Сіль, яка утворена ранітидином та комплексом вісмуту з карбоновою кислотою, спосіб її одержання, фармацевтична композиція на її основі

Настоящее изобретение относится к солям производного фурана, оказывающим воздействие на рецепторы гистамина, способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для лечения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к солям ранитидина, образованным с комплексами висмута и карбоновых кислот. Ранитидии - это одобренное название для N-[2-[[[5-[(диметиламино)метил]-2-фуранил]метил]тио]этил]-N'метил-2-нитро-1,1-этендиамина, который вместе с его физиологически приемлемыми солями описан и заявлен в описании Патента Великобритании №1565966. Ссылка на описание Патента Великобритании №1565966 дается в связи с физиологически приемлемыми солями, образованными органическими и неорганическими кислотами. Такие соли включают хлоргидраты, бромгидраты и сульфаты, а также соли, образованные алифатическими одно- и двуосновными кислотами, такие как ацетаты, малеаты и фумараты. Ранитидин является мощным H2-антагонистом гистамина и в виде хлоргидрата широко применяется для лечения состояний, требующих понижения желудочной кислотности. Такие состояния включают: язву двенадцатиперстной кишки и желудка, отлив пищевода и синдром Золлингера - Эллисона. Ранитидин может также применяться профилактически в хирургии и для лечения аллергических и воспалительных состояний, при которых медиатором является гистамин. Соли и препараты висмута, такие как цитрат висмута, висмутаммонийцитрат, натрийвисмутилтартрат, кислый висмутнатрийтартрат, кислый раствор висмута, концентрированный раствор висмута и раствор висмутаммонийцитрат, описанные, например, в "Британском фармацевтичевском кодексе" (1949), давно применяются в качестве противокислотных средств при лечении повышенной кислотности и диспепсии. Кроме того, до изобретения - антагонистов гистамина, существенно потеснивших их, такие препараты висмута также применялись для лечения желудочно-кишечных язв. В последние годы появились свидетельства того, что Campylobacter pylori связаны с гистологическим гастритом, безъязвенной диспепсией и повышенным содержанием соляной кислоты, и могут участвовать в патогенезе язвенных болезней желудка и двенадцатиперстной кишки. Campylobacter pylori чувствительны по отношению к соединениям висмута, таким как основной цитрат висмута (в виде, например, трикалийдицитратовисмутата) и основного салицилата висмута. Ряд соединений висмута, о которых говорилось выше, представляют собой кислотные комплексы, образованные висмутом и карбоновыми кислотами, такими как: лимонная или винная кислота или их солями с аммиаком или щелочным металлом. Нами найдено, что базовый антагонист H2-рецепторов ранитидин образует соли с подобными комплексами, и образовавшиеся продукты обладают полезными и дающими преимущества проявлениями активности. Таким образом, настоящим изобретением даются новые соли, образованные ранитидином и комплексными соединениями висмута с карбоновыми кислотами, а также сольваты этих солей. Приемлемы те карбоновые соли, которые способны образовывать комплексы с висмутом, и, в свою очередь, те комплексы, которые способны образовывать соль с ранитидином. Карбоновые кислоты, способные образовывать комплексы с висмутом с образованием комплексных соединений висмут-карбоновая кислота, применимых в настоящем изобретении, включают, например, карбоновые кислоты, содержащие помимо карбоксилата по меньшей мере три функциональных группы, участвующие в образовании соли с ранитидином. Из трех или более оставшихся функциональных групп три группы, которыми могут быть карбоксилы и/или гидроксилы, способны образовывать комплексные соединения с трехвалентным висмутом, В тех случаях, когда карбоновая кислота может существовать в виде оптических или геометрических изомеров, изобретением охватываются все оптические изомеры, в том числе рацематы и/или геометрические изомеры. В объем изобретения включены также сольваты, в том числе и гидраты. Примеры приемлемых карбоновых кислот, способных образовывать с висмутом комплексные соединения для применения в соответствии с изобретением, включают лимонную, винную и этилендиаминотетрауксусную кислоты. Другие примеры приемлемых карбоновых кислот включают пропиллимонную и агарициновую кислоты. Рекомендуются винная кислота и особенно лимонная кислота. Агарициновая кислота является еще одной кислотой, рекомендуемой для использования в настоящем изобретении. Предпочтительными солями изобретения являются следующие соединения: N-[2-[[[5[(диметиламино)метил)-2-фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс-2-гидрокси1,2,3-пропантрикарбоксилат-висмут (3+), также известный под названием ранитидинвисмутцитрат; N-[2-[[[5[(диметиламино)-метил]-2-фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс[P-(P*P*)]-2,3дигидроксибутан-диоат-висмут (3+), также известный под названием ранитидинвисмуттартрат. Другой предпочтительной солью изобретения является N-[2-[[[5-[(диметиламино)метил]-2фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс-2-гидрокси-1,2,3нонадекантрикарбоксилат-висмут (3+), также известный под названием ранитидинвисмутагарицицикат, и N-[2[[[5-[(диметиламино)-метил)-2-фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс, этандиилбис [N-(карбоксиметил)глицин]-висмут (3+), также известный под названием ранитидин-висмут-ЭТДК (этилендиаминотетрауксусная кислота). Ранитидинвисмутгидрат является особенно рекомендуемым соединением изобретения. Соли изобретения обладают особо благоприятным сочетанием свойств с точки зрения лечения желудочно-кишечных нарушений, в особенности пептических язвенных болезней и других, относящихся к желудку и двенадцатиперстной кишке состояний, например гастрита и неязвенной диспепсии. Таким образом, соли изобретения обладают антисекреторными свойствами H2-антагониста, характерными для ранитидина, в сочетании с бактерицидной активностью по отношению к Campylobacter pylori. Кроме того, соли изобретения обладают цитозащитными свойствами. Соли также проявляют активность по отношению к желудочным пепсинам человека с преимущественным ингибированием пепсина 1, пепсинизозима, связанного с язвой желудка. Антисекреторная активность соединений изобретения показана in vivo по отношению к индуцированной гистамином секреции желудочной кислоты у собак с карманом Найденхейна. Бактерицидная активность солей по отношению к Campylobacter pylori и их способность ингибировать пепсины человека показаны in vivo. Кроме того, антибактерицидная активность против организмов, подобных Campylobacter pylori, демонстрируется in vivo на хорьках африканских. Цитозащитное действие солей показано in vivo по их способности ингибировать вызванное этанолом изъязвление у крыс. Еще один признак солей изобретения заключается в их растворимости в воде и способности образовывать устойчивые водные растворы. В обычных условиях многие соли и комплексы висмута, в том числе образованные карбоновыми кислотами типа используемых для образования солей изобретения, нерастворимы. Например, растворимость цитрата висмута (в нейтральной водной среде) составляет только 0,2% в пересчете массы на объем (масс./об.), в то время ранитидинвисмутцитрат растворим в воде вплоть до 50%масс./об. Таким образом, наблюдаемые свойства солей изобретения, таких как ранитидинвисмутцитрат, позволяют подчеркнуть тот факт, что они являются определенными химическими образованиями, четко отличными от простых смесей (например, эквимолярных смесей) ранитидина и комплексного соединения, образованного висмутом с карбоновой кислотой. Соли изобретения можно также отличать от простых смесей ранитидина с комплексами, образованными висмутом и карбоновой кислотой, привлечением инфракрасной спектроскопии. Так при переходе от простой смеси ранитидина с комплексным соединением висмут-карбоновая кислота к соли изобретения происходят основные спектральные изменения. Например, простая смесь ранитидина с цитратом висмута в инфракрасном спектре имеет основные пики n max при 1131; 988 и 603см-1, отсутствующие в инфракрасном спектре ранитидинвисмутцитрата. Соли изобретения могут быть получены реакцией ранитидина с соответствующим комплексом висмуткарбоновая кислота (напр., цитратом висмутом или висмутаммонийцитратом) в приемлемом растворителе, таком как вода, и выделением образовавшейся в результате соли из раствора. Согласно еще одному аспекту изобретения дается соль, образованная ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, в том числе сольваты этих солей, и эти соли получают реакцией ранитидина с комплексом висмут-карбоновая кислота. Согласно еще одному особому аспекту изобретения дается ранитидинвисмутцитрат, в том числе и его сольваты, полученный реакцией ранитидина с комплексным соединением висмута и лимонной кислоты. Реакцию ранитидина с комплексом висмут-карбоновая кислота с образованием соли изобретения рекомендуют проводить при повышенной температуре, например, в температурном интервале 40 - 100°C. После завершения реакции (например, при достижении в смеси нейтральной реакции pH и/или при полном растворении) суспензию или раствор охлаждают и фильтруют. Целевая соль ратидина может быть выделена из фильтрата испарением и последующим экстрагированием и промыванием полученного остатка, напр., спиртом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетат или простым эфиром, таким как диэтиловый эфир. Или же может быть выпарена непосредственно реакционная смесь, после чего следует экстрагирование и промывание полученного остатка. Другие альтернативные методики выделения целевой соли включают высушивание разбрызгиванием фильтрата или прибавление фильтрата (возможно после разбавления, напр., водой) к приемлемому антирастворителю (напр., спирту, такому как этанол) при повышенной температуре (напр., при температуре кипения антирастворителя), что приводит к осаждению продукта. Промежуточные комплексы висмут-карбоновая кислота, как правило, могут быть получены методами, описанными в "Британском фармацевтическом кодексе" (1949). Так, например, суспензия приемлемой соли висмута (напр., оксинитрат висмута) и соответствующей карбоновой кислоты (напр., лимонной или винной кислоты) в растворителе, таком как вода, может быть нагрета, например, до 90 - 100°C, и реакцию считают законченной, если, например, одна капля смеси образует прозрачный раствор при добавлении к слабому водному аммиаку. Затем суспензию разбавляют водой и целевой комплекс висмут-карбоновая кислота может быть выделен фильтрованием. Висмутаммонийцитрат при желании может быть получен in silu обработкой цитрата висмута необходимым количеством водного аммиака. Соли изобретения могут быть получены в виде состава для употребления любым удобным путем, и в объем изобретения включены фармацевтические композиции, содержащие соль изобретения, пригодную для использования в качестве лекарства для человека или животных. Такие композиции, преимущественно предназначенные для перорального введения, могут быть получены в виде состава обычным путем применения одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей и разбавителей. Таблетки являются рекомендуемым типом таких композиций. Для перорального введения фармацевтические композиции могут представлять собой таблетки (в том числе таблетки для разжевывания или сосания) или капсулы. Такие композиции могут быть приготовлены с помощью обычных средств с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связующие средства (напр., преджелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (напр., лактоза, микрокристалическая целлюлоза или кислый фосфат кальция); смазки (напр., стеарат магния, тальк или окись кремния); размельчители (напр., картофельный крахмал или крахмалгликолят натрия) или смачивающие средства (напр., лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты с поверхности хорошо известными способами. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь вид, например, растворов, сиропов, суспензий или могут представлять собой сухой продукт для перевода в воде или иной приемлемый носитель перед употреблением. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены с помощью обычных средств с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие средства (напр., сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры); эмульгаторы (напр., децидин или камедь акации); неводные носители (напр., миндальное масло, жирные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла) и консерванты (напр., метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота. Препараты, кроме того, могут включать буферные соли, вкусовые вещества, красители и подслащивающие вещества, если необходимо. Предлагаемая дозировка солей изобретения для введения внутрь человеку составляет 100мг-1г, предпочтительно 100 - 800мг, более предпочтительно 150 - 600мг активного компонента на единичную дозу. Единичная доза может приниматься, например, один-четыре раза в день ежедневно, предпочтительно один или два раза. Точная дозировка зависит от природы и тяжести заболевания, и нужно указать, что могут оказаться необходимыми обычные изменения дозировки, зависящие от возраста и веса больного. Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, в которых температура приведена в °C. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на окиси кремния с элюированием дихлорметан-этанол-0,88 аммиак 70 : 8 : 1 (система A) для этилацетат-изопропанол-0,88 аммиак - вода 25 : 15 : 4 : 2 (система B) и использованием для детектирования УФ, йодплатинат и перманганат калия, если нет особых указаний. Препаративный пример 1. Комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота-висмут (3+)(1 : 1) (цитрат висмута). Смесь оксинитрата висмута (22,96г) и лимонной кислоты (33,6г) а воде (80мл) нагревают 30мин на водяной бане с частым помешиванием, после чего одну каплю суспензии добавляют к слабому водному аммиаку и получают прозрачный раствор. Смесь разбавляют водой, фильтруют и остаток тщательно промывают водой до полного удаления нитрата и избытка лимонной кислоты. Высушиванием остатка в вакууме получают 32,18г целевого продукта. Анализ для C6H5BiO7 × 0,1H2O Найдено: C 18,08; H 1,34; O 28,8; Bi 52%. Вычислено: C 18,01; H 1,32; O 28,44; Bi 52,2%. Препаративный пример 2. Комплекс [R-(R*R*)]-2,3-дигидроксибутан-дионовая кислота-висмут (3+) (2 : 1) (тартрат висмута). Смесь (+)-винной кислоты (27г) и оксинитраты висмута (8,61г) в воде (50мл), нагревают 30мин при 90 100°C с периодическим помешиванием, и к этому времени небольшая часть продукта полностью растворяется в слабом водном аммиаке. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и остаток тщательно промывают водой до полного удаления растворимых в воде продуктов. Высушиванием остатка в вакууме при 70 - 80°C получают 14,78г заглавного соединения. Анализ для C8H9BiO12 × 0,43H2O Вычислено: C 18,70; H 1,93; O 38,70; Bi 40,7%. Найдено: C 18,44; H 1,81; O 39,04; Bi 40,0%. Определение воды показало присутствие 1,54% H2O = 0,43моль. Препаративный пример 3. Комплекс 2-гидрокси-1,2,3-нонадекантрикарбоновая кислота - висмут (3+) (1 : 1) (агарицикат висмута). Смесь (-)-2-гидрокси-1,2,3-нонадекантрикарбоновой кислоты (агарициновая кислота, 9,15г) и оксинитрата висмута (5,74г) в воде (50мл) нагревают 4ч при 90 - 95°C. Кислотную смесь фильтруют и остаток тщательно промывают водой до нейтральной реакции фильтрата. Остаток тщательно промывают горячим метанолом (3 ´ 50мл) и после высушивания получают 12,286г заглавного соединения. Анализ для C22H37BiO7 × 0,1C22H40O7 × 0,1H2O Вычислено: C 43,63; H 6,24; O 18,76; Bi 31,4%. Найдено: C 43,52; H 6,34; O 18,49; Bi 31,0%. Определение воды показало присутствие 0,31% H2O = 0,11моль. Препаративный пример 4. Комплекс N,N'-1,2-этандиилбис[N-(карбоксиметил)глицин]-висмут (3+) (1 : 1) (висмут-ЭДТК). Смесь оксинитрата висмута (20,09г) в N,N'-1,2-этандиилбис[N-(карбоксиметил)глицииа] (ЭДТК, 17,57г) нагревают в воде (100мл) 2ч при 90 - 95°C. Горячую суспензию фильтруют и остаток повторно нагревают с водой (4 ´ 70мл) при 90 - 95°C до почти полного растворения твердого вещества. При каждой экстракции суспензию фильтруют и сильно кислые фильтраты испаряют в вакууме примерно до 70мл. Смесь от экстракции охлаждают до 18°C, выпавший осадок отфильтровывают и промывают холодной водой, затем этанолом и эфиром с целью удаления азотной кислоты и после высушивания получают 18,52г заглавного соединения. Анализ для C19H13BiN2O8 × 0,5H2O Вычислено: C 23,68; H 2,78; N 5,52; O 26,81; Bi 41,2%. Найдено: C 23,27; H 2,49; N 5,41; O 26,43; Bi 41,0%. Определение воды показало присутствие 0,819% H2O = 0,5моль. Пример 1. N-[2-[[[5-[диметиламино)метил]-2-[фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиаминкомплекс 2-гидроксл-1,2,3-пропантрикарбоксилат-висмут(3+) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмутцитрат). Смесь цитрата висмута (2,08г) и N-[2-[[[5-[(диметиламино)метил]-2-фуранил]метил)тио]этил]-N'-метил-2нитро-1,1-этендиамина (ранитидин, 1,57г) в воде (15мл) нагревают при 90 - 95°C до нейтральной реакции на индикаторную бумагу (около 15мин). Смесь охлаждают до комнатной температуры и непрореагировавший цитрат висмута отфильтровывают. Фильтрат испаряют досуха в вакууме и получают твердую смолу, к которой добавляют метанол (70мл) и охлаждают. Мутную жидкую часть декантируют, а остаток промывают до порошкообразного состояния метанолом (50мл) и суспензию фильтровывают. Остаток промывают метанолом и после высушивания получают 1,98г заглавного соединения. ТСХ (система A): Rf 0,35 (ранитидин), Rf ноль (цитрат висмута). Анализ для C19H27BiN4O10S × 0,1C6H5BiO7 × 0,16C2H5OH × 0,48H2O Вычислено: C 31,14; H 3,86; N 7,29; O 23,65; S 4,1%. Найдено: C 30,67; H 3,97; N 7,10; O 23,60; S 3,97%. Определение воды показало присутствие 1,06% H2O = 0,48моль. ЯМР указал на присутствие 0,16моль этанола. Пример 2. N-[2-[[[5-[(диметиламино)метил]-2-фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиаминкомплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат-висмут(3+) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмутцитрат). К смеси цитрата висмута (3,98г) с водой (15мл) добавляют достаточное для растворения твердого продукта количество водного 0,88 аммиака. Раствор фильтруют через Найфло и объединенный фильтрат с промывными фракциями испаряют в вакууме. Раствор повторно испаряют с водой, пока пары над остатком не перестанут быть щелочными на индикаторную бумагу (pH 1 - 14) (вода 5 ´ 70мл). К раствору остатка в воде (30мл) добавляют ранитидин (3,14г) и полученный раствор испаряют досуха в вакууме. Водорастворимый остаток неоднократно испаряют с водой, пока не перестанут обнаруживаться щелочные пары (16 ´ 80мл). Остаток высушивают в вакууме при 80 - 90°C в роторном испарителе и порошкообразный остаток извлекают эфиром. Остаток размыливают до мельчайшего состояния, суспендируют в эфире и фильтруют. Высушиванием полученного продукта получают 6,814г заглавного соединения. TCX (система A): Rf 0,3 (ранитидин) и Rf ноль (цитрат висмута). ЯМР (DMCO-d6), d: 2,57 (2H, д, 1/2 AB CH2CO), 2,8 - 2,9 (м, CH3NH, CH2CH2S и 1/2 AB CH2CO), 2,87 (c, (CH3)2N+), 3,47 (2H, т, CH2CH2NH), 3,86 (2H, с, CH2S), 4,35 (2H, с, CH2N+), 6,1 и 6,67 (2H, дв. д. = CH фурана). ИК n max (нюджол): 3454 (-OH), 3267 и 3200 (-NH-), 1620, 1570 и 1260 (-NНС(=СНNO2)NH- + -CO2-) см-1. Анализ для C13H22N4O3S × C6H5BiO7 × 0,34H2O Вычислено: C 31,75; H 3,88; N 7,80; O 23,02; S 4,46; Bi 29,1%. Найдено: C 31,54; H 4,04; N 8,02; O 23,31; S 4,32; Bi 28,0%. Определение воды показано присутствие 0,85% H2O = 0,34моль. Пример 3. N-[2-[[[5-[(диметиламино)метил]-2-фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиаминкомплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат-висмут(3+) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмут-цитрат). Смесь ранитидина (44г) и цитрата висмута (40г) в воде (70мл) нагревают 30мин при 90 - 95°C. Мутный раствор фильтруют, разбавляют водой (20мл) и затем в течение 23мин при перемешивании прибавляют к кипящему промышленному метилированному спирту (ПМС, 2,4л). Полученную суспензию нагревают 15мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Заглавное соединение отделяют фильтрованием, промывают ПМС (2 ´ 200мл) и сушат в вакууме при 40°C. ТСХ (система B): Rf 0,49 (ранитидин) и Rf ноль (цитрат висмута), детектирование: УФ, йод. Пример 4. N-[2-[[[5-[(диметиламино)метил]-2-фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиаминкомплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат-висмут(3+) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмутцитрат). К суспензии цитрата висмута (55,7г) в 1 молярном водном аммиаке (56мл) и воде (92мл) добавляют ранитидин, нагревают 5мин при 90°C, полученный мутный раствор фильтруют и разбавляют водой (10мл). Заглавное соединение (10,3г) получают высушиванием путем разбрызгивания полученного раствора (40мл от общего объема в 195мл). TCX (система B): Rf 0,49 (ранитидин) и Rf ноль (цитрат висмута), детектирование: УФ, йод. Пример 5. N-[2-[[[5-[(диметиламино)метил]-2-фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиаминкомплекс [R-(R*R*)]-2,3-дигидроксибутандионат-висмут(3+) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмуттартрат). К взвеси тартрата висмута (2,02г) в воде (10мл) прибавляют ранитидин (5,02г) и смесь осторожно нагревают при перемешивании до образования раствора. Раствор фильтруют через Найфло, объединенные фильтрат и промывные фракции испаряют в вакууме с получением густой смолы, превращающейся в пену при дальнейшем выпаривании. Пену неоднократно испаряют с метанолом (3 ´ 50мл) и смолистый остаток экстрагируют горячим метанолом (3 ´ 50мл). Полутвердый остаток промывают метанолом (20мл) до образования мелкой суспензии кремового цвета, которую фильтруют, промывают этанолом и эфиром и после высушивания получают 1,853г заглавного соединения. TCX (система A): Rf 0,35 (ранитидин) и Rf ноль (тартрат висмута). ИК (KBr) nmax: 3600 - 2000 (сложный ряд полос, -NH- + -OH)- 1750 - 1500 (ряд полос, -NHC(-CHNO2)NH- + CO2- + CO2H) и 1233 (-NH(=CHN)2)NH-) см-1. Анализ для C13H22N4O3S × C4H3O6Bi × 0,33C8H9BiO12 × 0,15CH3OH Вычислено: C 28,22; H 3,42; N 6,65; O 24,90; S 3,81%. Найдено: C 28,03; H 3,59; N 6,84; O 24,85; S 3,87%. ЯМР указывают на присутствие 0,15моль метанола. Пример 6. N-[2-[[[5-|(диметиламино)метил]-2-фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1 -этендиаминкомплекс 2-гидрокси-1,2,3-нонадекантрикар-бокеилат-висмут(3+) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмутагарицикат). Смесь агарициката висмута (содержащего 0,1моль агарициновой кислоты и 0,11моль воды) (4,26г) и ранитидина (3,77г) в воде (10мл) нагревают 4ч при 90 - 95°C. Затем раствор разбавляют водой (15мл) и нагревание продолжают еще 1ч. Опалесцентную жидкость фильтруют через Найфло в горячем состоянии и фильтрат испаряют досуха с добавлением этанола. Смолистый остаток неоднократно испаряют с этанолом (3 ´ 30мл) и получают смолу, которую растворяют в этаноле (50мл) и раствор фильтруют через Найфло. Объединенные фильтрат и промывные фракции испаряют в вакууме и получают смолу, которую смешивают с горячим ацетоном (70мл) и после нагревания смеси 10мин жидкую часть декантируют. Этот процесс повторяют и полутвердый остаток промывают ацетоном (50мл) с образованием мелкой суспензии, которую фильтруют и после тщательного промывания остатка ацетоном и высушивания получают 4,69г заглавного соединения в виде твердого вещества палевого цвета. Анализ для C35H59N4O10SBi × 0,05C22H40O7 × 0,5H2O Вычислено: C 44,85; H 6,46; N 5,80; O 17,96; S 3,32%. Найдено: C 45,37; H 6,50; N 5,36; O 17,43; S 3,01%. Определение воды указывает на присутствие 1,04% H2O = 0,5моль. TCX (система A): Rf = 0,35 (ранитидин), Rf ноль (агарицикат висмута/агарициновая кислота). TCX (хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 15 : 5 : 1 : 1): Rf 0,3 (ранитидин), детектирование: УФ, йодплатинат, перманганат калия и краситель бромкрезол-зеленый и Rf 0,6 (агарициновая кислота), детектирование: краситель бромкрезолзеленый. Пример 7. N-[2-[[[5-[(диметиламино)метил]-2-фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиаминкомплекс N,N'-этандиилбис[N-(карбоксиметил)глицин]-висмут(3+) (1 : 1 : 1) (ранитидин-висмут-ЭДТК). К смеси висмут-ЭДТК (2,99г) и ранитидина (2,2г) добавляют воду (15мл) и смесь нагревают до полного растворения. Небольшое количество образовавшегося осадка отфильтровывают через Найфло, раствор испаряют в вакууме досуха, остаток неоднократно испаряют с метанолом (2 ´ 15мл). Остаток растворяют в теплом метаноле (20мл) и раствор фильтруют через Найфло, Испарением фильтрата досуха получают полутвердое вещество, которое растворяют в метаноле (10мл). При охлаждении происходит осаждение масла и спустя 60ч образуется белое вещество, которое отфильтровывают и остаток промывают метанолом. Полученный продукт вновь суспендируют в этаноле, фильтруют и остаток промывают метанолом. Снова суспендируют в этаноле, фильтруют и после промывания остатка этанолом и затем эфиром получают 3,78г заглавного соединения. TCX (система A): Rf 0,35 (ранитидин) и Rf ноль (висмут-ЭДТК). Анализ для C13H22N4O3S × C10H14(BiN2)8 × H2O Вычислено: C 33,26; H 4,49; N 10,12; S 3,86; Bi 25,2%. Найдено: C 33,57; H 4,45; N 10,09; S 3,70; Bi 24,0%. Определение воды показало присутствие 2,24% H2O = 1моль. Примеры A - D иллюстрируют фармацевтические композиции изобретения, в которых активным компонентом является ранитидинвисмутцитрат. Другие соединения изобретения могут быть введены в составы аналогичным образом. Пример 1. Таблетки. Таблетки могут быть получены обычными способами, такими как прямое прессование или влажное гранулирование. Поверхность таблеток может быть покрыта приемлемыми пленкообразующими материалами, такими как гидроксипропилцеллюлоза стандартным способом. 1) Прямое прессование мг/таблетку Активный компонент 380 Лактоза 145 Микрокристаллическая целлюлоза 140 Сшитый поливинилпирролидон 28 Стеарат магния 7 Прессуемая масса 700 Активный компонент, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и сшитый поливинилпирролидон просеивают через сито на 500мкм и смешивают в приемлемом смесителе. Стеарат магния просеивают через сито на 250мкм и смешивают с активной смесью. Смесь прессуют в таблетки с помощью соответствующих штампов. 2) Влажное гранулирование мг/таблетку Активный компонент 380 Лактоза 215 Преджелатинизированный крахмал 70 Сшитый поливинилпирролидон 28 Стеарат магния 7 Прессуемая масса 700 Активный компонент, лактозу и преджелатинизированный крахмал смешивают и гранулируют с водой. Влажную массу подсушивают и размалывают. Стеарат магния и сшитый поливинилпирролидон просеивают через сито на 250мкм и смешивают с гранулами. Полученную смесь прессуют с помощью соответствующих штампов для таблеток. Пример B. Таблетки для жевания/сосания мг/таблетку 1) Активный компонент 380 Поливинилпирролидон 28 Подслащивающая/вкусовая добавка qs Стеарат магния 7 Маннит До 700 Прессуемая масса 700 Активный компонент, подслащивающую/вкусовую добавку и маннит смешивают и гранулируют с раствором поливинилпирролидона. Влажную массу сушат, размалывают и смазывают стеаратом магния (просеян через сито на 250мкм). Полученные гранулы прессуют с помощью соответствующих штампов. мг/таблетку 2) Активный компонент 380 Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 Стеарат магния 7 Вкусовая добавка qs Ксилит До 700 Прессуемая масса 700 Активный компонент, ксилит и вкусовую добавку смешивают, гранулируют с раствором гидроксипропилметилцеллюлозы в водном этаноле и сушат. Полученные гранулы размалывают, смазывают стеаратом магния (просеян через сито на 250мкм) и прессуют в таблетки с помощью соответствующих штампов. Пример C. Капсулы мг/капсулу 1) Активный компонент 380 Преджелатинизированный крахмал 65 Стеарат магния 5 Общая масса 450 Активный компонент с преджелатинизированный крахмал просеивают через сито на 500мкм, смешивают и смазывают стеаратом магния (просеян через сито на 250мкм). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы требуемого размера. мг/капсулу 2) Активный компонент 380 Лактоза 75 Поливинилпирролидон 20 Сшитый поливинилпирролидон 20 Стеарат магния 5 Общая масса 500 Активный компонент и лактозу смешивают и смачивают раствором поливинилпирролидона. Полученную массу сушат, размалывают и смешивают с сшитым поливинилпирролидоном и стеаратом магния (просеян через сито на 250мкм). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы необходимого размера. Пример D. Пероральный сироп, мг: Активный компонент 380 Гидроксипропилметилцеллюлоза 45 Пропил-гидроксибензоат 1,5 Бутил-гидроксибензоат 0,75 Натрийсахарин 5 Раствор сорбита 1 Приемлемые вкусовые добавки pq Приемлемые буфера pq Очищенная вода До 10 мл Гидроксипропилметилцеллюлозу вместе с гидроксибензоатами диспергируют в части горячей очищенной воды и полученный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Натрийсахарин, вкусовые добавки и раствор сорбита добавляют в полученный раствор. Активный компонент растворяют в оставшейся части воды и добавляют в общий раствор. Для регулирования pH в пределах максимальной стабильности могут быть добавлены приемлемые буферные системы. Раствор доводят до необходимого объема, фильтруют и им заполняют соответствующие контейнеры.