Адаптогенний лікарський препарат для перорального застосування

Адаптогенний лікарський препарат для перорального застосування, що містить біологічно активну речовину - янтарну кислоту, речовини, що мають вітамінну дію, та допоміжну речовину, який відрізняє ться тим, що містить янтарну кислоту з розміром кристалів не більше 10 мікрометрів та додатково включає як біологічно активну речовину 3 20946 4 Однак, відомий склад має недоліки, що та призначений для використання в клінічних умопов’язані з неоптимальним кількісним співвідновах при гострих станах (інсульт, черепно-мозкова шенням його компонентів - активної речовини (янтравма, гостра серцева недостатність та інше), що тарної кислоти) та речовини, що володіє вітамінвимагають екстреного лікування. ною дією (рибофлавіну). Застосування композиції, що включає янтарну При лікувальному застосуванні рекомендовакислоту, рибоксин, рибофлавіну мононуклеотид на разова доза рибофлавіну складає від 5 до 10мг натрію та нікотинамід, у складі лікарського препа[Регістр лікарських засобів Росії, 8 видання, 2001, рату для перорального застосування, що володіє стор.760], тоді в складі, прийнятому за прототип, адаптогенною дією, не відомо. частка янтарної кислоти повинна складати не Активні компоненти препарату, що заявляєтьбільш 90мас. %, що відповідає разовій дозі 90мг, а ся, - янтарна кислота та рибоксин є природними рекомендовані добові дози янтарної кислоти при метаболітами організму, що утилізуються клітиналікувальному застосуванні на порядок вищі [Ковами організму, сприяючи нормалізації обмінних ленко А.Л., Белякова Н.В., „Янтарна кислота - фапроцесів. рмакологічна активність та лікарські форми”. ФарДо складу лікарського препарату, що заявлямація, 2000, №5-6, стор.40-44]. Введення ється, входять речовини, що володіють вітамінною підвищених доз препарату приведе до відповіднодією - рибофлавін мононуклеотид натрію та нікого збільшення добової дози рибофлавіну, яка петинамід. Вони безпосередньо беруть участь в окиревищить 100мг, що небажане, оскільки прийом слювально-відновних процесах білкового та жировеликих кількостей вітамінів групи В викликає пового обмінів, а також підтримують стабільний бічні явища, а саме, алергічні реакції та інтоксикарівень енергетичного запасу клітин органів та ткації у вигляді загального збудження, безсоння та нин організму. головного болю. Авторами корисної моделі вперше показано, Необхідно також відзначити, що рибофлавін що при експериментальне підібраному кількісному має погану розчинність у водному середовищі, що співвідношенні компонентів, нікотинамід підсилює погіршує його всмоктуваність в шлунковофармакологічну активність янтарної кислоти та кишковому тракті та знижує його біодоступність. рибоксину. Таким чином, неоптимальне співвідношення При цьому, рибофлавін мононуклеотид накомпонентів та низька біодоступність речовини, що трію, що є готовою коферментною формою, добре володіє вітамінною дією, у відомому препараті засвоюється та забезпечує швидку й повну утилізнижує його лікувальну ефективність. зацію активних компонентів на клітинному рівні, Задачею корисної моделі є створення адаптосприяючи відновленню енергетичного потенціалу генного лікарського препарату для перорального клітин в умовах стресу. застосування, що володіє високою лікувальною Таким чином, в композиції, що заявляється, ефективністю за відсутності побічних явищ. відбувається взаємне посилення активності її комПоставлена задача вирішується тим, що адаппонентів (синергізм), що визначає підвищення літогенний лікарський препарат для перорального кувального ефекту препарату. застосування, що містить біологічно активну речоВикористання в лікарському препараті, що завину - янтарну кислоту, речовини, що володіють являється, янтарної кислоти з розміром кристалів вітамінною дією, та допоміжну речовину, відповідне більш 10мкм, забезпечує всмоктування янтарно до корисної моделі, містить янтарну кислоту з ної кислоти одночасно з іншими активними компорозміром кристалів не більш 10 мікрометрів та нентами. додатково включає в якості біологічно активної Авторами корисної моделі експериментальне речовини - рибоксин, в якості речовини, що воловстановлено, якщо розмір кристалів янтарної кисдіють вітамінною дією, - рибофлавін мононуклеолоти перевищує 10мкм, то її всмоктування відбутид натрію та нікотинамід, а в якості допоміжних вається повільніше, ніж інших активних компоненречовин - цільові добавки та кишковорозчинне тів, що знижує синергічний ефект та зменшує покриття з сополімера метилакрилової кислоти та лікувальну ефективність препарату. етилакрилата при наступному співвідношенні комАдаптогенний лікарський препарат, що заявпонентів, мас.%: ляється, в якості допоміжних речовин містить ціЯнтарна кислота 65,0-79,8 льові добавки та кишковорозчинне покриття. Рибоксин 9.0-11,5 В якості цільових добавок в препараті можуть Рибофлавін мононуклеотид натрію 0,2-2,5 бути використані лактоза, метилцеллюлоза, пекНікотинамід 3,0-6,0 тин, крохмаль, тальк, полівеніловий спирт, полівеЦільові добавки 2,0-5,9 нілпірролідон, сорбіт та інші загальноприйняті інгКишковорозчинне покриття з сополіредієнти. мера метилакрилової кислоти та В якості кишковорозчинного покриття викорисетилакрилата 6,0-9,1 товують покриття з сополімера метилакрилової До складу адаптогенного лікарського препаракислоти та етилакрилата. ту для перорального застосування, що заявляєтьЦільові добавки та кишковорозчинне покриття ся, включена відома композиція, що містить янтазабезпечують стабільність лікарської форми та її рну кислоту, рибоксин, рибофлавіну повний розпад в кишечнику, доставку активних мононуклеотид натрію та нікотинамід. Ця компокомпонентів в кишечник, де відбувається найшвизиція входить до складу ін’єкційного лікарського дше їх всмоктування. засобу „ЦІТОФЛАВІН” [ЕА патент №001099, пріор. Адаптогенний лікарський препарат для перо10.06.99, А61К7/08], який розроблений заявником рального застосування, що заявляється, при екс 5 20946 6 периментальне встановленому співвідношенні клітинному рівні, що може пояснюватися поліпкомпонентів володіє високою лікувальною ефектишенням транспорту активних речовин та вітамінів вністю за відсутності побічних явищ, що дозволяє через біологічні мембрани всередину клітки. використовува ти його для відновлення організму Подальше збільшення змісту нікотинаміду біпісля перенесеного захворювання, інтенсивних льше 6,0мас.% та рибоксину більше 11,5мас.% фізичних навантаженнях, а також для підвищення призводить до помітного зниження концентрації працездатності та полегшення адаптації організму сумарної РНК. до екстремальних умов зовнішнього середовища. Таким чином, при певному кількісному співвідУ таблицях 1-4 представлені результати ексношенні компонентів в композиції, що заявляється, периментальних та клінічних досліджень адаптовиявляється синергізм їх дії. генного лікарського препарату для перорального Оптимальним є наступне співвідношення комзастосування, що заявляється. понентів у складі препарату: янтарна кислота 65,0У таблиці 1 представлені дані по вибору опти79,8мас.%, рибоксин 9,0-11,5мас.%, рибофлавін мального співвідношення компонентів препарату, мононуклеотид натрію 0,2-2,5мас.%, нікотинамід що заявляється. 3,0-6,0мас.%. У таблиці 2 та 3 представлені результати ексПриклад здійснення корисної моделі. периментальних досліджень адаптогенної дії преДля приготування лікарського препарату, що парату, що заявляється. заявляється, одержують ядро таблетки, яке поУ таблиці 4 представлені результати лікувалькривають кишковорозчинним покриттям. ної ефективності препарату, що заявляється. Для отримання ядер таблеток 300г янтарної Досвід 1. Для визначення оптимального співкислоти з розміром кристалів 10мкм, 50г рибоксивідношення компонентів, що входять в препарат, ну, 25г нікотинаміду та 5г рибофлавін мононуклеощо заявляється, досліджували композиції янтарної тида натрію гранулюють в сушарці-грануляторі, кислоти та рибофлавіну мононуклеотида натрію з додаючи розчин метилцеллюлози (цільова добавїх мінімальним та максимальним змістом, що відка). Гранулянт просівають, опудрюють стеаратом повідає рекомендованим добовим дозам, при різкальцію (цільова добавка) та таблетують одержаному змісті рибоксина та нікотинаміду. ну таблетну масу. Одержують 950 таблеток без Співвідношення компонентів вважали оптимапокриття з середньою масою 0,40г (вихід 95%). льним при достовірному збільшенні біологічної Одна таблетка містить 0,30г янтарної кислоти, активності композиції. Оскільки адаптогенна дія 0,05г рибоксину, 0,025г нікотинаміду, 0,005г рибонаправлена на активізацію обмінних процесів в флавін мононуклеотида натрію, 0,02г метилцелорганізмі, внаслідок чого відбувається стимуляція люлози та стеарата кальції (сумарно). синтезу білка та підвищується вміст рибонуклеїноЯдра таблеток в кількості 1000 штук поміщавої кислоти (РНК) в клітці, то біологічну активність ють в установку типа „GLAT”, в яку розпилюють композиції визначали по кількості синтезованої 100мл водної емульсії, що містить 73,0г сополімесумарної (тотальної) РНК. ри метакрілової кислоти й етилакрілата та 7,0г 1,2В якості тест-системи застосовували стандарпропіленгліколя. У результаті на поверхню ядра тну культур у клітин моноцитів «И-397». Клітини таблетки наносять покриття масою 0,04г. Вихід вирощували в пластикових пробірках у ростовому готового препарату 92%. средовищі RPMI 1640 з 20% фетальної телячої Таким чином, кожна таблетка містить сировотки, в кінцевій концентрації моноцитов 68,18мас.% янтарної кислоти, 11,36мас.% рибо2х107 клітин 1мл Потім клітини інкубували при ксину, 5,68мас.% нікотинаміду, 1,14мас.% рибофлавін мононуклеотида натрію, комбінації актив37°С в атмосфері 5%-го вуглекислого газу у 96них речовин, 4,54мас.% метилцеллюлози та лунковій планшеті з подальшою зміною живильностеарата кальцію (цільові добавки) та 9,1 мас.% го середовища протягом семи днів. кишковорозчинного покриття на основі сополімера Через 8 годин після інкубації брали рівні кільметакрілової кислоти й етилакрилата. кості клітин та виділяли відомим методом з них сумарну РНК [Chomczynski P., Sachi N. One-step Досвід 2. Дослідження гострої токсичності одержаного препарату в порівнянні з прототипом method for RNA isolation from cells and tissues, Anaпроводили по стандартній методиці на 100 щурахlytical Biochemistry, 1987, V.I 62, N2, p. 156-159]. самцях породи „Вістар”, одержаних з розплідника Оптичну щільність розчину сумарної РНК виРапполово РАМН. В експерименті визначали лемірювали на спектрофотометрі при довжині хвилі 260нм та розраховували концентрацію РНК, вихотальну дозу ЛД50 при пероральному введенні гранулянта, що має склад, описаний в прикладі отридячи із співвідношення: 1 оптична одиниця рівна мання, та прототипу - комбінації янтарної кислоти 40мкг/мл РНК. з рибофлавіном. Препарати вводили внутришлунПроведені дослідження показали (таблиця 1), ково через атравматичний зонд. що при збільшенні змісту нікотинаміду від 0 до 3,0мас.% та рибоксина від 0 до 9,0мас.%, спостеДослідження показали, що гостра токсичність композиції, що заявляється, (ЛД50=2460мг/кг) пракрігалося поступове підвищення концентрації суматично не відрізняється від гострої токсичності прорної РНК. тотипу (ЛД 50=2670мг/кг). В інтервалі значень змісту нікотинаміду від 3,0 Одержаний препарат не володіє мутагенним, до 6,0мас.% та рибоксину від 9,0 до 11,5мас.% відбувається несподівано різке збільшення виходу тератогенним, ембріотоксичним, алергенним та імунотоксичною дією. сумарної РНК - її концентрація досягає величини, що перевищує первинну в 19,5 раз. Цей факт свідАдаптогенною дію препарату, що заявляється, чить про значну активізацію обмінних процесів на 7 20946 8 оцінювали порівняно з прототипом на моделі погою секундоміра фіксували максимальний час ліорганної алкогольної поразки (дослід 3) та в тесті плавання до повного виснаження й припинення примусового плавання (дослід 4). плавання. Дослід 3. Дослідження адаптогенної дії препаЕксперименти проводили на 48 нелінійних рату на моделі поліорганної алкогольної поразки. мишах-самцях, розділених на три групи: контрольЕксперименти проводили на 60 щурах породи ну та дві дослідні. У 1-й дослідній групі тваринам Вістар, розділених на чотири групи по 75 тварин в вводили препарат, що заявляється, який має кожній; 1 група - контрольна, 2 група - тварини з склад, описаний в прикладі отримання, а в 2-й алкогольною поразкою без лікування, 3 група дослідній групі тваринам вводили препарат, виготварини з алкогольною поразкою, що одержують товлений згідно прототипу. заявлений препарат, який має склад, описаний в Препарати вводили за 30 хвилин до початку прикладі отримання, 4 група - тварини з алкогольплавання у вигляді водної суспензії внутришлунною поразкою, одержують препарат, виготовлений ково через атравматичний зонд у відповідних дозгідно прототипу. зах, при однаковому змісті янтарної кислоти. Для моделювання токсичної поліорганної поДані, що представлені в таблиці 3, показують, разки використовували етанол, розведений в дисщо в 1-ій й 2 -й групах тривалість плавання тварин тильованої воді, який протягом 5 днів внутришлунв холодній воді збільшилася. При цьому в 1-й групі ково вводили щурам-самцям стандартної маси (препарат, що заявляється) середній час плавання (160-170г) через металевий атравматичний зонд 3 на 24% більше в порівнянні з цим показником в 2рази на день в дозі 4г/кг (0,5LD50). ій групі (прототип) та на 50% більше в порівнянні з Потім, починаючи з 6-го дня, протягом семи контрольною групою. Результати проведених доднів, препарат, що заявляється, в дозі 150мг/кг та сліджень показали, що препарат, що заявляється, прототип в дозі 125мг/кг вводили тваринам внутбільшою мірою ніж прототип, уповільнює розвиток ришлунково через атравматичний зонд у вигляді процесу стомлення та підвищує витривалість твасуспензії в крохмальному клейстері один раз на рин в стресових умовах. добу. Дози препаратів, що вводяться, розраховані Таким чином, препарат, що заявляється, вотак, щоб вміст янтарної кислоти в них був однаколодіє більш вираженою адаптогенною дією в порівим й складав 68,18мас.%. внянні з прототипом. Адаптогенну дію препаратів оцінювали за міЛікувальну ефективність препарату, що заяврою відновлення показників метаболізму та енерляється, оцінювали при проведенні стрес-тесту у гетичного обміну, порушених у результаті алкогоздорових людей. льної поразки. У стрес-тесті на велоергометрі брали участь При алкогольній поразці організму відбуваєть90 чоловіків-добровольці у віці 22-23 роки, що зася підвищення змісту недоокисленого продукту здалегідь пройшли клінічне обстеження. Всі фізіообміну - молочної кислоти на фоні пригноблення логічні показники учасників відповідали віковим тканинного дихання, зменшення запасів аденозиннормам. трифосфата (АТФ) в клітині та зниження активносДобровольці були розділені на три групи по 30 ті сукцинатдегидрогенази. Як видно з таблиці 2, в чоловік в кожній. Протягом 10 днів до дослідження 2-ій групі тварин концентрація молочної кислоти в добровольці 1-ої групи приймали препарат, що серці, крові та м’язах підвищилася відповідно в заявляється, по 4 таблетки на добу, в 2-й гр упі 1,5, в 1,75 й 1,2 рази в порівнянні з контрольною приймали препарат, що має склад згідно прототигрупою, а показники енергетичного обміну різко пу. При цьому сумарна добова доза янтарної кисзнизилися. лоти в обох групах була однаковою й складала У тварин 4-й групи (прототип) рівень молочної 1200мг. У 3-й групі добровольці одержували імітакислоти в серці крові й м’язах залишався вище за тор, що містить водну суспензію лактози. норму, збільшення рівня АТФ та інтенсивності ткаТест проводили на медичному велоергометрі нинного дихання було незначним й ненабагато SECA Cardiotest 100 через 30 хвилин після останперевищувало відповідні значення в 2-й групі (без нього прийому препаратів. Фізичну працездатність лікування). оцінювали за наступними показниками: середньоПри використанні препарату, що заявляється, му часу тривалості роботи при максимальному (3-а група) концентрація молочної кислоти в серці, навантаженні велоергометра (400Вт) й швидкості крові й м’язах знизилася до значень менших, ніж в обертання педалей 90 оборотів в хвилину, а також 1-й контрольній групі, що вказує на збільшення по частоті серцевих скорочень, значенням систоактивності окислювальних ферментів. Підвищення личного й середнього гемодинамічного артеріальрівня АТФ до нормальних значень та відновлення ного тиску на момент „відмови” від навантаження. інтенсивності тканинного дихання в печінці, серці й Результати тесту, що представлені в таблиці м’язах свідчить про відновлення функцій основних 4, показують, що в 1-й гр упі середній час роботи органів й тканин організму. при максимальному навантаженні збільшилося на Дослід 4. Порівняння адаптогенної дії препа20% в порівнянні з 2-ю групою й на 50% в порівратів в тесті примусового плавання в умовах стренянні з 3-ю групою, що свідчить про підвищення су (холодна вода). фізичної працездатності у здорових людей при У досліді вивчали вплив препарату, що заяввикористанні препарату, що заявляється. ляється, та прототипу на розвиток процесу стомПісля зняття навантаження показники, як сислення експериментальних тварин під час примутолічного, так і середнього гемодинамічного артесового плавання в спеціальній ванні при ріального тиску в 1-й групі, були на 14-16% нижче, ніж в 2-й групі. Це свідчить про позитивний вплив температурі води 10±0,5°С, при цьому за допомо 9 20946 10 препарату, що заявляється, на судинну ауторегурат для перорального застосування, що заявляляцію, що знижує ймовірність розвитку патогенних ється, підвищує резистентність організму до шкідявищ в результаті стресової реакції організму при ливої дії факторів фізичної, хімічної, біологічної максимальних фізичних навантаженнях. природи та володіє високою лікувальною ефектиТаким чином, адаптогенний лікарський препавністю за відсутності побічних ефектів. Таблиця 1 Вміст рибофлавін Кількість сумарної РНК на 20 млн. клітин, (мкг) Вміст янтарної Вміст никотинаміімононуклеотида наВміст рибоксину, мас.% кислоти, мас.% да, мас.% трію, мас.% 0 8,5 9,0 10,0 11,5 12,0 65,0 0,2 0 29,6 84,2 113,8 156,5 214,8 156,4 79,8 1,5 65,0 0,2 2,0 38,1 151,6 210,3 278,1 294,0 179,9 79,8 1,5 65,0 0,2 3,0 45,5 244,6 379,9 436,7 355,6 202,0 79,8 1,5 65,0 0,2 6,0 56,5 287,4 488,5 516,2 578,4 290,5 79,8 1,5 65,0 0,2 7,0 22,8 114,6 245,4 211,4 246,5 186,8 79,8 1,5 65,0 0,2 8,0 16,8 68,2 132,5 158,7 188,3 148,3 79,8 1,5 Таблиця 2 Показник 1 група (контроль) Молочна кислота, серце, мг% Молочна кислота, кров, мг% Молочна кислота, м’язи, мг% АТФ, печінка, мкмоль/г АТФ, серце, мкмоль/г АТФ, м’язи, мкмоль/г Сукцінатдегідрогеназа, печінка, мкг формазану/г білку/год Сукцінатдегідрогеназа, серце, мкг формазану/г білку/год Сукцінатдегідрогеназа, м’язи, мкг формазану/г білку/год Інтенсивність тканинного дихання, печінка, мкл О2/100мг/год Інтенсивність тканинного дихання, серце, мкл О2/100мг/год Інтенсивність тканинного дихання, м’язи, мкл О2/100мг/год 60,0±10,0 20,0±5,0 70,0±10,0 2,32±0,06 2,35±0,15 5.12±0,24 Експериментальні групи 3 група (заявлений препарат) 90,0±5,0* 50,0±5,0 35,0±5,0* 15,0±5,0 85,0±10,0 60,0±5,0 0,36±0,04* 1,98±0,08 0,55±0,12* 2,21±0,12 2,11±0,42* 5,20±0,25 2 група (без лікування) 4 група (прототип) 80,0±10,0* 25,0±5,0 80,0±10,0 0,66±0,04* 0,68±0,11 3,24±0,26* 500,0±50,0 210,0±30,0* 480,0±50,0 280,0±20,0* 150,0±20,0 70,0±15,0* 160,0±18,0 80,0±10,0* 130,0±30,0 60,0±10,0* 145,0±10,0 80,0±15,0* 85,0±5,0 42,0±6,0* 80,0±10,0 50,0±10,0* 60,0±5,0 37,0±3,0* 60,0±7,0 42,0±4,0 20,0±4,0 10,0±2,0* 17,0±3,0 12,0±4,0 Примітка:* - достовірні відзнаки в порівнянні з контрольною групою при р