Спосіб масового синтезу низькомолекулярних органічних сполук

1. Спосіб масового синтезу низькомолекулярних органічних сполук, який включає наступні стадії: визначають перелік синтезованих сполук; вибирають методику проведення хімічного синтезу; вибирають реагенти і допоміжні речовини; відважують реагенти і завантажують їх в реакційні ємності; додають допоміжні речовини і розчинник(и); проводять синтез органічних сполук; обробляють одержані реакційні суміші; виділяють тверді або напівтверді продукти; очищають одержані сполуки; аналізують органічні сполуки і, якщо необхідно, додатково очищають; зважують і фасують одержані органічні сполуки, який відрізняється тим, що кожна стадія одержання низькомолекулярних сполук проводиться на окремій ділянці з розділенням праці і передбачає одночасний паралельний синтез від декількох десятків до декількох тисяч органічних сполук. 2. Спосіб масового синтезу низькомолекулярних органічних сполук згідно з п. 1, який відрізняється тим, що визначають перелік синтезованих органічних сполук, виходячи з одержаного завдання або бажання із урахуванням наявної бібліотеки реагентів. 3. Спосіб масового синтезу низькомолекулярних органічних сполук згідно з п. 2, який відрізняється тим, що на стадії вибору методики проведення хімічного синтезу проводять аналіз синтезованої бібліотеки низькомолекулярних органічних сполук із формуванням електронної бази даних, в яку вносять весь перелік планованих до одержання сполук із присвоєнням кожній сполуці окремого номера, який супроводжує її на всіх стадіях способу, з розділенням їх на групи із урахуванням планованої методики одержання і вибором загального 2 (19) 1 3 16827 4 придатним розчинником, що викликає осадження 14. Спосіб масового синтезу низькомолекулярних органічних сполук згідно з п. 13, який відрізняєтьтвердих речовин, якщо це необхідно. ся тим, що у випадку незадовільної чистоти сполук 12. Спосіб масового синтезу низькомолекулярних органічних сполук згідно з п. 11, який відрізняєтьїх піддають додатковому очищенню використовуся тим, що одержані тверді продукти фільтрують ючи загальноприйняті методи. центрифугуванням, промивають принаймні один 15. Спосіб масового синтезу низькомолекулярних органічних сполук згідно з п. 13, який відрізняєтьраз придатним розчинником і висушують. ся тим, що сполуки із задовільними фізико13. Спосіб масового синтезу низькомолекулярних органічних сполук згідно з п. 12, який відрізняєтьхімічними характеристиками зважують, фасують, ся тим, що одержані органічні сполуки піддають маркують і відправляють на склад. фізико-хімічному аналізу для визначення чистоти і відповідності. Корисна модель стосується способу синтезу сполук, а саме способу масового синтезу низькомолекулярних органічних сполук. Завдяки бурному розвитку методик скринінгу біологічно активних сполук із використанням незначних кількостей активної речовини вдалося значно спростити і здешевити пошук нових перспективних лікарських засобів. Але синтез нових сполук, які б могли б стати такими лікарськими засобами, все ще залишається досить трудомістким і дорогим. Так на наших очах виникла комбінаторна хімія. Комбінаторну хімію як широке поняття визначають як створення великої кількості сполук шляхом швидкого одночасного, паралельного або автоматизованого синтезу. Найбільше застосування комбінаторна хімія знайшла як подальший розвиток ідеї скринінгу, необов'язково, хоча і переважно, біологічного. В ній ідея масових досліджень індивідуальних сполук поступається місцем ідеї дослідження сумішей (бібліотек) з відбором необхідних властивостей. Ця область діяльності стала можлива в результаті фундаментальних досягнень як в органічній і біологічній хімії, так і в мініатюризації, робототехніці і вивченні і використанні рецепторів. Для спрощення синтезу органічних сполук було запропоновано різноманітні методики і розроблено автоматичні пристрої, які дозволяють проводити комбінаторний синтез (паралельний синтез) різноманітних органічних сполук. Але більшість з цих методик спрямовано на одержання поліпептидних, олігонуклеотидних і вуглеводневих молекул, іноді у вигляді сумішей, і не завжди вони пристосовані для одержання низькомолекулярних сполук із застосуванням різних методик синтезу, які часто потребують значного варіювання умов проведення таких синтезів. До того ж, ці методики дають можливість одержувати сполуки в кількостях до 50 мг і є досить дорогими завдяки використанню дорогого обладнання і великих надлишків деяких реагентів. Також слід зазначити, що більшість цих методик потребують використання твердої фази (носія), що ускладнює синтез і очистку індивідуальних сполук. Дивіться, наприклад, L.A. Thompson J.A. Ellman „Synthesis and Applications of Small Molecule Libraries", Chemical Reviews, 1996, 96, №1, 555600; F. Balkenhohl C. von dem Bussche-Hunnefeld, A. Lansky, C. Zechel „Combinatorial Synthesis of Small Organic Molecules" Angewandte Chemie, Int Ed Eng, 1996 35, 2288-2337; Chemical Reviews, 1997 97, No2 (весь номер). Тому задачею корисної моделі було забезпечення можливості масового синтезу індивідуальних сполук, до декількох тисяч сполук, за один цикл синтезу з можливістю їх виділення, очистки і ідентифікації. Поставлена задача була вирішена за рахунок розробки нового способу масового синтезу низькомолекулярних органічних сполук, який включає наступний перелік стадій: - визначають перелік синтезуємих сполук; - вибирають методику проведення хімічного синтезу; - вибирають реагенти і допоміжні речовини; - відважують реагенти і завантажують їх в реакційні ємності; - додають допоміжні речовини і розчинник(и); - проводять синтез органічних сполук; - обробляють одержані реакційні суміші; - виділяють тверді або напівтверді продукти; - очищають одержані сполуки; - аналізують органічні сполуки і, якщо необхідно, додатково очищають; і - зважують і фасують одержані органічні сполуки; в якому кожна стадія одержання низькомолекулярних сполук проводиться на окремій ділянці з розділенням праці і спосіб передбачає одночасний паралельний синтез від декількох десятків до декількох тисяч органічних сполук. Особливості запропонованого способу розкриваються далі більш детально. Перш за все визначають перелік синтезуємих органічних сполук виходячи з одержаного завдання або бажання, із урахуванням наявної бібліотеки реагентів. При цьому в залежності від класу сполук вони можуть розбиватись на групи враховуючи спільні риси, такі як спосіб одержання. Після цього проводять вибір методики проведення хімічного синтезу і аналізують синтезуєму бібліотеку низькомолекулярних органічних сполук із формуванням електронної бази даних, в яку вносять весь перелік плануємих до одержання сполук із присвоєнням кожній сполуці окремого номеру, який супроводжує її на всіх стадіях способу, з розділенням їх на групи із урахуванням плануємої методики одержання і вибором загального стандартного методу синтезу, прийнятного для 5 16827 6 кожної одержуваної сполуки. ди, алкоксиди, карбонати або гідриди лужних або У відповідності з вибраним методом синтезу лужноземельних металів, такі як гідроксид натрію, проводиться вибір реагентів і допоміжних речовин, гідроксид калію, метоксид натрію, етоксид натрію, інформація про які заноситься в базу даних. При трет-бутоксид калію, карбонат натрію, карбонат цьому в базу даних вноситься розрахована необцезію або карбонат калію, 2-трет-бутиліміно-2хідна для проведення реакції кількість реагентів і діетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,3,2- діазафосдопоміжних речовин. Розрахунок необхідних кільфорин (ВЕМР), трет-бутилімінокостей реагентів і допоміжних речовин відбуваєтьтри(піролідино)фосфоран (ВТРР), фторид цезію ся із урахуванням особливостей вибраного методу (CsF), фторид калію, гідрид натрію або гідрид касинтезу, особливостей використовуваних реагенлію, або аміни, такі як тріетиламін, трибутиламін, тів і допоміжних речовин, а саме, їх реакційної діізопропілетиламін, 2,6-лутидин, піридин або диздатності, форми (кислотно- або основноадитивна метиламінопіридин. сіль, сольватована або гідратована форма, утвоПридатними кислотами є органічні і неорганічрення в ході реакції речовин, що можуть зміщувані кислоти, такі як галогеніди водню, такі як хлорид ти її рівновагу в той чи інший бік (вода, кислота, водню і бромід водню; сульфонові кислоти, такі як тощо)), і ця інформація заноситься в базу даних. п-толуолсульфонова кислота і бензолсульфонова Для кожної одержуваної сполуки друкується кислота; п-толуолсульфонат піридинію; сірчана паспорт, в якому вказана структура одержуваної кислота; азотна кислота; і карбонові кислота, такі сполуки, її ідентифікаційний номер, методика синяк оцтова кислота і трифтороцтова кислота, та тезу, реагенти і допоміжні речовини і їх кількість, інші. необхідна для проведення синтезу, необхідні фіПридатними конденсувальними реагентами є зико-хімічні дані і інша необхідна інформація. Цей агенти, що типово використовуються в синтезі пепаспорт супроводжує одержувану сполуку на кожптидів включаючи, наприклад, дііміди (наприклад, ній стадії синтезу. дициклогексилкарбодіімід (DCC), водорозчинний Після проведення стадій підготовки паспорт(и) карбодіімід (WSC), 2-етокси-N-етоксикарбоніл-1,2одержуваних сполук відправляються на склад, де дигідрохінолін, тетрафторборат 2-бром-1відбувається відбір необхідних реагентів і допоміетилпіридинію (ВЕР), хлорид 2-хлор-1,3жних речовин, які передаються на стадію відважудиметилімідазолінію, гексафторфосфат бензотривання, де відбувається відважування необхідних азол-1-ілокси-тріс(диметиламіно)фосфонію (ВОР), кількостей реагентів і завантаження їх в реакційну діетил азодикарбоксилат-трифенілфосфін, діетиємність, що має кришку, при цьому на кожну ємлціанофосфат, діетилфосфорилазид, 2-хлор-1ність наноситься ідентифікаційний номер одержуметилпіридинію йодид, N,N'-карбонілдіімідазол, ваної сполуки ідентичний вказаному у паспорті. бензотриазол-1-ілдіетилфосфат, етилхлорформіат Після цього, у ємності завантажують допоміжні або ізобутилхлороформіат. речовини і розчинник, згідно з вибраною методиВ якості каталізаторів може бути використаний кою, і ємності закривають або незакривають кришвеликий перелік сполук, що зазвичай використоками і поміщають на лотки, які відправляють на вують для прискорення або ініціювання протікання стадію проведення реакції. реакцій. Вибір розчинника залежить від природи і власРеакційні ємності піддають дії умов реакції нетивостей використовуваних реагентів і одержуваобхідних для її протікання, а саме, витримуванню них сполук. В переважному втіленні корисної мопри кімнатній температурі, нагріванню при темпеделі бажаним є використання розчинника або ратурі від майже кімнатної до приблизно 150системи розчинників (суміш декількох розчинни200°С, при цьому нагрівання може відбуватись на ків), що розчиняють вихідні сполуки, але не розчиводяній або масляній бані або у мікрохвильовій няють сполуки, що утворюються в результаті реапечі. Реакційні суміші можуть піддаватись обробці кції. Але такі випадки є винятковими і в більшості ультрафіолетовим випромінюванням або ультразвипадків використовують розчинник або систему вуковим випромінюванням або дії інших умов, при розчинників, що розчиняють вихідні сполуки. Вибір яких має місце та чи інша реакція. використовуваного розчинника або системи розЧас проведення реакції залежить від багатьох чинників є стандартизованим і чітко визначеним в факторів, а саме, вибраного способу синтезу, реазалежності від використовуваного методу провекційної здатності реагентів і допоміжних речовин, дення реакції і використовуваних реагентів. розчинника в якому проводиться реакція, темпеЯк розчинник можуть бути використані будь-які ратури проведення реакції. Зазвичай час реакції реакційно інертні розчинники. Такі як, наприклад, складає від декількох хвилин до декількох діб. В ацетон, етанол, метанол, пропанол, ізопропанол, будь-якому випадку набір реакційних ємностей із бензол, толуол, ксилен, о-дихлорбензол, нітробенодержуваними в них сполуками, що розташовані зол, нітрометан, піридин, дихлорметан, дихлорена одному лотку, підбирається таким чином, щоб тан, диметилформамід (ДМФА), диметилацетамід реакції протікала в них за один і той же проміжок (ДМА), діоксан, диметилсульфоксид (ДМСО), ацечасу і за однакових умов. Слід зазначити, що вибтонітрил, сульфолан, N-метилпіролідинон, метирана для кожного набору одержуваних сполук мелетилкетон (2-бутанон), тетрагідрофуран (ТГФ), тодика синтезу є стандартизованою і загальною і диметоксиетан (ДМЕ) або їх суміші і інші. прийнятною для всіх сполук, що одержуються в Під допоміжними речовинами розуміють осноданому циклі проведення синтезу. ви, кислоти, каталізатори, ініціатори, конденсуваПісля завершення реакції і охолодження реакльні агенти та інші. ційних сумішей їх обробляють для виділення твеПридатними основами є, наприклад, гідроксирдих або напівтвердих речовин, тобто реакційні 7 16827 8 суміші, переважно, розводять придатним розчинреакційні ємності. Група реакційного синтезу відником, що викликає осадження твердих речовин, повідає за проведення хімічного синтезу, контроякщо це необхідно. лює його протікання і закінчення. Після його закінТаким придатним розчинником, наприклад, чення ця ж група проводить обробку реакційних може бути вода або інший придатний розчинник, сумішей з ціллю виділення твердих сполук. Фільтщо не розчиняє одержану сполуку. рування і промивання одержаних твердих речовин При цьому реакційні ємності можна обробляти покладається на групу фільтрувальників, які також ультразвуковим випромінюванням для стимулюготують аналітичні зразки для аналізу. Кінцева вання утворення осаду. очистка проводиться групою очистки, яка сухі і У випадку, якщо одержана сполука вже випала чисті речовини передає на стадію зважування і в осад з реакційної суміші таку обробку можна не фасування. проводити, і реакційну суміш зразу відправляють Запропонована методика проведення масовона стадію фільтрування. го синтезу органічних сполук дозволяє зменшити Одержані тверді продукти фільтрують собівартість одержуваних сполук, підвищити процентрифугуванням, використовуючи метод видавдуктивність і якість одержуваних матеріалів. лювання, промивають, принаймні, один раз придаДалі приводяться декілька прикладів типових тним розчинником і висушують у вакуумі. Можна методик синтезу придатних для одержання веливикористовувати і інші методи фільтрування, що кого ряду сполук, а також конкретні приклади одедозволяють виділити одержані тверді продукти. ржання індивідуальних сполук із застосуванням Використання центрифугування дозволяє одночацих методик синтезу. сно проводити фільтрування до сотні сполук, в Приклад 1 залежності від використовуваних пристроїв Загальна методика алкілування фенолів OH центрифугування. O R K2CO3 Після висушування одержані органічні сполуки + Hal R піддають фізико-хімічному аналізу для визначення чистоти і відповідності. Для ідентифікації одержаЗавантаження: У реакційну пляшечку завантаних сполук можуть бути використані різноманітні жують фенол, 0,3г K2СО3 (поташ) і приливають методи аналізу, такі як ядерний магнітний резо1,5мл розчинника для етерів, перемішують, добананс (ЯМР) на атомах водню, вуглецю, фосфору, вляють алкілувальний агент, закривають і сильно сірки і т.і., мас-спектроскопію (МС), рідинну хромаструшують. Відправляють на стадію реакції. тографію з мас-спектроскопіею (РХМС), рентгеноРеакція: Пляшечку із зваженими компонентаструктурний аналіз, тощо. ми, без кришки, поміщають на масляну баню, наУ випадку незадовільної чистоти одержаних гріту до 105°С. Витримують 8 годин, іноді струшусполук їх піддають додатковій очистці використоють, грудки розтирають шпателем. вуючи загальноприйнятні методики, наприклад, Обробка: Через 8 годин баню прибирають і перекристалізація, промивання розчинниками, дають пляшечці охолонути, заливають водою і ВЕРХ і т.і.. поміщають на ультразвукову обробку, якщо утвоПісля одержання задовільних результатів сторився осад, віддають на фільтрування. Якщо совно чистоти одержаних сполук їх зважують, фаутворилось масло або мало кристалів, то обробсують, маркують і відправляють на склад. ляють УЗ до кристалізації. Якщо не допомагає, Основною рисою запропонованого корисної дають відстоятись, міняють воду і поміщають моделі є розділення праці на кожному етапі даного пляшечку в апарат для УЗ обробки, цю процедуру способу, тобто, певні фахівці відповідають тільки при необхідності повторюють 2-3 рази. Якщо зміна за свою ділянку синтезу. Запропонований спосіб води не дає потрібного результату, то воду зливасинтезу передбачає створення окремих ділянок ють і додають 0,3-0,4мл метанолу. виробництва, які займаються тільки своєю частиПромивання: Осад промивають 1 раз водою і ною синтезу. Так планування синтезу, вибір синте2 рази ізопропанолом. зуємих сполук, підбір реагентів і допоміжних речоВикористовуючи приведену вище методику вин, визначення їх необхідних кількостей, умов проводили наступний синтез, незважаючи на те, реакції і створення електронної бази покладається що має місце реакція алкілування аміну, а не фена аналітичний центр. Окрема особа(и) займаєтьнолу. Методика проведення реакції є прийнятною ся підбором і доставкою необхідних реагентів і для цього типу реакції. розчинників. Група вагівників займається відважуванням необхідних реагентів і завантаженням їх в 9 16827 10 O O NH K2CO3 + Br N H O N HN O O O До пляшечки, що містить 0,257г (1,64ммоль) 5ізобутил-2,4-імідазолідиндіону, додавали 0,341г (2,46ммоль) K2СО3 і приливали 0,73мл (0,531г, 1,64ммоль) тріс(діокса-3,6-гептил)аміну і 1,3мл ДМФА, перемішували і додавали 0,376г (1,64ммоль) 1-(2-брометокси)-2,6-диметилфенілу. O R Струшували і нагрівали 4 години. Обробляли, як описано в загальному методі синтезу одержуючи 0,2г кінцевого продукту. Приклад 2 Загальний метод синтезу амідів з використанням КДІ H O + R` N H + N розчинник для я КДІ N Завантаження: У реакційну пляшечку завантажують кислоту (1-й компонент), потім 1 мл „розчинника для КДІ (карбодіімід)", перемішують і додають КДІ. Після цього реакційну суміш ретельно перемішують і залишають на ніч. Потім прибавляють амін (2-й компонент) і, якщо вказано, тea (триетиламін) і відправляють на стадію реакції. Реакція: Після завантаження реакційну суміш залишають стояти при кімнатній температурі 3 дні, кожен день по 2-3 годин обробляють УЗ випромінюванням, якщо речовина не розчинилась повністю або осад випав в процесі стояння, то УЗ обробляють протягом всього часу реакції. (не допускати сильного розігрівання). Речовини, що не розчинились, розтирають шпателем і додають ще розчинника, наприклад, ДМФА. Обробка: Після закінчення реакції її розводять водою (незалежно від наявності або відсутності осаду). Після цього обробляють 2-3 рази УЗ. Якщо O Cl + N R` випав осад, то віддають на фільтрування, якщо утворилось масло, то залишають на ніч, а ранком зливають розчинник над маслом, а масло заливають 2% розчином гідрокарбонату натрію (NaHCO3) і 2-3 рази обробляють УЗ. Якщо це не допомагає, то зливають розчин над маслом, добавляють 1мл ізопропанолу, обробляють УЗ. Після цього ізопропанольний розчин заливають 5% розчином NаНСО3 і 2-3 рази УЗ. Процедуру повторюють до випадіння осаду. Якщо і після цього речовина випадає у осад у вигляді масла, то зливають розчинник над маслом, заливають залишок 5% розчином NaHCO3 і залишають на 2 діб. Промивання: Одержаний осад відфільтровують і промивають послідовно водою, обробляють УЗ, 5% розчином NаНСО3, 30% сумішшю водаізопропанол, 1мл метанолу, ацетонітрилом. Використовуючи приведену вище методику проводили наступний синтез. SO2 OH R N H амін кислота (1-й компонент) (2-й компонент) O O N H N N N H2N O O Cl O SO2 N H O До пляшечки, що містить 0,237г (1,125ммоль) 3-карбокси-6-хлорхромену, додавали 0,8мл ДМФА, перемішували і додавали 0,192г (1,236ммоль) 1диметиламінопропіл-3-етилкарбодііміду, ретельно перемішували і залишали на ніч. Зранку додавали 0,284г (1,125ммоль) 4-аміно-N-фуран-2ілметилбензолсульфонаміду, і залишали на 48 годин. Обробляли, як описано в загальному методі синтезу одержуючи 0,4г кінцевого продукту. NH Слід зазначити що змінні R та R' в приведених вище загальних методиках синтезу Прикладів 1 або 2 можуть приймати будь-які значення і мати будь-яку природу, якщо це не суперечить вимогам валентності і загальним законам хімії, тобто, R та R' незалежно один від одного вибирають з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу і т.і. Приведені вище методики синтезу є загальни 11 16827 12 ми і призначені для ілюстрації корисної моделі і ні дкого одержувати великі бібліотеки різноманітних в якому разі не повинні розглядатись як такі, що органічних сполук в кількостях до 1г. Ця методика обмежують сутність корисної моделі будь-яким дозволяє не тільки одержувати їх, але і виділяти в чином. індивідуальному стані з можливістю їх характериРозроблена методика масового синтезу низьзування для визначення хіміко-фізичних та біолокомолекулярних органічних сполук дозволяє швигічних властивостей. Комп’ютерна верстка М. Мацело Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601