Спосіб прогнозування клінічного перебігу диспластичних і неопластичних процесів шийки матки

Спосіб прогнозування клінічного перебігу диспластичних і неопластичних процесів шийки матки, що включає відбір проб біологічного матеріалу, формування з них гістологічних препаратів, їх патогістологічне та імуногістохімічне дослідження, визначення рівня експресії онкосупресорних генів за допомогою моноклональних антитіл, наявності вірусів папіломи людини, виявлення властивостей диспластично чи неопластично зміненої тканини шийки матки за даними збільшення чи зменшення рівня експресії онкосупресорних генів, з наступною оцінкою ймовірності прогресування чи генералізації онкологічного процесу та розробкою відповідних показань до комплексного лікування, який відрізняється тим, що додатково при імуногістохімічному дослідженні виявляють реакцію з моноклональним антитілом Кі-67 як маркером проліферації, рівні експресії маркерів р53 як ключового регулятора апоптозу та контролера цілісності геному, VEGF як фактора росту ендотелію судин, bcl-2 як блокатора апоптозу і pl6INK4A як інгібітора циклінзалежних кіназ та індикатора злоякісного перетворення клітин епітелію шийки матки, досліджують наявність дезоксирибонуклеїнової кислоти вірусів папіломи людини високого ступеня онкогенного ризику - HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV45, HPV16, HPV18, HPV31, U 2 UA 1 3 21282 4 антитіл, і може бути використаною в онкології, панасамперед, параметрів блокування та регуляції томорфології в гінекології на підставі даних досліапоптозу, показників цілісності геному, то що, не дження експресії маркерів біологічної поведінки враховується етапність росту передпухлинних та тканин для своєчасного коригування та оптимізації пухлинних процесів, оцінюється тільки наявність терапевтичних і діагностичних заходів та підвиінфекції, викликаної ВПЛ, без уявлень про транзищення якості життя пацієнтів. торний чи хронічний характер цієї інфекції, що, як і Відомий спосіб діагностики запальних захвоу попередніх прикладах, стримує об'єктивність рювань шийки матки, що включає допплерівське прогнозування. картирування маткових і піхвови х артерій, реєстДо основи корисної моделі поставлено задачу рацію систолодіастолічного відношення, розрахувдосконалити спосіб прогнозування клінічного нок індексу резистентності, з використанням знаплину диспластичних і неопластичних процесів чень вимірюваних параметрів, і визначення шийки матки, який шляхом розширення уявлень наявності дисплазії або раку шийки матки за допро біологічні властивості передпухлинних та пухпомогою шуканого індексу [1]. Як свідчить хараклинних процесів за рахунок збільшення кількості теристика об'єкта, його використання дозволяє регуляторних субстанцій сприятиме покращенню констатувати наявність і форму одного з двох мооб'єктивності, інформативності та інтерпретації жливих патологічних процесів. Однак, недостатня кінцевого результату при використанні. кількість вхідних параметрів і обмежені диференВищезазначений технічний результат досягаційні властивості індексу резистентності стримується тим, що при використанні у відомому способі ють інформативні можливості прогнозування клініпрогнозування клінічного перебігу диспластичних і чного плину дисплазії чи пухлин в зоні локалізації, неопластичних процесів шийки матки, що включає що зумовлює замалу об'єктивність кінцевого ревідбір проб біологічного матеріалу, формування з зультату. них гістологічних препаратів, їх патогістологічне та Також відомий спосіб діагностики патологічних імуногістохімічне дослідження, визначення рівня змін шийки матки, що містить відбір проб біологічекспресії онкосупресорних генів за допомогою моного матеріалу, дослідження в них експресії проноклональних антитіл, наявності вірусів папіломи дуктів гена, закодованих INK4A локусом, і визналюдини, виявлення властивостей диспластично чи чення наявності пухлинних процесів, за даними неопластично зміненої тканини шийки матки за збільшення експресії, щонайменше, двох з його даними збільшення чи зменшення рівня експресії закодованих продуктів [2]. Однак для прийнятного онкосупресорних генів, з наступною оцінкою ймопрогнозування бракує інформативності показників, вірності прогресування чи генералізації онкологічщодо визначення варіантів канцерогенезу та клініного процесу та розробкою відповідних показань чного плину дисплазій чи пухлин шийки матки, до комплексного лікування, у відповідності з кориймовірності прогресування у більш тяжкі ступені сною моделлю, додатково при імуногістохімічному дисплазії чи метастазування ракових клітин шийки дослідженні виявляють реакцію з моноклональним матки на ранніх етапах формування злоякісної антитілом Кі-67, як маркером проліферації, рівні пухлини, своєчасного коригування та оптимізації експресії маркерів р53, як ключового регулятора терапевтичних заходів. апоптозу та контролера цілісності геному, VEGF, Найбільш близьким серед об'єктів аналогічнояк фактора росту ендотелію судин, bcl-2, як блокаго призначення за сукупністю ознак до корисної тора апоптозу, і p16INK4A, як інгібітора циклінзамоделі, що заявляється, є спосіб прогнозування лежних кіназ та індикатора злоякісного перетвоклінічного плину диспластичних і неопластичних рення клітин епітелію шийки матки, досліджують процесів шийки матки, що включає відбір проб наявність дезоксірібонуклеїнової кислоти вірусів біологічного матеріалу, формування з них гістолопапіломи людини високого ступеню онкогенного гічних препаратів, їх патогістологічне та імуногісризику - HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV45, тохімічне дослідження, визначення рівня експресії HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 і HPV45 шляхом онкосупресорних генів за допомогою моноклонаДНК зондування, визначають властивості клітин льних антитіл, наявності вірусів папіломи людини біологічного матеріалу за наявністю ядерного фа(ВПЛ), виявлення властивостей диспластично чи рбування з антитілом р53, bcl-2 та моноклональнеопластично зміненої тканини шийки матки за ним антитілом Кі-67, наявність і характер диспласданими збільшення чи зменшення рівня експресії тичних процесів, по реакції клітин біологічного онкосупресорних генів, з наступною оцінкою ймоматеріалу з p16INK4A, при цьому статус клітин вірності прогресування чи генералізації онкологічбіологічного матеріалу кваліфікують позитивним, ного процесу та розробкою відповідних показань якщо виявляють їх реакцію з р53, за наявністю до комплексного лікування. За цих умов, у відібрафарбування понад 5% ядер, якщо спостерігають них біологічних пробах досліджують і аналізують реакцію у виді цитоплазматичного фарбування по рівні експресії mRNA транскриптів Е6 і/ або L1 геbcl-2 більш ніж у 10% клітин, то встановлюють понів ВПЛ, а наявність пухлинного процесу встановзитивний статус клітин, визначають наявність і люють по збільшенню експресії транскриптів, після кваліфікують ступень диспластичних процесів клівстановлення наявності інфекції, викликаної ВПЛ тин епітелію біологічного матеріалу, згідно пооди[3]. Проте, інформативні можливості прототипу нокого або осередкового або дифузного варіантів обмежуються недостатньою номенклатурою вхідфарбування по p16INK4A, встановлюють високу них параметрів, наприклад, лише показником ексчи помірну чи низьку проліферативну активність, пресії досліджуваних mRNA транскриптів Е6 і/або якщо при реакції з моноклональним антитілом КіL1 генів ВПЛ, без оцінки факторів росту ендотелію 67 реагує понад 20% чи 10-20% чи менше 10% судин, експресії інших прогностичних маркерів, клітин біологічного матеріалу з профарбованими 5 21282 6 ядрами, відповідно, реєструють високий ступінь бування тканини шийки матки при диспластичних онкогенного ризику, якщо виявляють, щонаймента неопластичних процесах, таких як поодинокого, ше, один з вірусів папіломи людини HPV16, осередкового чи дифузного. Інші варіанти клінічноHPV18, HP V31, HPV33 або HPV45, якщо при дого плину пухлин в зоні локалізації визначаються слідженні фактору росту ендотелію судин VEGF шляхом визначення рівня експресії VEGF, якщо виявляють реакцію мембран пухлинних клітин, в при дослідженні цього маркеру виявляють забарвмежах забарвлення від 2+ до 3+, то встановлюють лення мембран пухлинних клітин, в межах від 2+ позитивний статус п ухлини, її здатність до розвитдо 3+, то встановлюють позитивний статус пухлику рецидивів, раннього регіонарного й віддаленого ни та її здатність до розвитку рецидивів, раннього метастазування, з можливістю встановлення покарегіонарного й віддаленого метастазування, з мозань до використання блокаторів рецепторів, зв'яжливістю встановлення показань до використання заних з пригніченням факторів росту ендотелію блокаторів рецепторів, зв'язаних з пригніченням судин VEGF, встановлюють високий чи низький факторів росту ендотелію судин. онкогенний ризик та прогнозують сприятливий чи З досліджуваного рівня техніки встановлена несприятливий перебіг процесу. наявність зв'язку між папіломовірусної інфекції, Заявлений спосіб висвітлює зв'язки диспласвиникненням і тому профілактикою та лікуванням тичних і неопластичних процесів з персистуючою рака шийки матки [4], що інформує про значущість інфекцією, викликаною ВПЛ високого ступеня онпропонованого параметру. Практична цінність когенного ризику, різні варіанти канцерогенезу, ознаки полягає в тім, що пропонований спосіб зустадійність розвитку цих змін, а також гетерогенмовлює отримання об'єктивної динаміки процесів ність передпухлинних і пухлинних процесів шийки передпухлинного та пухлинного розвитку клітин, матки, різний характер їхнього плину в межах ступеню малігнізації, без залучення додаткових будь-якої локалізації, гістологічних форм і ступіней засобів досліджень. Дослідження наявності інфекзрілості. ції цього різновиду шляхом ДНК зондування доЗіставлення сукупності ознак пропонованого зволяє виявити найбільшу номенклатуру таких технічного рішення задачі і прототипу свідчить про вірусів папіломи, як HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 те, що новизна способу полягає в імуногістохімічі HPV45, а при оцінці даних - виявити пацієнтів з ному дослідженні гістологічних препаратів за довисоким ступнем онкогенного ризику. Прийом є помогою маркерів онкологічного процесу - монокособливо ефективним у відношенні типування лональних антитіл Кі-67 та показників експресії онкогенних HPV-16 і HPV-18. На відміну від протоонкосупресорних генів р53, bcl-2, p16INK4A і фактипу такий шлях урахування агресії ВПЛ відрізняє тору росту ендотелію судин VEGF. Дослідження транзиторний характер інфекції викликаної ВПЛ онкосупресорних генів р53 відбиває цілісність гевід хронічної. З'ясування в способі загальної кільному, стани ключової регуляції апоптозу та клітинкості клітин з пофарбованими і непрофарбованими ної смерті і дозволяє виявити зміну статусу клітин ядрами дозволяє отримати прогностичні критерії у біологічного матеріалу за рівнем його інактивації, вигляді відсоткових співвідношень рівнів експресії як реакції на ВПЛ. Результат грунтується на тім, онкосупресорних агентів, як цифрової основи вхіщо інактивація функції гена р53 за рахунок агресії дних параметрів процесу, що поряд з типуванням ВПЛ чи ушкодження білка р53 призводить до розморфологічного варіанту дисплазії чи рака шийки витку п ухлин шийки матки з вираженими злоякісматки, ступіней його гістологічного диференціюними й інвазивними властивостями. Під час експевання дозволяє більш об'єктивно кваліфікувати риментальної перевірки визначено, що по реакції характер і особливості клінічного плину різних фаз понад 5% ядер пухлинних клітин з р53 це позитивклінічного плину диспластичних і неопластичних ний статус. Ген bcl-2 також є одним з основних процесів шийки матки та збільшує об'єктивність регуляторів клітинної смерті, блокуючи апоптоз, прогнозування. реакція у виді цитоплазматичного фарбування для Наведені відомості підтверджують, що застоbcl-2 більш ніж у 10% клітин свідчить про позитивсовані приймання розширюють уявлення про біоний статус для цього маркеру. Проліферативну логічні властивості диспластично та неопластично активність вважають високою чи помірною чи низмінених епітеліальних клітин шийки матки, за разькою, якщо при реакції з моноклопальним антитіхунок збільшення кількості регуляторних субстанлом Кі-67 реагує понад 20% чи 10-20% чи менше цій, що у покращує об'єктивність, інформативність 10% клітин біологічного матеріалу з профарбовата інтерпретацію кінцевого результату при викориними ядрами, відповідно. Зв'язок параметра ексстанні. пресії іншої білкової субстанції, а саме, p16INK4A з Вірогідність прогнозування клінічного плину отримуваним технічним результатом полягає в тім, передпухлинних та пухлинних процесів шийки мащо інгібітор циклінзалежних кіназ Cdk 4,6 є негатитки за цих умов становить 0,96-0,98, що інформує вним регулятором проліферації клітин і складовим про підвищення інформативності та об'єктивності елементом сигнального ланцюжка Cdk-Rb-E2F, прогнозування. контролюючого перехід клітини з фази G1 у S-фазу Таким чином, на відміну від прототипу, спосіб клітинного циклу, що на тлі диспластичних змін набуває здатність до визначення прогностично шийки матки, дозволяє використати його властисприятливих і несприятливих варіантів диспластивості для індикації злоякісних перетворень клітин чних та неопластичних процесів шийки матки та епітелію шийки матки. Практично ж використання оптимізації терапевтичних заходів. Наприклад, лінійної залежності експресії онкосупресорного перспектива використання VEGF при раку шийки маркера від вищезазначеної агресії сприяє іденматки зв'язується із залученням «жорстких схем тифікації наявності одного з трьох варіантів фартерапевтичних заходів» при позитивному статусі 7 21282 8 пухлини, (авастин), що сприятиме пролонгації рми дисплазії чи морфологічного варіанту рака, на безметастазного та безрецидивного періодів пепідставі встановлення ступеню його гістологічного ребігу пухлини шийки матки, при дифузному варідиференціювання та наявності персистуючої інфеанті фарбування з антитілом р16 та виявленні ДНК кції, викликаної ВПЛ високого ризику. Для цього вірусів папіломи людини високого ступеню онковизначають локалізацію, розміри і рівень інвазії генного ризику при дисплазіях шийки матки також при кольпоскопії, здійснюваної на етапі оперативвикористовується більш радикальні методи лікуного втручання або під час макроскопічного дослівання такі як конізація шийки матки та є обгрунтодження вилученої шийки матки. Узяті ділянки пухваними курси противірусної терапії. лин чи зразки зміненої ділянки шийки матки Визначення процесу метастазування по ексфіксують у нейтральному забуференому 10% фопресії онкопротеїну р53 було ефективним в офтармаліні та заливають парафіном. Після певної льмології, наприклад під час прогнозування підготовки, виготовлення та рутинного забарвлен(р>0,65) клінічного плину увеальної меланоми. ня гістологічного препарату за допомогою гематоАле, при визначенні ракових клітин увеальної мексилін-еозину, зрізи піддають послідовному імуноланоми використовували інший поріг критичності гістохімічному дослідженню, з використанням експресії протеїну, а решта параметрів прогнозумоноклональних антитіл до Кі-67 (моноклон МІВвання, що заявлена у складі пропонованого рі1), р53-онкопротеїну (моноклон DO-7) і bcl-2 (клон шення задачі, відсутня, що не запобігає отриман124). Визначають також рівні експресії маркерів ню права на охорону корисної моделі VEGF (клон VG1) та р16 (клон Е6Н4) та наявність процесу [5]. вірусів папіломи людини HPV16, HPV18, HPV31, Використання маркерних властивостей монокHPV33 і HPV45 HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 і лональних антитіл Кі-67 під час імуногістохімічного HPV45 шляхом ДНК зондування. При аналізі факаналізу препаратів також відомо з прогнозування торів росту ендотелію судин VEGF виявляють реаперебігу метастазування увеальної меланоми [6]. кцію мембран пухлинних клітин у межах забарвАле ці антитіла використані для активації білків, лення 0-3+. В межах забарвлення 0-1+ статус найбільш характерних для увеальної меланоми. вважають негативними, а від 2+ до 3+ позитивним. Тож, сукупність ознак корисної моделі процесу За цих умов встановлюють позитивний статус пухє суттєвою, оскільки має причинно-слідчий зв'язок лини та її здатність до розвитку рецидивів, ранньоз отриманням заявленого технічного результату. го регіонарного й віддаленого метастазування, з Поряд із цим, наведені твердження дозволяють можливістю встановлення показань до викорисдійти висновку про відповідність технічного рішентання блокаторів рецепторів, зв'язаних із пригніня умові «новизна», оскільки сукупність його відміченням факторів росту ендотелію судин VEGF. тних ознак на даному етапі явним чином не виплиВикористовуючи значення маркерів р53, bcl-2, р16, ває з досліджуваного рівня техніки. VEGF і Кі-67 оцінюють ймовірність генералізації Додаткові переваги заявленого об'єкта над онкологічного процесу, а на підставі розширення прототипом зв'язуються з можливістю встановуявлень про біологічні властивості пухлини - полення імуногістохімічного статусу передпухлинних кращують об'єктивність (з вірогідністю р>0,98), та пухлинних процесів шийки матки та визначення інформативність та інтерпретацію кінцевого реадекватної лікувальної тактики. Так, при збільшензультату, та розроблюють відповідні показання до ні експресії онкосупресорних генів р53, до відома комплексного лікування чи профілактики передпуприймають високу резистентність пухлин до прохлинних чи п ухлинних процесів шийки матки. Стаменевої чи хімічної терапії, а при підвищенні протус клітин біологічного матеріалу кваліфікують ліферативної активності - чутливість пухлин до позитивним, якщо виявляють реакцію з р53 по радіотерапевтичних засобів. Отримані властивості наявності фарбування понад 5% ядер. По реакції доводять про можливість покращення ефективнона bcl-2 статус клітин біологічного матеріалу квасті лікування за рахунок скорочення термінів лікуліфікують позитивним, якщо виявляють реакцію у вання, зниження токсичності препаратів і чисельвигляді цитоплазматичного фарбування більш ніж ності ускладнень. у 10% клітин. Диспластичні процеси клітин епітеВідомості, які підтверджують можливість відлію біологічного матеріалу встановлюють наявнитворення способу прогнозування клінічного плину ми і кваліфікують їх ступень згідно варіанту фардиспластичних і неопластичних шийки матки, з бування з p16INK4A - поодиноким або досягненням заявленого технічного результату осередковим або дифузним. Проліферативну акполягають в наступному. тивність - високою чи помірною чи низькою, якщо Для здійснення способу прогнозування клінічпри реакції з моноклональним антитілом Кі-67 реаного плину диспластичних і неопластичних шийки гує понад 20% чи 10-20% чи менше 10% клітин матки і проведення імуногістохімчного дослідженбіологічного матеріалу з профарбованими ядрами, ня залучають ротаційний мікротом "Microm" фірми відповідно. Реєструють високий ступінь онкогенноMicrom-Intemational DmbH (Германія), мікроскоп го ризику, якщо виявляють, щонайменше, один з DLME фірми Leica (Германія), моноклональні анвірусів папіломи людини HPV16, HPV18, HP V31, титіла до Кі-67 (моноклон МІВ-1), р53-онкопротеїну HPV33 або HPV45. Якщо при дослідженні фактору (моноклон DO-7), bcl-2 (клон 124), VEGF (клон росту ендотелію судин VEGF виявляють забарвVG1) та р16 (клон Е6Н4) фірми DAKO (Даніялення мембран пухлинних клітин, в межах від 2+ США). до 3+, то встановлюють позитивний статус пухлиСутність корисної моделі збігається до вини та її здатність до розвитку рецидивів, раннього вчення біологічних властивостей тканини шийки регіонарного й віддаленого метастазування, з моматки за даними експресії маркерів, наявності фожливістю встановлення показань до використання 9 21282 10 блокаторів рецепторів, зв'язаних з пригніченням був перевірений в умовах OКБ ім. І.І. Мечнікова. факторів росту ендотелію судин VEGF. У залежЙого використання у більшості випадків призводиності від наявності пухлин, їх локалізації, розмірів, ло до корекції здійснюваної терапії і радикальних інтенсивності збільшення, наявності метастазів, змін схем лікування. Переведення хворих на індирівня інвазії (по колагену IV типу) й віку хворого, відуалізовану форму терапії покращувало ефектиморфологічного варіанту дисплазії чи рака тканин вність лікування, знижувало токсичність хіміотерабіологічного матеріалу, з урахуванням форм і ступії, скорочувало як терміни лікування, так і піней його гістологічного диференціювання прочисельність побічних ускладнень. гнозують сприятливий чи несприятливий перебіг Таким чином, пропонований спосіб прогнозупроцесу, тобто встановлюють високий чи низький вання клінічного плину диспластичних і неопласонкогенний ризик. За цих умов вірогідність прогнотичних шийки матки шляхом розширення уявлень зування клінічного перебігу диспластичних та непро біологічні властивості передпухлинних та пухопластичних процесів шийки матки становить 0,96линних процесів за рахунок збільшення кількості 0,98, що інформує про покращення інформативнорегуляторних субстанцій забезпечує покращення сті та об'єктивності прогнозування. інформативності та об'єктивності (р>0,96-0,98) Приклад. кінцевого результату. За рахунок дослідження проХвора Шляхова В.В., 1977 р.н., знаходиться гностичне значущих клініко-морфологічних критепід спостереженням у поліклініці медичної акадеріїв, імуногістохімічних маркерів, як ознак пухлинмії, м. Дніпропетровська з 10.04.2003 по дійсний ного процесу, їх систематизації та отримання час. уявлень щодо біологічних, клінічних і морфологічБуло здійснене прогнозування клінічного пених властивостей ракових клітин спосіб розв'язує ребігу диспластичних і неопластичних процесів проблеми прогнозування рецидивів пухлин і регіошийки матки в межах пропонованої корисної монарних метастазів, з можливістю використання делі. отриманих результатів в ефективній профілактиці Через 6 мес. після пологів з'явилися скарги на дисплазій шийки матки та локальнорозповсюджепомірні виділення, дискомфорт у піхві. Об'єктивно них форм раку шийки матки, у т.ч. і серед прогноспри кольпоскопії при використанні 3% оцтової кистично несприятливих хворих, на ранніх етапах лоти виявлена картина, підозріла по дисплазії терапії, що підвищує серед них виживаність й тригрубі УБО в І й II зоні з ніжної пунктацією з чіткими валість і відповідає умові «промислова придатмежами на тлі посттравматичної ектопії циліндриність». чного епітелію. Проба Шилера негативна. Джерела інформації: Хворій було проведено гістологічне та компле1. Пат. 2240040 России, МПК А61В8/00, ксне імуногістохімічне дослідження з використанА61В5/00. Способ диагностики воспалительных ням маркерів Кі-67, bcl-2, р53, р16 та VEGF. заболеваний шейки матки / Краснопольский В.И., Згідно до отриманих реакцій були отримані Дуб Н.В., Алексеева Е.Ю., Буянова С.Н., (Россия); наступні результати: Московский областной НИИ акушерства и гинекоЦитологічне дослідження: цитограма шийки логии (Россия). -№2003105519/14; заявл. 27.02.03; матки з ознаками дисплазії епітеліальних клітин 1опубл. 20.11.04. 2 ступеню. Атипичні клітини не виявлені (тип 3а). 2. Пат. 20050272038 США, МПК C12Q 001/68, Гістологічне дослідження: середній ступінь диС12Р 019/34. Compositions and methods for diagnoсплазії шийки матки. Імуногістохімічне дослідженsis and therapy of cancers / Ridder Ruediger, Martin ня: bcl-2 «–» (негативний статус), Кі-67 дорівнював Peter, Herkert Matthias, Reichert Anja, Trunk-G. Mar25% (висока проліферативна активність), значення cus (Германия). - №522912; заявл. 28.01.05; опубл. VEGF становило 2+ (позитивний статус), а р53 «+» 08.12.05. Приоритет ЕР №02017069.2; заявл. (позитивний статус), наявність ДНК ВПЛ 16 і 56 29.07.02. Патент-аналог: РСТ/ЕРОЗ/50318; заявл. типів. Оцінка комплексу прогностичних значень 17.07.03. дозволила встановити наявність середнього сту3. Пат. 20050118568 США, МПК C12Q 001/70, пеню дисплазії шийки матки з високим ступенем С12Р 019/34. Method for detecting human papilloризику прогресії у важкий ступінь дисплазії і інваmavirus mRNA / Karlsen Frank (Норвегія). зивний рак та розробити відповідну схему лікуван№500832; заявл. 07.01.03; опубл. 17.01.06. Пріоня та профілактики рецидиву: операція конізація ритет GB №0200239.2; заявл. 07.01.02. Патентшийки матки, та курс місцевої противірусної терааналог: PCT/GB03/00034; заявл. 07.01.03. пії: 10 днів свічі "Віферон" по 1 мільйону в пі хву. 4. Пат. 2180593 России, МПК А61К38/19, Післяопераційний період без ускладнень. Ремісія А61К45/00, А61К9/02, А61Р31/22, А61Р35/00. Фардо 2006р. мацевтическая композиция для лечения и профиТаким чином, повноцінна оцінка ІГХ статусу лактики генитального герпеса, хронической папри диспластичних і неопластичних процесах шийпилломы вирусной инфекции и профилактики рака ки матки дозволила оптимізувати терапевтичні шейки матки / Айламазян Э.К., Киселев О.И., Кизаходи, які сприяли розширенню уявлень про біоселев В.И., Северин Е.С., Юрьев М.З. (Россия). логічні властивості пухлини, а від того, покращити №2000127839/14; заявл. 08.11.00; опубл. 20.03.02. об'єктивність (р>0,98), інформативність та інтер5. Пат. 2208789 России, МПК G01N33/50. Спопретацію кінцевого результату, у т.ч. й покращити соб прогнозирования клинического течения увеаякість життя, пролонгувати безметастазний та льной меланомы на основе маркёра апоптоза р53 безрецидивний період хворої. / Лихванцева В.Г., Степанова Е.В., Сутулов А.Ю. Заявлений спосіб прогнозування клінічного (Россия). -№2002128701; заявл. 28.10.02; опубл. плину диспластичних і неоплатичних шийки матки 20.07.03. 11 21282 12 6. Пат. 2240560 России, МПК G01N33/53. СпоСтепанова Е.В., Сутулов А.Ю. (Россия). соб прогнозирования метастазирования увеаль№2003106294/15; заявл.06.03.03; опубл. 20.11.04. ной меланомы на основе маркеров ВАХ і КІ-67 / Комп’ютерна верстка І.Скворцова Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601