5-[(3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)метил]-4-тіазолідинон, який має протизапальні та протиартритні властивості

Изобретение относится к новому ди-третбутилфенильному производному, применяемому для лечения воспалительных процессов, а также вызываемого ишемией повреждения клеток. Как известно, млекопитающие, что относится как к человеку, так и животным, могут страдать от различных заболеваний, сопровождающихся воспалениями, которым сопутствуют опухание, болезненность, уменьшение подвижности, боль и лихорадка. Существует множество противовоспалительных средств, эффективных при симптоматическом лечении таких воспалительных заболеваний, как ревматоидные артриты, ревматоидные спондилиты, остеоартриты, заболевания суставов и т.п., однако, многие такие средства обладают рядом нежелательных побочных эффектов, например раздражающе действуют на желудок и т.д. Эдиология и патогенез ревматических и артритных заболеваний остаются неясными. В то же время постоянно растет спрос на безопасные, лучше сбалансированные лекарства, которые замедлили бы развитие воспалительных заболеваний и облегчили бы их протекание. К примеру, при ревматоидном артрите любое средство, снимающее воспаление, играет важную роль для уменьшения или замедления развития увечности. Настоящее изобретение относится к определенному ди-трет-бутилфенильному производному, применяемому в качестве противовоспалительного средства, которое также применимо для замедления развития артритных заболеваний. Одно из соединений, используемых в способе и составе настоящего изобретения, а именно 5-{(3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил)-метилен}-2-тиокси-4тиазолидинон описан в работе Teuber et al., Liebigs Ann. Chem,, 757 (1978) в качестве промежуточного соединения при получении определенных соединений, которые в свою очередь используют для спин-маркировки пептидов. Никакого биологического применения для этого промежуточного соединения не было описано. На определенные 3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенилзамещенные азольные производные в качестве противовоспалительных средств указано в работе Isomura et al., Chem. Pharm. Bull., 32(1), 152(1984). На противовоспалительную активность a-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-gбутиролактона указано в работе Hidaka и др., Japan J. Pharmacol., 36, 77 (1984). В патенте США №4464382 заявлено, что определенные производные роданина являются ингибиторами альдозредуктазы. Однако во всех заявленных соединениях требуется присутствие в качестве заместителя у атома азота в кольце роданина уксусной кислоты. В соответствий с изобретением, было найдено, что ди-трет-бутилфенильное производное формулы применимо для лечения воспалительных заболеваний, таких как артрит. Соединение формулы I является новым соединением. Соединение формулы I может быть получено каталитическим гидрированием 5-{[3,5-бис-(1,1диметилэтил)-4-гидроксифенил]-метилен}-2-тиоксо4-тиазолидинона (соединение формулы II). При этом получается также и соединение 1a: 5{(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)метилен)-4-тиазолидинон. Относительное содержание каждого зависит от применяемых температуры, давления и продолжительности гидрирования, растворителя и конкретного вида применяемого катализатора. Например, при обработке соединения формулы II 5% - ным палладием на угле в этаноле при 100°C 18ч примерное отношение Ia/I составляет 60 : 40. Или же указанное превращение можно осуществить нагреванием соединения IIa в соляной кислоте и спирте, например этаноле, в присутствии цинка. Восстановление тиона без затрагивания двойной бензильной связи может быть осуществлено нагреванием тиона с восстановителем, таким как гидрид триалкилолово, в частности, три-н-бутиловогидрида в инертном растворителе, таком как толуол, и, предпочтительно, в присутствии инициатора свободных радикалов, такого как азобисизобутиронитрила. Реакцию обычно проводят в температурном интервале 50 - 120°C, восстанавливают соединение формулы I, где R1 и R2 представляют связь. Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получения соединения настоящего изобретения. Пример 1. 5-{[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]-метилен} 2-тиоксо-4-тиазолидинон (соединение II). В атмосфере азота в 2500мл ледяной уксусной кислоты нагревают до кипения 117,2г 3,5-ди-третбутил-4-гидроксибензальдегида, 66,6г роданина и 143,5г плавленого ацетата натрия. После нагревания в течение 23ч реакционную смесь охлаждают и переносят в смесь 1л этанола и 1л ледяной воды и перемешивают. Добавляют 500мл воды после перемешивания в течение 30мин и образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Твердое вещество взвешивают в 500мл этилацетата и фильтруют. Полученный осадок растворяют в 3л этанола, кипятят и добавляют воду до помутнения раствора (примерно 450мл). После охлаждения смеси до комнатной температуры фильтрованием получают 99,6г целевого продукта, т.пл. ~260°C. C18H23NO2S2. Вычислено, %: C 61,86; H 6,63; N 4,01. Найдено, %: C 62,13; H 6,55; N 4,15. Примеры 2 - 3. 5-{[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4 гидроксифенил]-метилен}-4-тиазолидинон (соединение Ia) и 5-{[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]-метил}-4-тиазолидинон (соединение I). Раствор 69,9г 5-{[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]-метилен}-2-тиокси-4тиазолидинона в 4л этанола гидрируют под давлением 500пси (35атм) в течение суток при 100°C в присутствии 200г 5% - ного палладия на угле. Реакционную смесь отфильтровывают и испаряют досуха. Порциями продукт растворяют в 1 объеме горячего этилацетата, разбавляют 2 объемами гексана, фильтруют и загружают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем. Вымыванием раствором 35% - ного этилацетата в гексане получают различные фракции, которые объединяют в соответствии с чистотой каждого соединения. В общей сложности хроматографированием получено 4,6г соединения Ia. Фракции с преобладающим содержанием соединения Ia кристаллизуют из смеси этилацетата с гексана с получением в общей сложности 13,79г соединения Ia. Повторной хроматографией фракций, содержащих загрязненное соединение I, на оксиде кремния с применением для вымывания 25% - ного этилацетата в гексане получают в общей сложности 9,82г соединения I. 2) 5-{[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]-метилен}-4-тиазолидинон; т.пл. 209 - 213°C. C18H25NO2S. Вычислено, %: C 57,67; H 7,89; N 4,38. Найдено, %: C 67,44; H 8,11; N 4,65. 3) 5-{[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4гидроксифенил]-метил}-4-тиазолидинон; т.пл. 149 152°C. C18H27NO2S. Вычислено, %: C 67,25; H 8,47; N 4,36. Найдено, %: C 67,43; H 8,44; N 4,21. Было обнаружено, что соединение, рассмотренное в примере 3, проявляет поразительно высокую активность при лечении воспаления обводной кишки, т.е. что оно полезно при лечении воспалительного заболевания кишечника. Как доказательство выявленной активности, представляются ниже экспериментальные данные. Насколько известно, в настоящее время не имеется соединения, которое излечивало бы эту болезнь, что определенно относится и к соединению, раскрываемому в J.A.C.S., 1932, 54, 1668. И наконец, соединение примера 3 малотоксично. Крысам Spraque-Dawley, полученным от Gharles River Laboratories, Portaqe M1 (любого пола, масса - 250г) вводили перорально дважды в день испытываемое соединение или носитель (контроль) в течение 3 дней. На третий день крысам сделали клизму внутрь обводной кишки, содержащую 2% - ную уксусную кислоту, через канюлю, кончик которой располагался на 8см выше анального отверстия. Введение уксусной кислоты такой концентрации вызвало резкую воспалительную реакцию в обводной кишке, которая характеризовалась кровотечением в прямой кишке, поносом, эрозией эпителия и разрушением лакун и клеток желез. Через 24ч испытываемые и контрольные животные были умерщвлены, у них был удален отрезок обводной кишки длиной 10см и раскрыт в продольном направлении. Повреждения ткани, имевшиеся в удаленном, раскрытом участке обводной кишки, наблюдали три независимых, "слепых" наблюдателя, давая оценки по шкале от 0 до 4 (ноль - нормально, четыре - наисильнейшее воспаление). В каждой подвергавшейся испытаниям группе находилось по 5 - 7 крыс. Результаты испытаний приводятся ниже. Подавление колита, вызванного уксусной кислотой Соединение примера Наблюдаемые повреждения Контроль 3,4 ± 0,3 Пример 3 0,4 ± 0,1 Крысы Spraque-Dawley, полученные от, Charles River Laboratories Portage. M1 (мужские особи, масса - 300г) голодали в течение 24ч. Через 24ч испытываемым животным ввели перорально, из расчета 3мл/кг массы крысы, носитель (контроль) или испытываемое соединение, растворенное в носителе. Через 30мин каждому животному дали 100% - ный этанол. Через 60мин после введения этанола все животные были убиты, их желудки удалены и промыты. Повреждения тканей внутри удаленного открытого желудка наблюдались тремя независимыми наблюдателями "вслепую" и оценивались по шкале от 0 до 5 (ноль - норма, 5 серьезные повреждения). Каждая тестируемая группа состояла из 6 крыс. Результаты испытаний, полученные от животных, которым вводили испытываемое вещество, растворенное в носителе, сравнивали с результатами, полученными от животных, которым вводили только носитель, с целью определения процента подавления повреждений, которое можно приписать действию испытываемого соединения. Результаты испытаний приводятся в табл.1. Было найдено, что соединения формулы I ингибируют in vitro 5-липогеназу. Кроме того, было показано, что соединения являются ингибиторами фосфолипазы A2. Более того, соединения проявили активность in vivo в различных системах испытания, предназначенных для выявления противовоспалительных и противоаритмических средств. Такое фармакодинамическое действие показано в следующих системах испытания. Опыты с каррагинином. Соединения испытаны на противовоспалительную активность в методе испытания, описанном в работе C.A. Winter, Proc. Soc. Exp. Bid. Med, III., 544 (1962). В этом испытании воспаление вызывают инъекцией карраганина в задние лапки крыс. Перед инъекцией вводят испытываемые соединения для определения процента ингибирования, по сравнению с контрольными зверьками. Полученные результаты приведены в табл.2. Индуцируемое антигеном гранулемоподобное воспаление на морских свинках. По общей методике Andersson, Br. J. Pharmac., 69, 467 (1980) морские свинки обоих полов рассы Hartley массой 250 - 300г делают чувствительными к овальбумину инъекцией каждому животному единичной дозы 1мкг овальбумина в смеси с 50мг гидроксида алюминия. Этих животных используют на 21 - 26 день для инъекции в подушечки лапок овальбумина, ковалентно связанного с агарозой. Гранулемоподобное воспаление вызывают инъекцией 0,1мл Аффи-геля Овальбумина (Лаборатории Bio-Rad. Ричмонд, шт.Калифорния) в подушечки лапок чувствительных морских свинок. Через 3 дня после инъекции измеряют объем инъецированных и неинъецированных подушечек лапок. Объем лапок (подушечек лапок) изменяют путем вытеснения воды с помощью датчика давления Statham'a и цифрового вольтметра. Разница в объемах лапок между инъецированными и неинъецированными лапками показывает степень воспаления, Гистологическое исследование воспаленных лапок показывает инфильтрацию нейтрофилов между первым и третьим днем и макрофагов к третьему дню. К 11 дню наблюдается очаговое обширное гранулемоподобное воспаление. Заметный инфильтрат воспалительных клеток, в основном, состоящий из макрофагов при меньшем числе многоядерных гигантских клеток, эозинофилов, клеток плазмы и лимфоцитов, окружает сферы Аффа-геля Овальбумина. Группам по 5 морских свинок, получивших инъекцию Аффи-геля Овальбумина в подушечку лапки за 3 дня до этого дают испытываемое соединение, клинические противоревматические лекарства, такие как пенициламин или плацебо, которые 8 дней подмешивают в рацион или вводят перорально через нос с помощью желудочного зонда в течение 4 дней. Заменяют объемы лапок и разницу в объемах инъецированных и неинъецированных лапок с разницей на третий день и день начала лечения с помощью лекарства. Процент ингибирования гранулемоподобного воспаления подсчитывают по следующему уравнению: где Раз.об. - 3 является разницей в объемах лапок между инъецированными и неинъецированными лапками на третий день и Раз.об. - 11 является разницей в объемах инъецированных и неинъецированных лапок на одиннадцатый день. Результаты проведенных испытаний суммированы в табл.3. Опыты с вызываемым коллагеном артритом. По методике Strawich и Nimni Biochemistry, 10, 3905 (1917)/из бычьего суставного хряща выделяют коллаген типа II. Коллаген растворяют в уксусной кислоте и хранят при -20°C. Коллаген типа II разбавляют до концентрации 2мг/мл и тщательно эмульгируют в равном по объему неполным вспомогательным веществом Freund'a (НФВВ). Эмульсию, содержащую примерно 0,5мг коллагена, вводят в виде инъекций группам по 6 инбредных крыс расы Lewis (поставщики Charles River, мужские особи по 170 - 200г) в различные места спины. Инъекцию вводят в день 0 внутрикожно. Три раза а неделю в ходе испытания замеряют и фиксируют объемы задних лапок для выявления воспалительной реакции. Начиная с дня 1, испытуемая группа зверьков получает испытываемые соединения в виде суспензий в карбоксиметилцеллюлозе (носитель) перорально, через желудочный зонд, 5 дней в неделю (понедельник - пятница). Контрольные зверьки получают носитель без испытываемого соединения. В конце испытания (день 28 или 30) у зверьков с помощью сердечной пункции отбирают кровь, в которой использованием методики с пассивным склеиванием красных кровяных телец выявляют уровень антител к коллагену анти-типа II в сыворотке, используя для этого обработанные глутаровым альдегидом красные кровяные тельца овцы, к которым коллаген типа II сопряжен (Avrameas et al., Immunochemtetry 6, 67 (1969); Andriopoulos и др. Arth. Rheum., 19, 613 613 (1976)). Клеточный сигнал или сверхчувствительный отложенного типа отзыв на коллаген типа II измеряют с помощью радиометрического ушного показателя (Kostiala, Immunology. 33, 561 (1967)). В некоторых случаях рентгенограммами задних лапок двух или трех зверьков из каждой группы определяют костное повреждение, вызванное иммунизацией коллагеном типа II и действием лекарства. Инъекции НФВ без коллагена II используют на некоторых крысах в качестве отрицательного контроля, такие крысы в ходе испытания получают только карбметоксицеллюлозу (носитель). Результаты испытания соединений формулы I в системе с вызываемым коллагеном артритом суммированы в табл.4 % ингибирования подсчитывают по следующей формуле: где V1 является объемом задней лапки животного, получавшего соединения (испытуемая группа); Vc является объемом задней лапки животного, не получавшего соединения (только носитель карбметоксицеллюлозу, контрольная группа); Vv является объемом задней лапки животного, получавшего носитель (карбметоксицеллюлозу) и НФВВ без коллагена II (группа отрицательного контроля). Развитие испытания на вызванный вспомогательным веществом артрит у крыс. Соединения испытаны на способность изменять распухание задней лапки и костное повреждение, происходящих в результате вызванных вспомогательным веществом отеках у крыс. С целью количественной оценки ингибирования опухание задней лапки, в результате вызванного вспомогательным веществом артрита сделано определение двух фаз воспаления: 1) первичной и вторичной в инъецированной задней лапке и 2) вторичной в неинъецированной задней лапке, которая начинает развиваться спустя примерно 11 дней после индуцирована воспаления в инъецированной лапке. Уменьшение последнего типа воспаления является свидетельством иммуноподавляющей активности. См. Chang. Arth. Rheum., 20, 1135 1141 (1977). Вызванный вспомогательным веществом артрит индуцируют у мужских особей крыс расы Lewis-Wistar (200 - 210г единственной пересевной инъекции в правую заднюю лапку (0,1мл 0,5% - ной суспензии убитых нагревом лиофилизованных Mycobacterium tuberculosis (Calbiochem-Perrigen-C) в минеральном масле (модификация методики, изложенной в работе Winter et. al., Arth. Rheum., 2, 394 - 397 (1966). Одна группа из 10 крыс ("ТБконтроль") подвергалась только такой обработке. Другая группа из 5 крыс вообще не подвергалась обработке (нормальный контроль). Каждое испытываемое соединение суспендируют в карбоксиметилцеллюлозе (1%) и его вводят перорально крысам (группы из 5 крыс) ежедневными дозами по 50мг/кг, начиная с первого дня и по 28 день после инъекции вспомогательного вещества (29 доз). Измеряют объем лапок использованием датчика давления Statham'a и цифрового вольтметра с помощью вытеснения ртути. Объемы как инъецированных, так и неинъецированных задних лапок измеряют в день 16, 18, 21, 23, 25, 28 и 30. На 30 - й день снимают рентгенограмму после умерщвления животных. Измерения объема инъецированных лапок, проводимые с 16 дня и по 30, откладывают с помощью компьютера для ТВ-контроля, нормального контроля и для зверьков, принимавших лекарство, и площади под кривыми (ТБ-контроль минус нормальный контроль) и (зверьки, принимавшие лекарства, минус нормальный контроль)/измеряют. Полученные результаты суммированы в табл.5. Было также показано, что соединения формулы I предотвращают вызываемое ишемией повреждение клеток, в частности повреждение нейрональных клеток в результате удара, как показано следующей системой испытания. Моделирование удара у крыс. Удар у крыс вызывают закупориванием четырех артерий, по которым в мозг подается кровь, согласно следующей методике. Мужские особи крыс расы Wistar анестезируют с помощью метофана и помещают в стереотоксичный инструмент. На спинной поверхности шеи делают продольный разрез. Шейные мускулы отводят, осуществляя доступ к спинной поверхности позвоночника. Две позвоночные артерии обнажают в месте их прохождения через первый шейный позвонок. Обе артерии наглухо закупоривают применением электроприжигания. После коагуляции позвоночных артерий крысу вынимают из стереотоксичного инструмента и хирургическую рану зашивают. Затем на брюшной поверхности шеи делают два продольных разреза. Обнажают две обычные сонные артерии и с них удаляют окружающие нервы и соединительные ткани. На каждую сонную артерию накладывают атроматический зажим, изготовленный, в основном, из силиконовой трубочки, таким образом, чтобы не повредить и не закупорить сосуд. Затем хирургические раны закрывают. Атроматический зажим устроен так, что может сжиматься с закупоркой сонной артерии, если потянуть небольшую нить из силастика, которая выходит из раны. Кровообращение в мозг через сонные артерии может быть восстановлено при снятии напряжения на нить из силастика. После проведения хирургических операций ждут 24ч, пока крысы очнутся. В день испытания соединения суспендируют в 2% - ной аравийской камеди и вводят перорально в разное время перед индуцированием удара. Удары (церебральная ишемия) вызывают сжатием вокруг сонных артерий зажимов на 30 минут. В ходе этого времени крысы, у которых удар был успешно вызван, теряют рефлекс выпрямления и становятся нечувствительными к стимуляторам. Спустя 30 минут ишемии нагрузку на зажимы снимают с восстановлением потока крови к мозгу. Крысам снова дают соединения на утро после удара. На третий день после удара зверькам дают повышенную дозу барбитурата анестетика и их мозг обливают in situ 10% - ным нейтральным буферным формалином. После промывания формалином в количестве, достаточном для фиксации мозга, мозг удаляют и хранят в 10% - ном формалине до момента приготовления гистологических срезов. Одной из областей мозга, наиболее чувствительной к вызываемому ишемией повреждению, как у крыс, так и у человека, является СА, пирамидальный клеточный слой в гипокаме. У животных, которые остаются нечувствительными в течение 30мин ишемии, СА, пирамидальный клеточный слой полностью разрушен. Этот слой исследуют под микроскопом в гистологических срезах, приготовленных. из гипокама. Повреждение мозга градуируют согласно следующей шкале: С - никакого повреждения, полностью нетронутый клеточный слой; 1 небольшое повреждение, треть СА, слоя уничтожена; 2 - умеренные повреждения, уничтожено две трети СА, слоя; 3 - тяжелые повреждения, полное разрушение СА, слоя. С целью получения точной картины повреждения исследованы повреждения в 10 - 12 срезах из каждого мозга. Средний показатель повреждения подсчитывают для каждой группы. Показатели для зверьков, получавших соединения, сравнивают статистически с показателями для контрольных групп, получавших только носитель (2% - ная аравийская камедь), которое было использовано для суспендирования соединений. Уровень значимости определяют использованием "t-критерия" Стьюдента. Полученные результаты суммированы в табл.6. Соединения формулы I являются противовоспалительными и противоартритными средствами; и изобретением даются методы их использования. Методы заключаются й введении соединения формулы II различными путями, в том числе перорально, ректально, внутрикожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или через нос, и обычно их применяют в виде фармацевтических композиций. Характерной особенностью данных соединений является то, что они эффективны при пероральном введении. Такие композиции готовят способами, хорошо известными в фармакологии, и они содержат по меньшей мере одно активное соединение. При изготовлении композиций настоящего изобретения обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, или включают в носитель, который может быть в виде капсул, пакетиков, бумажных или иных контейнеров. Если носитель используют как разбавитель, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, играющим роль носителя, наполнителя или среды для активного компонента. Так, композиции могут иметь вид таблеток, пилюль, порошков, лепешек, пакетиков, облаток, элексиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом виде или в жидкой среде), мазей, содержащих, например вплоть до 10мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных растворов для инъекций и порошков в стерильных пакетиках. Отдельные примеры применимых носителей, наполнителей и разбавителей включают: лактозу, декстрозу, сукрозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагаканты, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метил-целлюлозу, метили пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Составы могут, кроме того, включать: смазки, смачивающие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, консерванты, подслащивающие средства и отдушки. Композиции изобретения могут быть составлены так, чтобы обеспечить быстрое, устойчивое или отложенное выделение активного компонента после введения пациенту использованием хорошо известных процедур. Композиции, предпочтительно, изготовляют в единичных дозировочных формах, и каждая дозировка содержит от примерно 5 - 500мг, более примерно 25 - 300мг активного компонента. Термин "единичная дозировочная форма" означает физически дискретную единицу, применимую в качестве единичной дозировки для введения человеку и другим млекопитающим, причем каждая единица содержит заданное количество активного компонента, вычисленное для создания желательного терапевтического эффекта, в смеси с подходящим фармацевтическим носителем. Активные соединения эффективны в широком интервале дозировок. Например, дозировки на день, как правило, попадают в интервал примерно 0,5 - 200мг/кг массы тела. При лечении взрослых людей предпочтительным является интервал 1 50мг/кг одной или раздельными дозами. Однако, следует понять, что количество соединения, применяемое на практике, будет определяться врачом с точки зрения конкретных обстоятельств, в том числе самого заболевания, выбора вводимого соединения, выбранного пути введения, возраста, массы, реакции индивидуального пациента, тяжести симптомов пациента, вследствие чего вышеприведенные интервалы дозировок ни в коей мере не предназначены для ограничения объема изобретения. Нижеследующие примеры составов можно использовать в качестве активного компонента любое из соединений формулы. Пример 4. Твердые желатиновые капсулы получают использованием следующих компонентов: Кол-во, мг/капсула 5-{[3,5-Бис-{1,1-диметилэтил)4-гидроксифенил] метил}-2тиоксо-4-тиазолидинон 250 Высушенный крахмал 200 Стеарат магния 10 Вышеприведенные компоненты смешивают и смесью заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 460мг. Пример 5. Таблетки получают использованием нижеприведенных компонентов: Кол-во, мг/таблетку 5-{[3,5-Бис-{1,1-диметмлэтил)4-гидроксифенил] метилен-4тиазолидинон 250 Мелкокристаллическая 400 целлюлоза Пенистый оксид кремния 10 Стеариновая кислота 5 Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток, каждая массой 665мг. Пример 6. Получают аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты, мас.%: Количество, % 5-{[3,5-Бис-(1,1диметилэтил)-4гидроксифенил] метил}-4тиазолидинон 0,25 Этанол 29,75 Пропелант 22 (хлордифторметан) 70,00 Активное соединение смешивают с этанолом и полученную смесь смешивают с частью пропеланта 22, охлажденного до -30°C, и переносят в заполняющее устройство. Затем требуемое количество подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остальным количеством пропеланта. Наконец, контейнер снабжают клапанным устройством. Пример 7. Таблетки, каждая содержащая 60мг активного компонента, приготовляют следующим образом, мг: 5-{[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил] метилен}-2тиоксо-4-тиазолидинон 60 Крахмал 45 Микрокристаллическая целлюлоза 35 Поливинилпирролидон (в виде 10% - ного раствора в воде) 4 Натрийкарбоксиметил-крахмал 4,5 Стеарат магния 0,5 Тальк 1 Итого: 150 Активный компонент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито на 45меш (стандарт США) и тщательно смешивают. Полученный порошок смешивают с раствором поливинилпирролидона и просеивают через сито на 14меш (стандарт США). Полученные гранулы высушивают при 50 - 60°C и просеивают через сито на 18меш (стандарт США). Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито на 60меш (стандарт США), добавляют к гранулам, которые после смешения прессуют на таблетирующей машине с получением таблеток, каждая массой 150мг. Пример 8. Свечи, содержащие каждая по 225мг активного компонента, получают следующим образом: 5-{[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил] метил}-2-тиоксо-4тиазолидинон, мг 225 Глицериды насыщенных жирных кислот, мг 2000 Активный компонент просеивают через сито на 60меш (стандарт США) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных при минимально возможной температуре. Полученную смесь затем разливают в формы для свеч на 2г и охлаждают. Пример 9. Капсулы, каждая из которых содержит 150мг медикамента, получают следующим образом: 5-{[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил] метилен}-2150 тиазолидинон, мг Крахмал, мг Микрокристаллическая целлюлоза, мг Стеарат магния, мг 164 164 22 Всего 500 Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито на 45меш (стандарт США) и полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 500мг.