Напівтверда фармацевтична композиція, що містить декскетопрофен-трометамол, та спосіб її одержання

1 Спосіб одержання напівтвердої фармацевтичної композиції, що містить як терапевтичний засіб сіль (+)-(3)-2-(3-бензоілфеніл)пропюновоі кислоти з трометаміном (декскетопрофентрометамол), гелеутворюючий засіб та фармакологічно прийнятний амін як нейтралізуючий засіб, при якому здійснюють додавання розчину нейтралізуючого аміну та декскетопрофентрометамолу до дисперсії гелеутворюючого засобу у придатному розчиннику 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що нейтралізуючий засіб вибирають з групи, що складається з трометамшу, триетаноламшу чи діетаноламшу 4 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що нейтралізуючий засіб є трометаміном 5 Спосіб за будь-яким з пп 1-4, який відрізняється тим, що величину рН доводять до 5-7 6 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що величину рН доводять до 6-6,5 7 Спосіб за будь-яким з пп 1-4, який відрізняється тим, що напівтвердою композицією є гель або крем 8 Напівтверда фармацевтична композиція, що містить декскетопрофен-трометамол, гелеутворюючий засіб та нейтралізуючий засіб, який вибирають з групи, що складається з трометамшу, триетаноламшу чи діетаноламшу 9 Композиція за п 8, яка відрізняється тим, що нейтралізуючий засіб є трометаміном 10 Композиція за п 8, яка відрізняється тим, що гелеутворюючий засіб є карбоксившіловим полімером Згідно З винаходом запропоновано спосіб виготовлення напівтвердої фармацевтичної композиції (гелю чи крему), що містить декскетопрофентрометамол та різні аміни як нейтралізуючі засоби, для місцевого лікування запальних процесів у людини Отримані у такий спосіб фармацевтичні композиції також є об'єктом винаходу, вони виявляють переваги, що є наслідком високої стабільності при зберіганні без помітних змін виду продукту з часом, а також їх зниженої алергенної та фотоалергенної активності Використання напівтвердих фармацевтичних композицій (гелю чи крему), нестероідних антизапальних засобів (НСАЗЗ) є звичайним при лікуванні запальних синдромів БІЛЬШІСТЬ використовуваних в терапії НСАЗЗ, ВІНІЛОВИЙ полімер наприклад, похідних арилпропюнової чи арилоцтової кислот, мають в своїй структурі кислотну функціональну групу Карбоксившілові полімери (карбомер чи carbopol(R|) можна використовувати для виготовлення гелів з цим типом НСАЗЗ як гелеутворюючі засоби, ці полімери потребують обов'язкової присутності нейтралізуючої основи для збільшення їх в'язкості та досягнення коректного гелеутворення з ними Для отримання гарного гелеутворення зі сполуками цього типу основа повинні нейтралізувати як гелеутворюючій засіб, так і активний інгредієнт Основами, що найширше використовують для цього, є такі аміни, як тріетаноламш та діетаноламш Нещодавно як нейтралізуючий засіб для виготовлення препарату гелю для використання в терапії внаслідок його придат О ю 1^ о 1^ ю 57075 них фізико-хімічних характеристик, а також низької токсичності було використано також трометамш [DCI trometamol, 2-амшо-2-(пдроксіетил)-1,3пропандюл] (К D Bremecker, Pharm Ind 51 (2) 199202(1989)) Трометамш має ПОМІТНІ переваги з точки зору фізико-хімічних та токсикологічних характеристик у порівнянні зі звичайно використовуваними амінами, як-то тріетаноламш та діетаноламш Оскільки фізико-хімічні характеристики є важливими, трометамш є слабоосновним полярним аміном (рКв=7,8), який утворює буферний розчин з величиною рН приблизно як у плазми, тому його використовують також як ІЗОТОНІЧНИЙ розчин (Martmdale 31 -st Ed ) та для регулювання рН тіла та крові при и переливанні 3 точки зору токсикологічних характеристик тріетаноламш та діетаноламш показані як потенційно небезпечні, зокрема, канцерогенні, сполуки на моделях in vitro (A Santamana et al Ecotoxicol Environ Saf 34 (1) 56-58 (1996)) та на гризунах in vivo (Y Komshi et al FundamentAppI Toxicol 18 (1) 25-29 (1992), R LMelmck et al J Appl Toxicol , 14 (1) 1-9 (1994) та там же 14 (1) 1-9 (1994)), при пероральному та місцевому застосуванні З іншого боку, тріетаноламш при включенні у креми чи гелі викликає реакцію подразнення внаслідок його комбінації з іншими компонентами рецептури, наприклад, стеаратами Ці сполуки показують потужну подразливу дію на людину (Т L Batten et al Contact Dermatitis 30159-161 (1994)) В свою чергу, трометамш зменшує ризик утворення канцерогенних нітрозамшів чи позбавляє від нього (К D Bremecker, Pharm Ind 51 (2) 199-202 (1989)), при цьому, будучи первинним аміном, він утворює нестабільні нітрозамши, які розкладаються у присутності нітрозуючого агенту Більш того, трометамш сам по собі використовують як медикамент при респіраторних та метаболічних ацидозних синдромах (USP XXIII та Європейська фармакопея III вид) В літературі описано виготовлення фармацевтичних композицій з трометамшом для перорального прийому нестероідних антизапальних сполук В цих композиціях терапевтичний засіб, наприклад, дифлюнізал, змішують з трометамшом та потрібним активатором (A Philuiips, ЕР 293529, 1988), або використовують сіль терапевтичного засобу, наприклад, декскетопрофен-трометамол (G Cargamco et al , IS 9202260, 1992), який посилює швидкість перорального поглинання медикаменту та початок його аналгетичної дії Як згадано вище, трометамш нещодавно було використано як нейтралізуючий засіб при виготовленні гелів для терапевтичного застосування Ф І ЗИЧНІ характеристики утворених фармацевтичних композицій подібні до отриманих з тріетаноламіном, оскільки рН, в'язкість, органолептичні характеристики та СТІЙКІСТЬ при зберіганні є важливими (Н Kim et al , JP 07309938, 1995 та STambunc et al , Pharm Res 13 (2) 279-83 (1996)) Більш того, використання трометамшу як нейтралізуючого засобу дозволяє внаслідок його низької основності додавати амін у більшій за стехіометричну КІЛЬКОСТІ, І як наслідок, область максимальної в'язкості не має місця після стехіометричного додавання аміну, як це відбувається при використанні тріетаноламшу та діетаноламшу, але після додавання більшої КІЛЬКОСТІ аміну, буферна ємність утвореної композиції набагато вища (К D Bremecker, Pharm Ind 51 (2) 199-202 (1989)) Трометамш використано у фармацевтичних напівтвердих композиціях (гелі та ліпосоми) для лікування прищів та псоріазу (Р М Charu, WO 9533389,1995 та J С Hager, DE 4322158, 1995) в окситоцичних гелях, що містять простагландини Е, А та F2a (М Kravciv et al , CS 276067, 1992 та CS 277720, 1993), а разом з саліциловою та нікотиновою кислотами, у мазях для аналгетичного місцевого лікування м'язового болю ревматичного та артритного походження або після спортивного тренування (GB 1106580, 1968) Наприкінці, напівтверді фармацевтичні композиції описано як такі, що містять сіль трометамшу з кеторолаком для застосування цієї сполуки у формі зубної пасти (Р F Cavanaugh et al , WO 9628144 Al, 1996) або розчину для полоскання роту (Р F Cavanaugh et al Inflammopharmacoloqy 3 (4) 313 (1995) та G R Kelm_et al J Pharm Sci 85 (8) 842 (1996)) при лікуванні пародонтозу та інших защічних захворювань Мета винаходу тому полягає в отриманні гелю аналгетичного та антизапального засобу, декскетопрофен-трометамолу, що повністю стабільний при зберіганні без помітних змін вигляду продукту в часі ВІДПОВІДНО рівню техніки, поліакриловий гель арилпропюнової кислоти можна виготовити з активного інгредієнту як вільної кислоти, розчиняючи її в такому придатному розчиннику, як етанол, та змішуванням и з дисперсією, утвореною карбомером та водою, а наприкінці нейтралізуючи и фізіологічно прийнятним аміном, як-то тріетаноламіном, діетаноламшом або трометамшом, отримуючи потрібний гель Гель декскетопрофену (в межах концентрацій 1 - 3%), виготовлений згідно з цим способом з використанням в якості аміну тріетаноламшу та діетаноламшу, має тенденцію ставати непрозорим через 1 - 6 МІСЯЦІВ внаслідок осадження активного інгредієнту як такого, або як солі з нейтралізуючим аміном Це осадження навіть сильніше помітно при температурах нижче 20°С, які звичайно часто відповідають умовам збереження Згідно З винаходом, особливо при використанні в якості нейтралізуючого засобу трометамшу, осадження не відбувається, отриманий гель має високу стабільність (більшу за 2 роки) та сприятливі реологічні та тиксотропні характеристики Несподівано, при виготовленні цього гелю з використанням в якості активного інгредієнту декскетопрофен-трометамолу замість декскетопрофену та аміну в КІЛЬКОСТІ, ЩО якраз необхідна для нейтралізації гелеутворюючого засобу, не спостерігали осадження з будь-яким з використовуваних амінів, в якості яких можна застосовувати велике число таких амінів, як тріетаноламш, діетаноламш, трометамш, особливо кращим та зручним є використання трометамшу також в якості нейтралізуючого засобу, з огляду на гомогенність, з аміном, що утворює сіль з активним інгредієнтом та, поверх усього, дає знижену токсичність Гель декскетоп 57075 рофен-трометамолу, виготовлений з трометаміном, виявляється помітно менш фотоалерпчним за звичайні гелі Використання декскетопрофен-трометамолу як терапевтичного засобу разом з тріетаноламіном чи діетаноламіном враховують при потребі зниження вмісту аміну в гелі Спосіб виготовлення гелю з вмістом декскетопрофен-трометамолу з концентрацією 1,5 - 4,5% (що відповідає 1 - 3% декскетопрофену) звичайно включає спершу утворення дисперсії з вмістом 0,5 - 5,0% карбомеру, 10 - 40% етанолу та 60 - 90% демшералізованої води, як варіант, у присутності придатної ароматизуючої олії (0,05 - 0,5% від загальної КІЛЬКОСТІ гелю) Цю дисперсію далі змішують з розчином декскетопрофен-трометамолу (1,5 - 4,5% від загальної КІЛЬКОСТІ гелю) та такого придатного аміну (0,5 - 3% від загальної КІЛЬКОСТІ гелю), як трометамшу, тріетаноламшу чи діетаноламіну, в демшералізованій воді (4 - 10% основи від загальної КІЛЬКОСТІ гелю) Після утворення стійкого гелю доводять рН до величини 5 - 7, переважно 6 6,5 Наприкінці гель деаерують під неглибоким вакуумом При використанні в якості нейтралізуючого засобу трометамшу декскетопрофентрометамол можна також виготовити in situ В цьому випадку спосіб включає виготовлення 1 3% розчину декскетопрофену від загальної КІЛЬКОСТІ гелю в етанолі (25-40%), що містить придатну ароматизуючу олію (0,05 - 0,5%), який далі додають до дисперсії 0,5 - 5,0% карбомеру у воді Через певний час, 15 - ЗО хвилин, для надійної гомогенізації утвореної дисперсії до неї додають декскетопрофен трометамш в еквімолярній по відношенню до декскетопрофену КІЛЬКОСТІ (0,5 1,5%), а під кінець карбомер нейтралізують 0,5 3% фізіологічно сумісного аміну, як-то тріетаноламшу, діетаноламшу чи трометамшу з доведенням рН до величини 5 - 7, переважно 6 - 6,5 Наприкінці гель деаерують під неглибоким вакуумом Гелі згідно з винаходом мають довготермінову стабільність при зберіганні у звичайних умовах (15 - 35°С) протягом довгого часу та виявляють чудову антизапальну та аналгетичну дію без помітної токсичної дм при безпосередньому ненесенні на шкіРУ Нижченаведені приклади ілюструють спосіб згідно з винаходом Приклад 1 Виготовлення гелю на основі (+)(3)-2-(3-бензоілфеніл)пропюнату трометамшу з трометамшом як нейтралізуючим засобом Реактор на 200л, що обладнаний мішалкою, завантажують 40,8л етанолу, 0,1кг придатної ароматизуючої олії, 57,5л демшералізованої води та Комп'ютерна верстка Т Чепелєва 1,5 карбомеру Суміш перемішують до утворення гомогенної дисперсії 15 хвилин Утворену дисперсію змішують з розчином 1,4кг трометамшу, 1,85кг (+)-(5)-2-(3-бензоілфеніл)пропюнату та 5,65л води і перемішують до отримання надійного розподілу 15 хвилин Після ЦЬОГО перемішування зупиняють і доводять рН до 6 - 6,5 Наприкінці гель деаерують під неглибоким вакуумом Приклад 2 Виготовлення гелю на основі (+)(3)-2-(3-бензоілфеніл)пропюнату трометамшу з діетаноламіном як нейтралізуючим засобом Реактор на 200л, що обладнаний мішалкою, завантажують 40,8л етанолу, 0,1кг придатної ароматизуючої олії, 57,5л демшералізованої води та 1,5 карбомеру Суміш перемішують до утворення гомогенної дисперсії 15 хвилин Утворену дисперсію змішують з розчином 1,04кг діе-таноламіу, 1,85кг (+)-(3)-2-(3-бензоілфеніл)пропюнату та 6,01л води і перемішують до отримання надійного розподілу 15 хвилин Після ЦЬОГО перемішування зупиняють і доводять рН до 6 - 6,5 Наприкінці гель деаерують під неглибоким вакуумом Приклад 3 Виготовлення гелю на основі (+)(3)-2-(3-бензоілфеніл)пропюнату трометамшу з тріетаноламіном як нейтралізуючим засобом Реактор на 200л, що обладнаний мішалкою, завантажують 40,8л етанолу, 0,1кг придатної ароматизуючої олії, 57,5л демшералізованої води та 1,5 карбомеру Суміш перемішують до утворення гомогенної дисперсії 15 хвилин Утворену дисперсію змішують з розчином 1,58кг тріетаноламіу, 1,85кг (+)-(3)-2-(3-бензоілфеніл)пропюнату та 5,47л води і перемішують до отримання надійного розподілу 15 хвилин Після ЦЬОГО перемішування зупиняють і доводять рН до 6 - 6,5 Наприкінці гель деаерують під неглибоким вакуумом Приклад 4 Виготовлення гелю на основі (+)(3)-2-(3-бензоілфеніл)пропюновоі кислоти Реактор на 1500л, що обладнаний мішалкою, завантажують 408л етанолу, 12,5кг (+)-(S)-2-(3бензоілфеніл)пропюновоі кислоти та 0,1кг придатної ароматизуючої олії Суміш перемішують 15 хвилин, потім змішують з дисперсією 15кг карбомеру та 575л демшералізованої води, що виготовлена змішуванням двох компонентів та енергійним перемішуванням механічною мішалкою Утворену дисперсію перемішують до отримання надійної гомогенізації 20 хвилин, а потім змішують з розчином 21 кг трометамшу та 55,5 л демшералізованої води та перемішують до отримання надійного розподілу 15 хвилин Після ЦЬОГО перемішування зупиняють і доводять рН до 6 - 6,5 Наприкінці гель деаерують під неглибоким вакуумом Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна