nicotinamide Riboside, a Trace Nutrient in Foods, Is a Vitamin B3 with Effects on Energy Metabolism and Neuroprotection /Y. Chi, A.A. Sauve //Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2013. - Vol. 16, № 6. - P. 657-661. - doi: 10.1097/MCO.0b013e32836510c0]. Спосіб, що заявляється, здійснюють таким чином. Використовують комбінований препарат з вмістом в одній ампулі (10 мл) 1000 мг бурштинової кислоти, 100 мг нікотинаміду, 200 мг інозину і 20 мг рибофлавіну мононуклеотиду. Препарат вводять тільки внутрішньовенно крапельно повільно (60 крапель в 1 хвилину) 2 рази на добу в дозі 10 мл в розведенні 200 мл фізіологічного розчину. Одночасно хворим призначають тіамін в дозі 200 мг внутрішньовенно, який також вводився 2 рази на добу. Проведено дослідження у 28 пацієнтів з синдромом гострої церебральної недостатності, що сформувався на тлі тяжкої черепно-мозкової травми (ТЧМТ) (n=12) і мозкового інсульту (n=16; в 14-ти випадках геморагічний і в 2-х випадках великий ішемічний). У цих хворих в процесі спостереження і лікування у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) виявлено ознаки центрогенної лихоманки. Інфекційне походження лихоманки було виключено, в основному, за допомогою рентгенографічного дослідження органів грудної клітини, при якому не було виявлено ознак інфільтрації легеневої тканини. При оцінці стану нирок і сечовивідних шляхів виключалося наявність піурії. З першої доби надходження у ВІТ пацієнтам призначалася антибактеріальна терапія цефтріаксоном, проводилася щоденна санація трахеї, бронхів і порожнини рота, промивання сечового міхура розчинами антисептиків. Надалі проводилися дослідження гемокультури. Центрогенна лихоманка виявлялася вже в перші 48 годин після початку захворювання з урахуванням вказівок рідних і близьких пацієнтів, а також лікарів екстреної медичної допомоги. Пацієнти перебували на лікуванні у ВІТ загального профілю і в IT відділення політравми. В останньому обстежувалися і лікувалися пацієнти, у яких домінуючим пошкодженням була ТЧМТ. Сформовано 2 групи дослідження, в кожну з яких увійшло по 8 постраждалих з ТЧМТ і 6 пацієнтів з мозковим інсультом (2×14, всього n=28). Для рандомізації розподіл хворих в групи дослідження було строго почерговим і для ТЧМТ і для мозкового інсульту: 1-а група - 2-я група 1-я група і т.д. Температуру тіла вимірювали в аксилярній западині 12 разів на добу (кожні 2 години). Про наявність гіпертермії судили у випадках підвищення температури тіла > 37,8 °C (100 °F). Стан усіх пацієнтів в цей період часу розцінювалося як вкрай тяжкий. Оцінка глибини коми за шкалою Глазго перебувала в межах 4-6 балів. У всіх пацієнтів проводилася контрольована механічна штучна вентиляція легень (ШВЛ) через інтубаційну ендотрахеальну трубку. У пацієнтів 1-ї групи для боротьби з лихоманкою використовували нестероїдні протизапальні заходи (НПЗЗ) (метамізол натрію або парацетамол), а також засоби для внутрішньовенної анестезії (тіопентал натрію, оксибутират натрію, діазепам). Метамізол натрію використовували внутрішньовенно тричі на добу в разовій дозі не більше 1000 мг, і добовій дозі, яка ніколи не перевищувала 3000 мг. Парацетамол використовувався в дозі 500-1000 мг внутрішньовенно крапельно 3-4 рази на добу. Добова доза також не перевищувала 3000 мг. Тіопентал натрію застосовувався у добовій дозі 2000-3000 мг, а оксибутират натрію - в дозі 1620 г на добу. Доза діазепаму становила 60-80 мг на добу. Жорсткого співвідношення між дозами засобів для внутрішньовенної анестезії не дотримувалися. У пацієнтів 2-ї групи не пізніше ніж через 24 години після надходження в клініку, забезпечували введення комплексу вітамінів і антиоксидантів для поліпшення функції мітохондрій і збільшення пов'язаності між окисленням і фосфорилюванням. Використано комбінований препарат з вмістом в одній ампулі (10 мл) 1000 мг бурштинової кислоти, 100 мг нікотинаміду, 200 мг інозину і 20 мг рибофлавіну мононуклеотиду. Препарат вводився тільки внутрішньовенно крапельно повільно (60 крапель в 1 хвилину) 2 рази на добу в дозі 10 мл в розведенні 200 мл фізіологічного розчину. Одночасно хворим призначався тіамін в дозі 200 мг внутрішньовенно, який також вводився 2 рази на добу. Введення НПЗЗ максимально уникали. У випадках недостатнього ефекту купірування лихоманки, перевага віддавалася введенню парацетамолу. Його доза сягала не більше 2000 мг на добу. Для створення і підтримки нейровегетативної блокади використовували оксибутират натрію і діазепам, уникаючи застосування барбітуратів, що пригнічують процеси мітохондріального окислення. 3 UA 122766 U Моніторинг температури тіла проводився протягом 10 діб. Представлені результати розрахунку середньодобової температури тіла. Результати динаміки середньодобового рівня температури тіла у пацієнтів з центрогенною лихоманкою, що ускладнила перебіг ТЧМТ та мозкового інсульту, наводяться в таблиці 1. 5 Таблиця 1 Середньодобова температура тіла у пацієнтів 1-ї та 2-ї груп дослідження (Μ ± σ) Група 1 група 2 група Ρ 10 15 20 Доба Μ σ Μ σ 0 38,3857 0,26269 38,4714 0,28400 0,41 1 38,0571 0,21737 37,8428 0,247182 0,022 2 37,8857 0,19158 37,6785 0,176193 0,006 3 37,8285 0,15406 37,6571 0,101635 0,002 5 37,7785 0,21547 37,5642 0,092878 0,002 7 37,7714 0,17288 37,5357 0,100821 < 0,001 10 37,6714 0,16374 37,4714 0,082542 0,0004 З наведених даних видно, що терапія, спрямована на зменшення тяжкості мітохондріальної дисфункції у пацієнтів з лихоманкою центрогенного походження вже з першого дня приносила достовірно кращі результати, ніж традиційне використання НПЗЗ. Достовірність відмінностей зберігалася протягом усього періоду дослідження. Успішне зменшення тяжкості лихоманки було асоційоване з зменшенням перспіраційних втрат рідини з організму, зменшенням тяжкості катаболізму, що виражалася в регресії гіпопротеїнемії, азотемії та втрат азоту з сечею. При призначенні зазначеного вітамінно-антиоксидантного комплексу швидше відновлювалася моторика кишечнику і поліпшувалася ефективність зондового ентерального харчування. У підсумку, відзначалися більш швидкі позитивні зміни в неврологічному статусі. Таким чином, незважаючи на певне збільшення вартості лікування за рахунок введення вітамінноантиоксидантного комплексу, витрати на лікування зменшувалися за рахунок зниження потреби в рідині і необхідності проведення дорогого парентерального харчування, введення розчинів альбуміну для усунення гіпопротеїнемії. Отже, застосування препаратів, що сприяють зменшенню тяжкості мітохондріальної дисфункції, сприяє усуненню центрогенної лихоманки. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 Спосіб лікування хворих із центрогенною лихоманкою, що включає введення лікарського препарату, який відрізняється тим, що пацієнтам двічі на добу внутрішньовенно крапельно в 200 мл фізіологічного розчину вводять 10 мл комбінованого препарату, що містить в 10 мл ампулі 1000 мг бурштинової кислоти, 200 мг інозину, 100 мг нікотинаміду та 20 мг рибофлавіну та разом з цим внутрішньовенно двічі на добу застосовують 200 мг тіаміну. 30 Комп’ютерна верстка М. Мацело Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4