Hоотропhий лікарський засіб

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакотерапии., а именно к ноотропным лекарственным средствам. Известно лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента тиотриазолин [Фармацевтичний журнал, Київ, 1995, №4, с. 43]. Тиотриазолин представляет собой морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, выпускается фармацевтической промышленностью в форме таблеток, в виде раствора для инъекций в ампулах. Тиотриазолин обладает широким спектром действия - антиоксидантной, мембраностабилизирующей, противоишемической, противовоспалительной, иммуномодулирующей, холатостимулир ующей, противовирусной и стимулирующей регенерацию клеток активностью. Известно также церебропротекторное действие тиотриазолина, которое выражается втом, что тиотриазолин нормализует гемодинамику, углеводноэнергетический обмен. Экспериментально установлено, что влияние тиотриазолина на улучшение кровоснабжения мозга проявляется недостаточно быстро (через 60 мин) и в недостаточно высокой степени. Это может быть объяснено тем, что тиотриазолин включает метаболический механизм регуляции кровоснабжения. Повышение дозы тиотриазолина выше терапевтической нецелесообразно, т.к. не только приводит к повышению кровоснабжения мозга, а оказывает иммунодепрессивное действие. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому техническому результату является ноотропное лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента пирацетам [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Вильнюс, 1994, том I, с. 102]. Пирацетам (синонимы - ноотропил, пирамем, Euvifor, Nootropil, Normabrain, Pyramem) представляет собой 2-оксо-1-пирролидинацетамид, выпускается фармацевтической промышленностью в форме капсул, содержащих по 0,4 г пирацетама, в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 0,2 г, в виде 20% раствора в ампулах по 5 мл. Пирацетам оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровоснабжение мозга, улучшает интегративную деятельность мозга, способствует консолидации памяти, облегчает процесс обучения. Экспериментально установлено, что влияние пирацетама на улучшение кровоснабжения мозга проявляется недостаточно быстро (через 60 мин) и в недостаточно высокой степени. Это может быть объяснено тем, что пирацетам включает метаболический механизм регуляции кровоснабжения. Кроме того, пирацетам может вызвать обострение коронарной недостаточности и возникновение диспепсических явлений, что является существенным недостатком этого лекарственного средства, В основу изобретения поставлена задача усовершенствования ноотропного лекарственного средства, в котором путем: введения дополнительного активного ингредиента в определенном соотношении с известным обеспечивается наряду с метаболическим механизмом регулирования кровоснабжения мозга возникновение нервного механизма его регуляции, и за счет этого достигается повышение скорости и силы влияния лекарственного средства на улучшение кровоснабжения мозга при одновременном исключении возможных осложнений. Поставленная цель решается тем, что в известном ноотропном лекарственном. средстве, содержащем в качестве активного ингредиента пирацетам, согласно предлагаемому изобретению оно дополнительно содержит в качестве активного ингредиента тиотриазолин при его соотношении с пирацетамом, равном 1:(35). Между совокупностью существенных признаков заявляемого изобретения и достигаемым техническим результатом существует следующая причинно-следственная связь. И пирацетам, и тиотриазолин, отдельно взятые, оказывают положительное влияние на улучшение кровоснабжения мозга. Механизм этого воздействия имеет метаболическую природу, поэтому достоверные результаты, подтверждающие улучшение кровоснабжения мозга, могут быть зарегистрированы по истечении достаточно длительного времени (в экспериментах через 60 мин). Сочетание в качестве активных ингредиентов тиотриазолина и пирацетама в заявляемом соотношении обеспечивает наряду с метаболическим механизмом регулирования кровоснабжения возникновение нервного механизма его регулирования, что приводит к повышению скорости и силы воздействия лекарственного средства на улучшение кровоснабжения мозга и, как следствие, на активацию интегральных механизмов мозга, стимулирующи х обучение, улучшающих память и умственную деятельность. Улучшение кровоснабжения мозга проявляется в виде увеличения объемного кровотока и пульсового кровенаполнения сосудов за счет ускорения притока крови к мозгу, снижения тонуса сосудов микроциркуляции и улучшения венозного оттока крови из мозга. Кроме того, введение тиотриазолина в качестве активного ингредиента в состав лекарственного средства в заявляемом его соотношении с пирацетамом исключает возникновение осложнений, которые могут быть вызваны пирацетамом: обострение коронарной недостаточности, диспепсические явления. Заявляемое соотношение тиотриазолина и пирацетама, используемых в качестве активных ингредиентов в составе лекарственного средства, обеспечивает наилучшие результаты по скорости и силе воздействия на улучшение кровоснабжения мозга, что установлено экспериментально. Изменение соотношения тиотриазолина и пирацетама в сторону увеличения количества тиотриазолина выше заявляемого (соотношение 1:2) хотя и приводит к увеличению скорости воздействия лекарственного средства на улучшение кровоснабжения мозга, однако величина этого воздействия недостаточно высока. Изменение соотношения тиотриазолина и пирацетама в сторону увеличения количества пирацетама выше заявляемого (соотношение 1:6) не обеспечивает повышения ни скорости, ни силы воздействия лекарственного средства не улучшение кровоснабжения мозга. Кроме того, в этом случае не исключается возникновение осложнений: обострения коронарной недостаточности, диспептических явлений. Заявляемое лекарственное средство изготавливают следующим образом. Активные ингредиенты: тиотриазолин и пирацетам в виде порошков смешивают в заявленном соотношении. Затем готовят различные лекарственные формы; - таблетки по 0,25 г (для этого 0,25 г приготовленной смеси активных ингредиентов смешивают с известным фармацевтически приемлемым носителем в количестве, обеспечивающем достижение технологических свойств таблеток, регламентированных требованиями ГФ СССР, II-е издание, вып. 2); - ампулы с 1-5% водным раствором приготовленной смеси; - суппозиторий по 0,25 г; - капсулы по 0,25 г и 0,5 г. Исследование влияния заявляемого лекарственного средства на кровоснабжение мозга проводили на половозрелых крысах линии Вистар весом 200-250 г в хронических опытах в условия х свободного поведения животных. Крысам (84 животных - 7 групп по 12 крыс в каждой) битемпорально имплантировали нихромовые электроды диаметром 300 мкм и длиной 5 мм. Имплантацию электродов проводили под нембуталовым наркозом (нембутал в дозе 3 мг на 100 г массы крысы внутрибрюшинно). После введения электроды припаивались к разъему, укрепленному на черепе животного с помощью специальных фиксаторов, проведенных через костные гребни. Для регистрации ЭКГ использовались электроды, вживленные под кожу во 2-м стандартном отведении, провода от которых присоединялись к головному разъему. После этого панельки с электродами заливались быстротвердеющей пластмассой "норакрил-65". Во время эксперимента разъем с помощью гибкого многожильного кабеля соединялся с измерительной аппаратурой. Исследования начинали спустя 7-8 дней после операции. Для исследования кровоснабжения мозга применяли реографический метод [Москаленко Ю.Е. Реактивность мозговых сосудов: физиологические основы, информационная значимость, критерии оценки. "Физиологический журнал СССР", 1986, т. 72, №8, с. 1027-1038], для чего использовали серийный реограф РГ-4-01 в модификации, позволяющей компенсировать активную (омическую) и реактивную (емкостную) составляющие импеданса мозговой ткани лабораторных животных. Регистрацию мозгового кровотока осуществляли на частоте 34 кГц. При регистрации реограммы плотность измерительного тока, протекающего между электродами, не превышала 4 мА/см 2, что значительно ниже ее критической величины, вызывающей разогрев и раздражение ткани мозга, и составляющей для указанных частот 23-29 мА/см 2. Регистрацию реограммы и электрокардиограммы проводили на 4-х канальном энцефалографе ЭЭГП-4-02 при чувствительности 1 мВ/см. После записи исходных показателей реограммы и ЭКГ крысам внутрибрюшинно вводили ноотропное лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов тиотриазолин и пирацетам в соотношениях: I гр уппе крыс - 1:2 соответственно; II гр уппе крыс - 1:3 соответственно; III группе крыс - 1:4 соответственно; IV - гр уппе крыс - 1:5 соответственно; V - гр уппе крыс - 1:6 соответственно; в дозах 0 ,5 мг/100 г веса животного. VI группе крыс вводили лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента только пирацетам, в дозе 0,4 мг/100 г веса животного, что соответствует среднетерапевтической дозе пирацетама и его максимальному количеству в составе лекарственного средства, содержащего в качестве активных ингредиентов тиотриазолин и пирацетам в соотношении 1:6 при дозе 0,5 мг/100 г веса животного. VII группе крыс вводили лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента только тиотриазолин, в дозе 0,15 мг/100 г веса животного, что соответствует среднетерапевтической дозе тиотриазолина и его максимальному количеству в составе лекарственного средства, содержащего в качестве активных ингредиентов тиотриазолин и пирацетам в соотношении 1:2 при дозе 0,5 мг/100 г веса животного. Регистрацию кровоснабжения мозга проводили через 30 мин и через 60 мин после введения лекарственного средства. При анализе реографической кривой определяли следующие показатели: 1) частоту сердечных сокращений - по электрокардиограмме; 2) реографический индекс - отношение максимальной амплитуды пульсовой волны к высоте калибровочного сигнала, равного 0,1 ом. Этот показатель отражает скорость и величину систологического притока крови к мозгу. Увеличение этого отношения указывает на повышение, а уменьшение на снижение скорости притока крови в исследуемую область мозга; 3) величину объемного кровотока - отношение реографического индекса к длительности сердечного цикла. Этот показатель характеризует величину объемного кровотока исследуемой области в единицу времени. Увеличение этого отношения указывает на повышение, а уменьшение на снижение объема крови, протекающей в исследуемой области мозга в единицу времени; 4) пульсовое кровенаполнение - отношение максимальной амплитуды пульсовой волны к импедансу омическому сопротивлению ткани мозга между электродами. Этот показатель наиболее точно отражает величину пульсового кровенаполнения сосудов мозга; 5) индекс периферического сопротивления - отношение амплитуды диастолической волны к амплитуде систолической волны. Этот показатель характеризует тонус сосудов микроциркуляторного русла. Увеличение этого отношения указывает на снижение, а уменьшение на повышение тонуса сосудов микроциркуляторного русла, свидетельствуя о степени раскрытия микрососудов в исследуемой области мозга; 6) диастолический индекс - отношение длительности дикротической фазы реограммы к длительности сердечного цикла. Этот показатель характеризует эластичность и тонус венозных сосудов и венозный отток из исследуемой области мозга. Увеличение этого отношения указывает на снижение, а уменьшение на повышение тонуса венозных сосудов, свидетельствуя об объеме оттекающей крови из исследуемой области мозга. Обработку результатов экспериментально проводили на ЭВМ PS-486 с помощью пакета прикладных программ "EXCEL-7,0". Для всех исследованных показателей рассчитывали значение средней арифметической, ее средней ошибки и % изменений по сравнению с исходными значениями, принятыми за 100%. Для выявления достоверности различий результатов исследования определяли критерий Стьюдента и вероятность различия (р). Достоверными считали результаты при р < 0,05. Результаты исследований сведены в таблицу, в которой представлено изменение исследуемых показателей через 30 мин и через 60 мин после введения лекарственного средства: увеличение частоты сердечных сокращений; повышение скорости притока крови к мозгу; повышение объемного кровотока; повышение пульсового кровенаполнения; снижение тонуса сосудов микроциркуляции; повышение венозного оттока. В таблице приведены только достоверные результаты (р 0,05). Анализ данных, приведенных в таблице, позволяет сделать вывод о том, что заявляемое лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов тиотриазолин и пирацетам в соотношении 1:(3-5) (примеры №№2-4), по силе и скорости влияния на улучшение кровоснабжения мозга превосходит известные средства - пирацетам и тиотриазолин, обеспечивая получение сверхсуммарного эффекта. Уже через 30 мин возросли скорость притока крови к мозгу, объемный кровоток, пульсовое кровенаполнение, снизился тонус микроциркуляции и вен, что свидетельствует о раскрытии капилляров на уровне мелких артериол, прекапилляров, капилляров, мелких венул и усилении венозного оттока крови из мозга. Через 60 мин исследуемые показатели достигли значений, превышающих суммарное воздействие пирацетама и тиотриазолина. Кроме того, на 9-13% возросла частота сердечных сокращений, что подтверждает исключение возникновения обострения коронарной недостаточности. При изменении соотношения тиотриазолина и пирацетама в сторону увеличения количества тиотриазолина выше заявляемого (пример №1) через 30 мин был отмечен некоторый рост показателей, характеризующи х улучшение кровоснабжения мозга. Однако, через 60 мин значение этих показателей не только не увеличилось, а даже несколько уменьшилось. При изменении соотношения тиотриазолина и пирацетама в сторону увеличения количества пирацетама выше заявляемого (пример №5) достоверное улучшение кровоснабжения мозга было зарегистрировано только через 60 мин. По силе воздействия на улучшении кровоснабжения мозга это средство также уступает заявляемому средству. Сравнение заявляемого средства с известными - пирацетамом (пример №6) и тиотриазолином (пример №7) - показало, что каждое из них в отдельности по силе и скорости воздействия на улучшение кровоснабжения мозга уступает заявляемому средству. И х суммарный результат по влиянию на показатели, характеризующие улучшение кровоснабжения, также оказался ниже результатов, достигаемых при введении заявляемого средства. Были проведены также аналогичные исследования влияния заявляемого лекарственного средства на улучшение кровоснабжения мозга при введении лекарственного средства в различных лекарственных формах: в форме таблеток, суппозиториев, капсул. Закономерности влияния исследуемых лекарственных средств на улучшение кровоснабжения мозга, выявленные при введении лекарственных средств в форме растворов для инъекций, были подтверждены экспериментами, в которых лекарственные средства вводили в други х лекарственных формах. Эти таблицы не приводятся. Таким образом, введение тиотриазолина в качестве активного ингредиента в состав лекарственного средства в заявляемом соотношении с пирацетамом обеспечивает наряду с метаболическим механизмом регулирования кровоснабжения мозга возникновение нервного механизма его регуляции, что приводит к повышению силы и скорости влияния лекарственного средства на улучшение кровоснабжения мозга при одновременном исключении возможных осложнений.