Склад аерозольної упаковки під тиском та спосіб його одержання

1. Состав аэрозольной упаковки под давлением, содержащий биологически активные вещества, рабочую среду и стабилизатор суспензии и/или смазку для клапана, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора суспензии и/или смазки для клапана он содержит полиокси этиле нгпицерилолеаты в количестве 0,01-5% мае. от состава. 2 Состав аэрозольной упаковки по п 1, отличающийся тем, что в качестве полиоксиэтиленглицерилопеатов он содержит полиокси этил ен-25-глицерилтриолеат формулы I: о и СНз - О - (СН 2 - СН? - О), - С - (СН 2 )7 - СН = СН - (СН 3 ) 7 - СНз и СН - О - (СН 2 - СН 2 - О) у - С - (СН 2 ) 7 - СН = СН - (СН 2 ) 7 II • СН 2 - О - (СН 2 - СН 2 - O) z - С - (СН 2 )7 - СН = СН - (СН 2 )7 - СНз, примем х + у + z s 20 - 30. 3 Состав аэрозольной упаковки по п. 1, отличаю щийся тем, что а качестве лолиоксиэтиленглицерилолеатов он содержит полиоксиэтилен-30-глицерилмоноолеат формулы II: СН - (СНг)? - СНз II СН I (СН2)7 - С - О - СН? - СН - ОН II | О СН2(ОСН2-СН2)П-ОН, (И) причем n s 0 30. 4 Состав аэрозольной упаковки по п. 1. отличаю щийся тем, что в качестве полиоксиэтиленглицерилолеагов он содержит полиоксиэтилен-20-глицерилмоноолеат формулы III. НС - (СН2)7СН3 II СН(СН2)7 - С - О ~ СН2 - СН - ОН II О I (III) (I) причем m = 20 . 5. Состав аэрозольной упаковки по любому из пп. 1 - 4 , отличающийся тем, что в качестве рабочей среды он содержит 2н-гепгафторпропан и/или 1,1,1,2-тетрафторэтан. 6. Способ поручения состава аэрозольной упаковки под давлением, включающий смеше ние рабочей среды и раствора стабилизатора и/или смазки клапана при перемешивании с последующим суспендированием активных ве ществ, после чего полученную суспензию го могенизируют и расфасовывают в аэрозоль ные упаковки под давлением, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора суспензии и/или смазки для клапана используют полиоксиэтиленглицерилолеат в количестве 0,01-5% мае. 7. Способ no n 6. отличающийся тем. что смеше ние и суспендировлние осуществляют при темпе ратуре от -35 до -55°С или при температуре от 15 до 25°С в сосуде под давлением. 8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в ка честве полиоксиэтиленгпицерилолеата исполь зуют полиоксиэтилен-25-глицерилтриопеэт фор мулы I: СМ О < 27459 о и СН 2 - О - (СН 2 - СН 2 - О)* - С - (СН 2 ) 7 - СН = СН - (СН 2 ) 7 - СН 3 СН - О - (СН 2 - СН 2 - О) у -- С - (СН 2 )7 - СН = СН - (СНг)? - СНз I (I] И СН2 - О - (СН2- СН2 - О), - С - (СН2)7 - СН = СН - (СН2)7 - СН-,. НС~(СН2)тСНэ причем х + у + г = 20 - 30. 9 Способ по п. в, отличающийся тем. что в ка- II (II!) честве полиоксиэтипенгпицерилолеата исполь- , СНССНг^-С-О-СНг- СНг- СН-ОН II О зуют полиоксиэтилен-30-глицерилмоноолеат форПриоритеччая заявка Р 4208505 5 мулы II. Признак (!) полиоксиэтилен глицерилтриолеат с СН - (СН2)7 - СНз x+y+z =25 Этот признак содержится в пп. 2 и 8. II Приоритетная заявка Р 4215188 0 СН (И) Признак (I): полиоксиэтилен глицерилтри олеат, с I х + у +z з 20-30 Этот признак содержится в пп. 2 (СН2) 7 - С - О - СНг - СН - ОН и 8. II I Приоритетная заявка Р 4230876.3. О СН2(ОСН2 - СН2)П - ОН, Признак (II) : полиоксиэтилен-ЗО-глицерилмоноолеат, с п = 30.Этот признак содержится в пп. 3 и 9. причем п = 30 Признак (III): полиоксиэтилен-20-глицерилмо10. Способ по п. 6, отличающийся тем. что в каноолеат, с m з 20. Этот признак содержится в честве полиоксиэтиленглицерилолеата испольпп. 4 и 10. зуют лолиоксиэтилен-20-глицерилмоноолеат формулы III*. Аэрозольные упаковки под давлением в течение многих пет применяются для самых различных целей. Под аэрозольными упаковками под давлением понимают прочные сосуды, из которых находящуюся под давлением смесь из сжиженного рабочего газа и активного вещества освобождают приведением в действие клапана. Упаковку со сжатым инертным газом описывают, например, в Sucker, Fuchs и Speiser (издатель), Фармацевтическая технология, Thieme, Штутгарт, 1991. стр. 673-688, Аэрозоли и упаковки под давлением инертного газа в List, Учение о лекарственных формах, Научное издательство, Штутгарт, 1985, стр. 8-18 и в Voigt, Учебник фармацевтической технологии, VCh, Вейнхайм, 1987 на стр 427-436. Далее эту популярную форму иведения поясняет Thoma, Аэрозоли, издание автора. Франфуркт-наМайне, 1979 подробно В медицине их выгодно применять в тех случаях, когда активные вещества вводят непосредственно в легкое и там они должны накапливаться Преимущество аэрозольных упаковок под давлением заключается в том, что при их применении образуется облако сверхтонких дисперсных частиц, которые может вдыхать пациент. Вследствие этого наступает быстрое действие на месте введения в легком, что имеет решающее значение, например, для печения бронхиальной астмы. С другой стороны, при предупреждении астматических приступов благодаря профилактически действующим веществам, можно при подобном локальном применении сохранять непосредственно в легком низкую дозиров ку. При этом появление нежелательных побочных действий снижается до минимума по сравнению с применением через желудочно-кишечный тракт. Поэтому аэрозольные упаковки под давлением нашли широкое распространение при лечении заболеваний дыхательных путей Они являются простыми, надежными и недорогими. Возможные проблемы координации вдоха пациента и приведения в действие аэрозольного импульса могут быть устранены или введенными между аэрозольной упаковкой и ртом пациента камерами расширения ("Spacer"), или специальными конструкциями ингаляторов, при которых вдыхание пациента приводит в действие аэрозольный импульс. Наряду с применением в качестве ингалятора дпя профилактики бронхиальной астмы и для печения острого астматического приступа, препарат по изобретению можно использовать также как носовой ингалятор и для применения в качестве ротового ингалятора (язычное и ротовое применение) В качестве рабочей среды для дозируемых аэрозолей до сих пор применяли FCKW (фторированные хлорированные углеводороды) В качестве рабочей среды применяют, например, следующие фторированные хлорированные углеводороды пентан. н-бутан, изо-бутан, TG11, TG12, TG21. TG22, TG 23, TG113. TG114, TG115. TG1426 и TG C318. Название типов фторированных хлорпроизводных углеводородов получается из следующей кодовой системы: 27459 Число единиц - количество атомов фтора (F) Число десятков минус 1 = количество атомов водорода (Н). Число сотен плюс 1 - количество атомов углерода (С). Число еще свободных валентностей = количество атомов хлора (CI). Со времени разработки теории озона (расщепление стратосферного озона FCKW H другими хлорсодержащими органическими соединениями) пытаются найти подходящие в качестве рабочей среды сжиженные газы, которые не являются горючими и которые не могут расщеплять озон и, кроме того, невредны для здоровья. С некоторых пор работают с нехлорированными фторпроизводными углеводородов, как, например, 1,1,1,2-тетрафторэтан (TG134a) или 2Нгептафторпропан (TG227). Кроме TG134a и TG227 можно было бы назвать еще TG 152а (дифторэтан, CH3CHF2), TG143a (трифторэтан, CH3CF3) и TG161 (фторэтан, CH3CH2F). Однако недостатком этих рабочих сред является то, что необходимые для их применения суспензионные стабилизаторы и смазки клапана недостаточно в них растворимы. Так, применение TG134a требует около 25% этанола чтобы в достаточной степени растворять используемый до сих пор в аэрозольных суспензиях сорбитантриолеат (Спан 85) (см Европейский патент 372 777 А 2). Например, можно применять еще следующие соединения: многоатомные спирты, как например, глицерин, сложный эфир, как например, этилацетат, кетоны, как например, ацетон, и углеводороды, как например, гексан и гептан, пентан, также изопропанол. Недостатком при подобной высокой концентрации является то, что это может привести к явлениям растворения находящегося в суспензии активного вещества, и тем самым возникает опасность роста частиц. Если при хранении подобной суспензии частицы активного вещества вырастают до величины выше 10 мкм, то это может приводить, с одной стороны, к закупоркам аэрозольного клапана, а, с другой стороны, к снижению эффективности до неэффективного аэрозоля, так как частицы активного вещества на основании своего размера больше не в состоянии дос-. тигать более глубоких участков легкого. Следовательно, существует неотложная потребность в веществах, которые физиологически совместимы; технологически пригодны, стабилизируют аэрозольные суспензии TG134a или TG227 и улучшают функцию дозирующего клапана, растворимы в TG134a или TG227 без применения или с применением самых ничтожных количеств других физиологически совместимых агентов растворения; приемлемы по вкусу. Неожиданно было найдено, что полиоксиэтилен-25-глицерилтриолеат представляет собой вещество с вышеупомянутыми необходимыми свойствами (торговое наименование "Тагат® ТО"; изготовитель. Гольдшмидт, Эссен). Лолиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат имеет следующую структурную формулу: О II СНг - О - (СН2 - СН2 - О), - С - (СН2)7 - СН = СН - (СН2)7 - СНз СН - О - (СНг - СН2 - О)у - С - (СН2)7 - СН = СН - (СН2) 7 - СНз I О I II СН2 - О - (СН2 - СН2 - O)z - С - (СН2)7 - СН = СН - (СНа)7 - СН3, Причем здесь : x+y+z - 20-30. HLB-величина составляет 11,3; гидроксильное число составляет между 18 и 33; кислотное число достигает максимально 2; число омыления составляет между 75 и 90 и йодное число состав-, ляет между 34 и 40 Гидроксильное число определяли по DGF-C-V 17а,кислотное число - по DGF-C-V 2, число омыления - по DGF-C-V 3 и йодное число -no DGF-C-V11. Полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат представляет собой жидкость янтарного цвета. Полиоксизтилен-глицерил-триолеат физиоложчески совместим (можно сравнить с сорбитантриолеатом (= Спан®85)). технолотчески пригоден чтобы стабилизировать аэрозольную суспензию TG134а и/или TG227 и улучшать функцию дозирующего клапана; растворим в TG134a или TG227 при одновременном присутствии менее 1-2% этанола или сравнимых спиртов; приемлем по вкусу. Другие, пригодные в качестве стабилизаторов суспензии соединения, которые имеют вышеупомянутые свойства: Тагат®0; (О Тагат®0 представляет собой химический полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат. Полно кси этил ен-30-глицерил-моноолеат имеет следующую структурную формулу: СН-(СН 2 ) 7 -СН 3 ІІ СН I (СН2)7 - С - О - СН2 - СН - ОН (И) О СН2(ОСН2-СН2)п-ОН, Причем п : около 30. HLB-величина составляет 16,4; гидроксильное число составляет между 50 и 65; кислотное число достигает максимально 2; число омыления составляет между 30 и 45 и йодное число составляет между 15 и 19. Тагат® 02; Тагат® 02 представляет собой химический полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат. 27459 Полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат имеет следующую структурную формулу: НС-(СН2)7-СНЭ II СН(СН2)т - С - О - CHj- CH - ОН (III) И I О СН2(ОСН2СНг)т - ОН. Где т; около 20. HLB-величина составляет 15,0; гидроксильное число составляет между 70 и 85; кислотное число достигает максимально 2; число омыления .составляет между 40 и 55 и йодное число составляет между 21 и 27. Растворяющая способность смеси TG134a или TG227 с 1-2% этанола для обычных активных веществ такая небольшая, что она не играет никакой роли для возможного роста кристаллов активных веществ. Применяемые до сих пор в торговых препаратах стабилизаторы суспензии имели НВвеличину ниже (например, Спан 85 : HLB~1,8) и тем самым они находятся в области эмульгаторов на основе водо-масляной эмульсии. (Voigt, Учебник фармацевтической технологии, Вейнхайм, 19S7, стр. 337), Поэтому оказалось неожиданно, что такое вещество, как полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат, полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат и полиоксиэтипен-20-гпицерил-моноолеэт с HLB-величиной от 11,3 до 16,4 пригодно для этой цели. Примененное количество полиоксиэтилен25-глицерил-триолеата, полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеатз и полиоксиэтилен-20-глицерилмоноолеата, в пересчете на примененное количество активного вещества, составляет, например, между 0,3 и 8000, особенно между 5 и 4000, и предпочтительно между 15 и 2500 вес.% В качестве активных веществ можно применять обезболивающие лекарства, противоаллергические средства, антибиотики, антихолинергические средства, противогистаминные средства, противовоспалительные средства, средства против кашля, расширители бронхов, мочегонные средства, энзимы, действующие на кровообращение сердца вещества, гормоны, протеины и пептиды. Примеры для обезболивающих средств представляют кодеин, диаморфин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил, морфин; примерами для противоаллергических средств являются хромоглициновая кислота, недокромил; примерами антибиотиков являются цефалоспорин, фузафунгин, неомицин, пенициллин, пентамидин, стрептомицин, еульфонамид, тетрациклин; примерами для антихолинергических средств являются атропин, атропинметонитрат, илратропинбромид, окситропинбромид, тропинхлорид; примерами для противогистаминных средств являются ацеластин, флецеластин, метапирилен; примерами веществ с противовоспалительным действием являются беклометзэон, будеэонид, дексаметазон, флуниэолид, флутикаэон, типредан, триампинопон; примерами средств против кашля являются наркотин, носкапин; примерами расширителей бронхов являются бамбутерол, битолтероп, фенотерол, карбутерол, кленбутерол, эфедрин, эпинеприн, формотерол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изопреналин, изопротеренол, метапротеренол, орципреналин, енилэфрин, фенилпропанолэмин, пирбутерол, прокэтерол, репротерол, римитерол, салбутамол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толобутерол, примерами мочегонных средств являются амилорид, фуросемид; примером энзимов является трипсин' примерами для действующих на кровообращение сердца веществ являются дилтиаэем и нитроглицерин, примерами гормонов являются кортизон, гидрокортизон, преднизалон; примерами для протеинов и пептидов являются циклоспорин, цетрореликс, глюкагон, инсулин. Другими активными веществами, которые можно применять, являются адренохром, колхицин, гепарин, скополамин. Можно применять также комбинации вышеприведенных веществ. Приведенные как примеры активные вещества можно применять в качестве свободных оснований или кислот, или в качестве фармацевтически совместимых солей. В качестве противоионов можно применять, например, физиологически совместимые щелочные или щелочноземельные металлы или амины, а также, например, ацетат, бензосупьфонат, бензоат, гидрокарбонат, гидротартрат, бромид, хлорид, йодид, карбонат, цитрат, фумарат, малеинат, глюконат, лактат, памонат, оксинафтоат и сульфат. Можно применять также сложные эфиры, например, ацетат, ацетонид, пропионат, дипропионат, валеринат. Количество Тагата® ТО, Тагата® О, Тагата® 02 в пересчете на всю смесь, состоящую из активных веществ, рабочего газа и смесей рабочего газа, в случае необходимости вспомогательных веществ, составляет, например, 0,01 вес.% - 5 вес.%. особенно 0,2 вес % - 2,5 вес.%, и предпочтительно 0,75 вес.% -1.5 вес.%. Возможна добавка сорастворителей, например, алифатических спиртов с 2-6 С-атомами или их сложных эфирое, или кетонов или многоатомных спиртов. Примерами являются этанол, иэопропанол, пропиленгликоль, ацетон, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, п-пропанол, преимущественно этанол и изопропаноп. Количество этанола и изопропанола, в пересчете на всю смесь, составляет между 0 вес.% 10 вес.%, особенно от 0,1 вес% до 2 вес.%, и преимущественно от 0,2 вес.% до 1 вес %. Разумеется, возможна добавка других поверхностно-активных веществ, как, например, указано в Европейском патенте 0 372 777. Суспендирование активных веществ можно проводить или при нормальном атмосферном давлении, причем суспензионную среду следует охлаждать до низкой температуры (например, -35° С до -55° С), или в сосуде под давлением, причем можно работать при нормальной температуре (комнатная температура от 15° С до 25е С). Суспензию гомогенизируют и затем расфасовывают в емкости под давлением, которые закрыты дозирующим клапаном, или их потом закрывают. Пример 1 1000 г 2н-гептафторпропана (^рабочая среда 227) охлаждают до температуры около -55° С и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеата (торговое наименование: Тагат® ТО, Гольдшмидт 27459 АГ) Й 11,7 г абсолютного этанола Затем добавляют 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеропгидрохлорида, 0,9 г микрониэированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические емкости, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии За один ход клапана освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида Пример 2 1000 г 2н-гептафторпропана (=рабочая среда 227) охлаждают до температуры около -55° С и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолезта (торговое наименование Тагат® О, Гольдшмидт АГ) в 11,7 г абсолютного этанола Затем добавляют 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, а также 0,9 г микронизированного сахарин натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические емкости, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии За один ход клапана освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида Пример 3 1000 г 2н-гептафторпропана {^рабочая среда 227) охлаждают до температуры около -55° С и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеата (торговое наименование Тагатщ 0?, Гольдшмидт АГ) в 11,7 мл абсолютного этанола Затем добавляют 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, а также 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические емкости, закрытые дозирующими клапанами, которые ja один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии За один ход клапана освобождается 1 мг хромогпициноеой кислоты динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлсрида Пример 4 Работают как в примере 1. однако вместо 16 8 г микронизированной хромоглициновой кислоты динагриевой соли и 8 Л г микронизированного репротеролгидрохлорида применяют 16,8 г микронизированного D-18024 За один ход клапана освобождается 1 мг D18024 D-18024 имеет следующую структурную формулу D-18024 несет INN флезеластингидрохлорид Пример 5 Работают как в примере 1, однако вместо 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты динатриевой соли и 8,4 г микронизированного репротеропгидрохлорида, 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты применяют 4,2 г микронизированного будезонида Один ход клапана дает 0,25 мг будезонида Пример б 1000 г гептафторпропзна (^рабочая среда 227) охлаждают до температуры около -55° С и при перемешивании смешивают со смесью из 11.7 г лолиоксиэтилен-25-глицерил-триолеата (торговое наименование Тагат® ТО, Гольдшмидт АГ) и 6,75 г Дентоминта РН 799 959 (изготовитель^ Харманн унд Раймер, Хольнминден) При даль нейшем перемешивании и охлаждении добавляют 16.8 г микронизированной хромоглициновой кис лоты динатриевую соль и 8,4 г микронизированно го репротеролгидрохлоридз, а также 0,9 г микро низированного сахарин-натрия и интенсивно гомо генизируют образованную суспензию При даль нейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 11700 г и после этого расфасовывают в металли ческие емкости, закрытые дозирующими клапана ми, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспрнзііи За один ход клапана освобождает ся 1 мг хромоглициновой кислоты динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохпорида. Тираж 50 екэ Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаржа, 101 ( 03122) 3- 72- 89 ( 03122) 2- 57- 0 3