Засіб, що зменшує м’язову ригідність, та засіб для лікування хвороби паркінсона

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным средствам. Известны средства - противопаркинсонические антихолинергетические препараты, такие как циклодол, норакин, тропацид, этпенал, дидепил и др., а также противопаркинсонические дофаминергические препараты - леводопа, наком, глудантин и др., уменьшающие мышечную ригидность (повышение мышечного тонуса). Указанные средства, часто вместе с L-дофа, мидантаном и др., используют для лечения болезни Паркинсона [1]. Однако известные средства не достаточно влияют на ригидность и вызывают ряд побочных явлений и осложнений, среди которых атаксия, уменьшение спонтанной моторики. Кроме того, при систематическом применении указанных средств развивается зависимость от них и привыкание, т.е. ослабление действия, когда для получения необходимого эффекта требуются все более высокие дозы препаратов. Недостаточное снижение этими средствами, даже в сочетании с другими, тонуса скелетной мускулатуры не позволяет эффективно использовать их при болезнях, сопровождающихся ригидностью, как, например, при болезни Паркинсона. Известны также анальгезирующие средства, или анальгетики, используемые для устранения чувства боли. Однако ни один из них не обладает свойствами, снижающими скелетно-мускульное напряжение, за исключением сильного анальгетика флупиртина - (2-амино-3-карбэтоксимино-5-(4-фторбензимамино)пиридин) и его физиологически совместимых солей. В основу изобретения поставлены задачи создания средства, уменьшающего мышечную ригидность, и средства для лечения болезни Паркинсона, не имеющих побочных явлений атаксии или уменьшения спонтанной моторики, не вызывающих зависимости от них и одновременно обладающих анапьгезирующими действиями. Поставленная задача решается применением флупиртина или его терапевтически приемлемых солей в качестве средства, уменьшающего мышечную ригидность. Другая поставленная задача решается тем, что средство для лечения болезни Паркинсона, включающее вещество, уменьшающее мышечную ригидность, согласно изобретению содержит флупиртин или его терапевтически приемлемые соли, а также (-)-депренил, или биперидин, или L-дофа при соотношении компонентов 1 : 0,01 - 1 : 1. Применение флупиртина или его терапевтически приемлемых солей в новом качестве позволяет, наряду с известным анальгезирующим действием, получить и противоскелетно-мускульное действие с одновременным исключением побочных явлений атаксии или уменьшения спонтанной моторики и отсутствием зависимости от него. Создание средства, содержащего флупиртин или его терапевтически приемлемые соли в сочетании с (-)-депренилом, или биперидином, или L-дофа при соответствующем соотношении компонентов, позволяет использовать его при лечении болезни Паркинсона для снижения тонуса скелетной мускулатуры, не вызывая при этом зависимости от него. Методы проведения опытов. В качестве испытуемых животных использовали женские особи крыс S/V50, весом от 160 до 200г. Животных выдерживали при комнатной температуре от 20 до 24°C, относительной влажности воздуха 60 - 70% и продолжительности светового дня до 12 часов. Корм атроминÒ, старую рожь и воду подавали по необходимости. Флупиртин использовали в виде малеата. Снимающее мускульное напряжение действие определялось непрерывно путем измерения состояния флексорного и экстенсорного мускула задней ноги крысы. Для этого правую нижнюю часть ноги крысы подвергали колебанию с помощью мотора с интервалами времени 30 секунд быстро вверх и затем вниз. Рефлексная реакция флексора и экстенсора крысы, вызванная путем принудительного колебания ноги крысы, переносилась на силовой приемник и оценивалась математически (IBM/PC). Параллельно для оценки on-line показания записывались обычным самописцем и одновременно наносились на магнитную ленту. Перед началом опыта единица опыта была откалибрована путем наложения истинного 50 - граммового веса на силовом приемнике. После этого животные были поставлены в опытные условия и адаптировались в течение 30мин.. После установления исходного состояния флексора и экстенсора крыс (контрольное значение) интраперитонально вводили малеат флупиртина и влияние соединения на флексор и экстенсор непрерывно регистрировали в течение 90мин, причем определения, которые проводили через каждые 10мин, оценивались математически и регистрировались линией самописца. Различие между средними значениями испытуемой группы животных было определено с помощью t-теста после изучения этих значений. После введения флупиртина в анальгетически эффективном интервале доз был установлен снимающий мускульное напряжение эффект, при этом в исследованном интервале дозировки у животных, обработанных флупиртином, не наблюдалось центральных побочных действий, таких, как атаксия или уменьшение спонтанной моторики. Например, в вышеописанном опыте при дозировке 1мг/кг веса тела крысы медикаментозно индуцированная ригидность скелетной мускулатуры у бодрствующей крысы восстанавливалась на 50%. Самая низшая, но уже эффективная доза (в вышеописанном опыте) при оральном применении, например, 1мг/кг, при интраперитональном введении 0,1мг/кг. Допустимым интервалом дозировок для эффективного применения (в вышеописанном опыте) является, например, 1 - 100мг/кг орально, предпочтительно 10 - 40мг/кг; 0,1 - 30мг/кг интраперитонально, предпочтительно 1 - 20мг/кг. По сравнению с другим эффективным соединением такого же направленного действия флупиртин не вызывает зависимости и обладает сильным анальгезирующим действием. Снижающее мускульное напряжение действие флупиртина также приводит к снижению ригидности, вызванной резерпином - классическим антипаркинсоником. Комбинирование флупиртина с таким антипаркинсоником приводит к усиленному релаксирующему скелетную мускулатуру действию. Таким образом, флупиртин снижает, например, тонус скелетной мускулатуры при болезнях, при которых мускульный тонус повышен, как, например, при болезни Паркинсона. Эффективные дозы для этого случая уже указаны. Действие флупиртина одного, а также в комбинации с другими известными противопаркинсоническими средствами, как например, (-)-депренил, бипериден и L-дофа на вызванную резерпином ригидность, приведено в следующей таблице. Снижение ригидности было определено с помощью уже описанного непрерывного измерения состояния флексорного и экстенсорного мускула задней ноги крысы. Единственное различие при определении снижения ригидности состоит в том, что животным за 16 часов до начала опыта интраперитонально вводили резерпин в дозировке 2,5мг/кг веса крысы. Резерпин вызывает ригидность. Снижение или торможение этой ригидности с помощью флупиртина, различных противопаркинсонических средств, а также комбинации последних с флупиртином определяли затем, как было указано. Фармацевтические готовые препараты содержат, как правило, от 50мг до 550мг, предпочтительно от 100мг до 200мг, основания флупиртина. Готовые препараты могут находиться в виде таблеток, капсул, пилюль, драже, свеч, мазей, желе, кремов, порошка, порошка для распыления, аэрозолей или в жидкой форме. В качестве жидких форм применения следует иметь в виду масляные, или спиртовые, или водные растворы, а также суспензии и эмульсии. Предпочтительными формами применения являются капсулы или таблетки, которые содержат соответственно 100 - 200мг, или растворы, которые содержат 0,1 - 10вес.% флупиртина. Одноразовая доза основания флупиртина может, например, составлять: а) при оральном применении от 70 до 300мг, предпочтительно от 100 до 200мг. б) при парентеральном применении (например, внутривенно, внутримышечно) от 8 до 80мг, предпочтительно от 10 до 100мг. (Дозы рассчитаны соответственно на свободное основание флупиртина). Принимать, например, можно 3 раза в день 1 - 2 капсулы или таблетки с содержанием от 50 до 200мг эффективного вещества. В этом случае, если флупиртин применяют вместе с противопаркинсоническим средством в комбинированном виде или форме, весовое отношение флупиртина к противопаркинсоническому средству составляет, например, от 1 : 0,01 до 1 : 1. Получение лекарственных форм осуществляют известным способом, при этом могут применять известные вспомогательные вещества. Примерами таких соединений являются желатин, природный сахар как тростниковый сахар или молочный сахар, лецитин, пектин, крахмал (например, кукурузный крахмал), циклодекстрины и производные циклодекстринов, поливинилпирролидон, поливинилацетат, желатин, гуммиарабик, альгиновая кислота, тилоза, тальк, ликоподиум, кремневая кислота (например коллоидная), целлюлоза, производные группы целлюлозы частично этерифицированы низшими насыщенными алифатическими спиртами и/или низшими насыщенными алифатическими оксиспиртами, например, метилоксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, фталат гидроксипровилметилцеллюлозы, жирные кислоты, а также соли магния, кальция или алюминия жирных кислот с 12 - 22 C-атомами, в частности насыщенные, например, стеараты, эмульгаторы, масла и жиры, в частности растительные, например, масло земляного ореха, касторовое масло, оливковое масло, конопляное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, подсолнечное масло, а также гидрированные масла, моно- ди- и триглицериды насыщенных жирных кислот C12H24O2 - C18H36O2 и их смеси, фармацевтически совместимые одно- или многовалентные спирты и полигликоли как полиэтиленгликоль, а также его производные, сложные эфиры, алифатических насыщенных или ненасыщенных жирных кислот (2 - 22 C-атома), в частности, (10 18 C-атомов) с одновалентными алифатическими спиртами (с 1 - 20 C-атомами) или многовалентными спиртами как гликоли, глицерин, диэтиленгликоль, пентаэритрит, сорбит, маннит и т.д., которые в соответствующем случае могут быть также этерифицированы, сложные эфиры лимонной кислоты с первичными спиртами, уксусная кислота, бензилбензоат, диоксоланы, глицеринформали, тетрагидрофурфуриловый спирт, полигликолевые эфиры с C1 - C12 спиртами, диметилацетамид, лактамиды, лактаты, этилкарбонаты, силиконы (в частности, средневязкие полидиметилсилоксаны), карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, фосфат натрия, карбонат магния и пр. В качестве дополнительных вспомогательных веществ можно иметь в виду также вещества, которые способствуют разрыхлению субстанции: сшитый поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметиловый крахмал, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза. Можно применять также известные наполнители. В качестве таковых следует иметь в виду полимеризацию или сополимеры акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты и/или их эфиров; сополимеры эфиров акриловой или метакриловой кислоты с незначительным содержанием аммониевых групп (например эйдрагитÒ RS); сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислоты и триметиламмонийметилакрилат (например, эйдрагитÒ RL) поливинилацетат; жиры, масла, воски, жирные спирты, фталаты или ацетатсукцинаты гидроксипропилметилцеллюлозы; фталат целлюлозы, крахмала или поливинилацетата; карбоксиметилцеллюлоза, фталат или сукцинат, фталатсукцинат или полуэфир фталата метилцеллюлозы; заин, этилцеллюлоза или сукцинат этилцеллюлозы, щеллак, клейковина, этилкарбоксиэтилцеллюлоза, сополимер этакрилата и ангидрида малеиновой кислоты, сополимер ангидрида малеиновой кислоты и винилметилового эфира, сополимер стирола и малеиновой кислоты, ангидрид-2-этил-гексил-акрилат-малеиновой кислоты, сополимер кротоновой кислоты и эфира глютаминовой кислоты, карбоксиметилэтилцеллюлозаглицеринмонооктаноат, сукцинат ацетата целлюлозы, полиаргинин. В качестве пластификаторов для наполнителей следует иметь в виду такие вещества как сложные эфиры лимонной или винной кислоты (ацетилтриэтил-, ацетилтрибутил-, трибутил, триэтил-цитрат), глицерин и глицериновые сложные эфиры (глицериндиацетат, триацетат, ацетилированные моноглицериды, касторовое масло), эфиры фталевой кислоты (дибутил-, диамил-, диэтил-, диметил-, дипропил-фтапат), 1-(2-метокси- или этоксиэтил-фталат), этилфталил-, бутилфталил-этил- и бутилгликолат, спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль различной длины цепи), адипаты, диэтиладипат, ди(2-метоксиили этоксиэтиладипат), бензофенон, диэтил- и дибутилсебацат-, сукцинат-, тартрат, диэтиленгликольдипропионат, диацетат этиленгликоля-, дибутират-, дипропионат этиленгликоля, трибутилфосфат, трибутирин, полиэтиленгликольсорбитанмоноолеат (полисорбаты как полисорбат 80), сорбитанмоноолеат. Для получения растворов или суспензий используют воду или физиологически совместимые органические растворители, такие как, например, этанол, пропанол, изопропанол, 1,2-пропиленгликоль, полигликоли и их производные, диметилсульфоксид, жирные спирты, триглицериды, частичные эфиры глицерина, парафины и др. Для вводимых в виде инъекций растворов и суспензий пригодны: не токсичные парентерально совместимые разбавители или растворители, такие как, например, вода, 1,3-бутандиол, этанол, 1,2-пропиленгликоль, полигликоли в смеси с водой, раствор Рингера, изотонический раствор поваренной соли или также отвержденные масла и наконец синтетические моно- или диглицериды или жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. При получении готовых препаратов можно применять известные и применяемые вещества, способствующие растворению, или эмульгаторы. В качестве способствующих растворению веществ и эмульгаторов пригодны: поливинилпирролидон, эфиры сорбитановой кислоты, такие как сорбитантриолеат, фосфатиды, такие как лецитин, акация, трагант, полиоксиэтилированный сорбитанмоноолеат и другие этоксилированные эфиры жирных кислот сорбитана, полиоксиэтилированные жиры, полиоксиэтилированные олеотриглицериды, линолизированные олеотриглицериды, продукты конденсации полиэтиленоксида жирных спиртов, алкилфенолы, или жирные кислоты, или также 1-метил-3-/2-гидрокси-этил/-имидазолидон-(2). Полиоксиэтилированный означает при этом, что соответствующие вещества содержат полиоксиэтилированные цепи, степень полимеризации которых составляет, как правило, от 2 до 40 и, в частности, от 10 до 20. Такие полиоксиэтилированные вещества могут быть получены, например, путем взаимодействия соединений, содержащих гидроксильные группы (например, моно- или диглицериды или ненасыщенные соединения, как, например, такие, которые содержат остатки масляной кислоты) с этиленоксидом (например, 40 молей этиленоксида на моль глицерида). Примерами олеотриглицеридое являются оливковое масло, масло земляного ореха, касторовое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло. Кроме того, можно добавлять консервирующие средства, стабилизаторы, буферные вещества, например, гидрофосфат кальция, коллоидный гидроксид алюминия, вещества, придающие вкус, сладкие вещества, красители, антиоксиданты и комплексообразователи (например, этилендиаминотетрауксусная кислота) и подобные. В соответствующем случае для стабилизации молекулы биологически активного вещества с добавлением физиологически совместимых кислот или буферов устанавливают интервал pHзначений приблизительно 3 - 7. Как правило, предпочтителен интервал от нейтрального до слабо кислого значения pH (до pH 5). Для получения готовых препаратов, применяемых местно, следует иметь в виду вышеназванные вещества, а также вазелин, или парафин, или гели из парафиновых углеводородов и полиэтилена, жиров и масел растительного или животного происхождения, которые частично могут быть гидрированы, или синтетические жиры, такие как глицериды жирных кислот C8-C18, а именно: пчелиный воск, цетилпальмитат, шерстяной воск, спирты шерстяного воска, жирные спирты как цетиловый спирт, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль с молекулярным весом 200 - 20000; жидкие воски, такие как изопропилмиристат, изопропилстеарат, этилолеат, эмульгаторы, такие как соли натрия, калия, аммония стеариновой кислоты или пальмитиновой кислоты, а также триэтаноламинстеарат, соли щелочных металлов масляной кислоты, касторовая кислота, соли сульфированных жирных спиртов, такие как лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия, стеарилсульфат натрия, соли галленовой кислоты, стирол или хлорстирол, сложные эфиры частичных жирных кислот многовалентных спиртов, таких как моноетеарат этнленгликоля, глицеролмоностеарат, пентаэритритмоностеарат, сложные эфиры частичных жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, сорбитоловый эфир полиоксиэтилена, сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена, сложные эфиры жирных спиртов полиоксиэтилена, сложные эфиры жирных кислот сахарозы, сложные эфиры жирных кислот полиглицерола, лецитин. В качестве антиоксидантов следует иметь в виду, например, метабисульфит натрия, аскорбиновую кислоту, гелловую кислоту, алкиловые эфиры гелловой кислоты, бутилгидроксианизол, нордмгидрогуаяретовую кислоту, токоферолы, а также токоферол + синергисты (вещества, которые связывают тяжелые металлы в результате комплексообразования, например, лецитин, аскорбиновая кислота, фосфорная кислота). Добавка синергистов увеличивает антиокислительное действие значительно токоферола. В качестве консервирующих средств пригодны, например, сорбиновая кислота, сложные эфиры n-гидроксибензойной кислоты (например, низшие алкиловые эфиры), бензойная кислота, бензоат натрия, трихлоризобутиловый спирт, фенол, крезол, бензотионхлорид и производные формалина. Биологически активное вещество (вещества) и вспомогательные вещества или носители смешивают или гомогенизируют (например, с помощью обычных смесителей), причем, как правило, при температурах от 20 до 80°C, предпочтительно при 20 - 50°C, в частности при комнатной температуре. Остальное осуществляют по стандартным методикам. Вводить лекарственные препараты можно на кожу, в слизистую оболочку или внутрь тела, например, орально, энтерально, пульмонально, ректально, вагинально, интраназально, сублингвально, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутримышечно, интраперитонеально, интракутантно. В случае парентеральных готовых форм речь идет, в частности, о стерильных или стерилизованных препаратах. Примеры. Таблетки. 10кг 2-аминокарбоэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридинмалеата смешивают с 2,5кг гидрофосфата кальция и 2,5кг кукурузного крахмала, а смесь известным образом гранулируют с раствором 1кг поливинилпирролидона и 4кг дистиллированной воды. После смешивания с 1,3кг кукурузного крахмала, 2кг микрокристаллической целлюлозы, 0,6кг стеарата магния и 0,1кг высокодисперсного диоксида кремния прессуют таблетки весом 200мг, диаметром 9мм и с радиусом закругления 10мм с насечкой. Прочность на разлом таблетки составляет 80 - 100н/тест (на разлом по Шлейнигеру). Время разложения по ДАВ 8 составляет 5мин. Каждая таблетка содержит 100мг биологически активного вещества. Капсулы. По аналогии с технологией приготовления таблеток получают массу для заполнения капсул. Заполняемое количество на капсулу 200мг. Капсула содержит 100мг биологически активного вещества. Масляная суспензия с 15% флупиртин-малеата. В 400г триглицеридов средней длины цепи гомогенно суспендируют 32,5г высокодисперсного, аморфного гидрофобного диоксида кремния, 0,5г микронизированной натрийсахарозы, 1,5г тонкоизмельченного цикламата натрия, 0,1г оксида железа красного, 0,5г земляничного ароматизатора, 75г малеата флупиртина и 0,375г оксинекса LM. Суспензию до 500г дополняют триглицеридами средней длины цепи и смешивают. Один грамм суспензии содержит 150мг флупиртина. Раствор для инъекций. Технология приготовления рассчитана на 20литров = 6500 ампул. Способ приготовления. 10л воды нагревают до 70°C и после добавления 1562г дельта-лактона глюконовой кислоты раствор оставляют стоять один час при 70°C. Раствор оставляют при этом под азотом (1). В раствор (1) добавляют 8000г полиэтиленгликоля с молекулярным весом 380 - 420 и раствор нагревают в атмосфере азота до 70°C (2). 30г сульфата натрия растворяют в 500мл воды в атмосфере азота (3). Раствор 3 добавляют к раствору 2 (4). 666,6г основания флупиртина просеивают через сито с диаметром ячеек 0,3мм и растворяют в растворе 4 при интенсивном пропускании азота (5). Раствор 5 охлаждают и доводят до 20л водой в атмосфере азота (6). Раствор 6 фильтруют через мембранный фильтр с величиной пор 0,2мм с предварительным фильтром из стекловолокна стерильно (7). Контроль за процессом: измерение содержания кислорода раствора 7 с помощью кислородных электродов, измерение pHзначения раствора 7 (8). Раствор 7 при асептичных условиях, а также в атмосфере азота вводят в бесцветные ампулы объемом 3мл (9). Одна ампула содержит 164,5мг глюконата флупиртина в 3мл раствора. Источники информации 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1, 1986. - С.265. Таблица Снижение ригидности Вещество Флупиртин (-)-депренил Флупиртин + (-)-депренил Бипериден Флупиртин + Бипериден L-дофа Флупиртин + L-дофа Доза, мг/кг ip. 5 1 5 + 1 0,1 5 + 0,1 5 5 + Флексор, Экстенсор, % % действия действия 58 56 18 14 96 93 12 16 89 96 17 11 93 88