Трансдермальна терапевтична система для введення фізостигміну в шкіру та спосіб одержання системи

УКРАЇНА (19) UA 4,1 (11) (51) 6A61K9/70,31/40,47/10 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕК ТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ТРАНС ДЕРМАПЬН А ТЕРАПЕВТИЧН А СИС ТЕМА ДНЯ ВВЕДЕННЯ ФІЗОС ТИГ МІНУ В ШКІРУ ТА СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ СИСТЕМИ (21)95058407 (22)27 10 1993 " ' *" ; (24) 15 09 2000 (31)Р4238223 8 (32)12 11.1992 (33) DE (85) 12.06.1995 (86) PCT/FP93/02970, 27.10 1993 (46) 15 09 2000, Бюл № 4, 2000 р. (72) Дойрер Лотар (DE). Хіпле Томас (DE), Профітліх Томас (DE), Штаніслзус Фрітц (DE), Вальтер Керстен (DE) (73) ЛТС ЛОМАНН ТЕРАПІ-CtCTH ME ГМБХ УНД КО KT(D E) (56) Therapeutische Systeme - Konzept und Realisa tion programmer Arznewerabreichung", 4-е изд., Auflage, Ferdinand Enke Verlag Штутгтэрт, 1984, с 26 (57) 1. Трансдермальная терапевтическая система для введения физостигмина в кожу, состоящая из непроницаемого для биологи чески активного ве щества обратного слоя, контактно прилипающего депо-слоя, содержащего 40-90 вес.% полимерно го матери ала и 0,1-20 вес.% физости гмино во го основания и ли одной из е го фармацевтически приемлемых солей, а также из покрывающего его удаляемого за щи тного слоя, о тли чающаяся тем, что депо-слой содержит полимерный материал на акрилатной и/или метакрилатной основе и 0,1—40 вес.% содержащего гидроксильные гр уппы плас тификатора с HLB-значением от 1,1 до 12,0 2. Трансдермальная терапевтическая система по л 1 , о тличающаяся тем, что депо-слой содержит в ка честве полимерно го ма териала акрила тные сополимеры из 2-зтилгексилакрилата. винилацетата и акриловой кислоты 3. Трансдермальная терапевтическая система по п 1, отнимающаяся тем. что полимерный мате риал на осно ве ме такрилато в со держит сополи мер на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральны* сложных эфиров метакриловой кислоты 4 Трансдермагьная терапевтиче ская система по п. 1, о тлича ющаяся тем, что пласти фикатором является доодекан-1-ол. 5. Трансдермальная терапевтическая система по п 1, о тлича ющаяся тем, что пласти фика тором является 2-октил-додеканол Q Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отли чающаяся тем, что пласти фика тором является олеиновый спирт. 7 Способ получения трансдермальной терапевти ческой системы по пп 1-6 , о тли ча ющий ся тем. что на непроницаемый обратный слой наносят контактно прилипающий депо-слой , содержащий 40-90 вес % контактно прилипающего полимерно го ма териа ла и 0 ,1-20 ве с.% физо сти гмиио во го основания или одной из его фармацевтически приемлемых солей в качестве биологически актив ного ве щества , и е го покры вают удаляемым за щитным слоем, причем для депо-слоя применяют однородную смесь полимерного материала на зкрила тной и /и ли метакр ила тно й о сно ве с 0 ,1 -40 вес.% содержа щего гидроксильные гр уппы п лас ти фикатора со значением HLB - 1,1-12 ,0 8 Сп особ по п 7, о тли чающий ся тем, что био ло ги чески акти вное ве щество вме сте с со ста в ными ча стями спо собно го приклеи ва ться депослоя а случае необходимости смеши ва ют гомо генн о в ви де р аствор а и нано ся т рак лой на не пр они цаемы й для биоло ги че ски ак ти вно го ве ще ства о бра тны й слой , по сле че го р а ство ри те ль или раство ри те ли , есп и нео бхо димо , уда ляют и за тем к лее во й сп ой покр ы вают за щи т н ым слоем и по сле это го лам ин а т р азр ез ают н а о тдельн ые трз нсдерма льны е си стем ы и и х запеча ты ва ют в уп аковк у. Изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, которая содержит физостигмин в качестве эффективной составной части, а также к способу ее получения Применение физостигмина, например, для лечения болезни Альцгеймера, многокрагно опи сано в литературе, причем эффективность вещества расценивается по-разному. Так как алкалоид обладает высоким "first pass" - эффектом биом^тупностъ физости гмина после орального введения составляет 5% - отклоняющиеся результаты объясняются вариантами введения. Г 27524 В выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ 3528979 описывается композиция, которая наряду с физостигмином содержит карбоновую кислоту со средней длиной цепи, эта композиция может наноситься на бинт, прокладку или компресс, который накладывается в виде повязки В случае этого рода применения, который не является трансдермальной терапевтической системой (ТТС), предусматривается снабжение бинта, компресса или прокладки внутренним депо-слоем, непроницаемой защитной блокирующей фольгой или непроницаемой защитной пленкой и размещение между этим промежуточным слоем и кожей регулирующей диффузию мембраны Ни регулирующая диффузию мембрана, ни защитные пленки подробнее не описаны. Карбоновые кислоты однозначно названы в качестве транспортной эффективной индифферентной основы лекарственного средства для введения этого лекарственного средства через кожу, причем лекарственное средство иначе не может проходить через кожный барьер. Это высказывание, однако, научно не обосновано. В патенте ФРГ 3606892 описывается пролонгированное введение физостигмина и други х биологически активных веществ, которое можно осуществлять трансдер- мально. Конкретно состав не раскрывается, ссылаются на уже описанный состав согласно патенту США 3921363 Другим выложенным описанием изобретения к неакцептованной заявке на патент, в котором описывается трансдермальное введение физостигмина, является заявка ВОИС 91/15176. Это выложенное описание изобретения к неакцептованной заявке на патент не превосходит техническое решение патента ФРГ 3843239, которое оценивается далее Наряду с только неопределенными высказываниями о трансдермальной терапевтической системе ни в одном из вышеупомянутых документов подробно не останавливаются на нестабильности физостигмина, о которой уже было известно раньше. На этот счет, однако, можно указать, например, на следующие литературные источники, в которых рассматривается нестабильность физостигмина1 Eber W, Pharmaz Ug 37, 483 (1988), Herztg J., Ma ye r H ., Mh. chem. 18, 379 (1987), Herzig J., Lieb H. там же, 39, 285 (1918); Solva yAA J Chem Soc (Лондон) 101, 978 (1912) На основании быстрого разложения биологически активного вещества эта нестабильность ограничивает в узких пределах применение физостигмина в фармацевтике О проблеме быстрого разложения физостигмина в ТТС, далее, модно сделать вывод из патентов ФРГ 3843238 и 3843239. Описанная в патенте ФРГ 3843239 ТТС содержит исключительно липофильный пластификатор, в то время как описанная в патенте ФРГ 3843238 система наряду с липофильными пластификаторами содержит карбоновые кислоты с более длинной цепью, а именно олеиновую кислоту или ундекановую кислоту, в качестве растворителя для физостигмина. Эти жирные кислоты также представляют собой липофильные вещества Поэтому обе системы имеют общее то, что физостигмин поступает в кожу из липофильной матрицы, которая обеспечивает стабильность биологически активного вещества. Неожиданно путем дополнительных испытаний установлено, что ТТС, котопые получают согласно патентам ФРГ 3843238 и 3843239, не соответствуют в должной степени предъявляемым к ТТС в отношении их клейкости строгим требованиям. Испытания по контактированию показали, что ТТС уже после восьмичасового контакта более не прилипают по всей поверхности у все х пациентов Спустя 24 часа 10% пациентов теряют ТТС, и в случае 15% нет более полного контакта с кожей. Лишь в случае 75% пациентов поведение в отношении прилипания ТТС удовлетворительное. ТТС, которые прилипают у 75% пациентов без заявления претензий, однако, не удовлетворяют строгим требованиям, которые должны предъявляться к терапевтическим системам. Согласно определению, трансдермальная терапевтическая система содержит одно или несколько лекарственных средств, которые с заданной скоростью непрерывно должны поступать в течение установленного промежутка времени в определенное место применения ("Heilmann Klaus. Therapeutische Systeme - Konzept und Realisation programmierter Arzneii /erabrei chung, 4-е изд., Ferdinand Enke Verlag Штуттгарт, 1984, с 26) Без прочного контакта с кожей в течение установленного промежутка времени физостигмин не может контролированно выделяться, вследствие чего лечение ставится под сомнение. Специалисту известно, что прилипание ТТС с физостигмином тем лучше, чем полярнее пластификатор, который вводится в систему. В последующей экспериментальной части показано, что - правда, за некоторым исключением -сила прилипания приготовленных согласно изобретению ТТ-систем тем больше, чем гидрофильнее матрица. В качестве меры гидрофильности используют гидрофильность применяемого пластификатора, а именно спиртов. Другой мерой гидрофильности пластификатора является его HLB-эначение, которое можно рассчитывать по следующим формулам: HLB = 20 (1 - Мо/М), где Мо = молекулярная масса гидрофобной части; М - общая молекулярная масса; соответственно, для сложного эфира: HLB = 20(1 -VZ/SZ), где VZ = число омыления сложного эфира; SZ - кислотное число отделенной жирной кислоты; (цитировано согласно Voigt Rudola. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie 3-е переработанное издание, изд. Chemie, Weinheim, Нью-Йорк, 1979, с. 352) HLB - Значения пластификаторов представлены в таблице 5. Так как пластификаторы гидролитически расщепляют физостигмин, то необходимы такие матрицы, которые, с одной стороны гидрофильны за счет применения специальных полярных пластификаторов, которые, однако, с другой стороны, за счет приготовления особенно пригодных полимерных составных частей предотвращают гидролиз биологически активного вещества. 27524 Задачей изобретения поэтому является получение ТТС, которая контролировэнно отдает физостигмин или одну из его фармацевтически приемлемых солей в течение промежутка времени, по меньшей мере, 12 часов, причем эта система гарантирует и одновременно обеспечивает длительную и по всей поверхности фиксацию пластыря на человеческом теле, и причем физостигмин в системе не разлагается изменяющим терапевтическую активность образом Эта задача согласно изобретению решзется за счет трансдерма л ьной терапевтической системы по п. 1 формулы изобретения. При этом непроницаемый для биологически активного вещества обратный слой может состоять из гибкого или негибкого материала. Материалами, которые могут применяться для его приготовления, являются полимерные пленки ипи металлическая фольга, например, алюминиевая фольга, которая применяется индивидуально или в виде покрытия вместе с полимерным субстратом Также можно применять текстильные изделия плоской формы, если составные части депо-слоя на основании их физического характера не могут проникать через них. В случае предпочтительной формы выполнения, обратный слой предстазляет собой комбинированный материал из пленки с напыленным на нее алюминием. Способ получения ТТС предусмотрен соответственно признакам пп 7 и 8 формулы изобретения. Депо-слой состоит из контактно приклеивающейся полимерной матрицы и содержит биологически активное вещество физостигмин или его фармацевтически приемлемые соли, пластификатор и при необходимости требующиеся добавки. При выборе веществ для конструирования депо-слоя должны выполняться одновременно следующие условия: - сравнительно нестабильный физостигмин во время хранения и/или терапии не должен ни гидролитически расщепляться, ни окислительно затрагиваться; ~ депо-слой должен обладать хорошей приклеивающей способностью к человеческой коже в течение всего срока, по меньшей мере, 12 часов. Эти условия неожиданным образом выполняются за счет комбинации описанных согласно изобретению полимеров основы и пластификаторов, причем при выборе полимера основы руководствуются химическими и физическими свойствами фиэостигмина, а также должно удовлетвориться требование, заключающееся в том, что матрица была достаточно гидрофильной, чтобы обеспечивать адгезию при нанесении на кожу. При этом исходят из знания того, что не полимеры, а пластификаторы гидролитически расщепляют физостигмин. Поэтому пластификаторы не должны превыша ть изве стн ую гидро фияьность. Растворители, как, например, метанол, этанол и изопропанол, которые не являются пластификаторами в смысле изобретения, находятся, правда, по своим HLB-значениям в предлагаемых согласно изобретению пределах, однако, вызывают разложение фиэостигмина. Поэтому их нельзя применять в депо-слое матрицы Спирты с крайне низкими HLB-значениями, например, гептадеканоп, нонадеканол и зйкозаноп, правда, не могут расщеплять физости гмин, однако, они вызывают ухудшение приклеивания системы, и поэтому не представляют собой никакого прогресса по сравнению с тригпицеридами жирных кислот со средней длиной цепи Необходимая для проникновения биологически ак ти вно го ве ще ства че рез кожу гидро фи льность матрицы вследствие это го должна создаваться полимерами с полярными функциональными гр уппами, такими как гидроксильные , карбонильные, карбокси льные или амино-гр уп пы В ка че стве п олиме ро в п рименя ют, н апри мер, полиакрилаты или полиметакрилаты с выше указанными полярными функци ональными гр уппами Не ограничивая объема охраны изобретения, в качестве полимеров на акрилатной основе предпочтительны акрилатные сополимеры из 2этилгексилакрипата, винилацетата и акриловой кислоты со сложными эфирами хелатных соединений титана или алюминия или без них. В качест-" ве полимеров на метакрилатной основе предпочтительны сополимеры на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных сложных эфиров метакриловой кислоты. Примерами предлагаемы х со гласно изобретени ю пла сти фика торо в я вля ются высши е спирты, так как они, со своей стороны, доста точно гидро фильны, чтобы вме сте с описанными полимерами образовыва ть требуем ую "гидро фильн ую ма трицу", о днако , с др уго й стор оны , они недоста то чно полярны , чтобы расщепля ть физо сти гмин в си стеме путем злко голиза Осо бенно пригодными оказались линейные или разве твленные , на сы щенные или не насы щенны е спирты с 6 -20 С-а томами. Род возможных прочи х добавок зависит от используемого полимера, пластификатора и биологически активного веще ства, в зависимости от их функции, их можно подразделять на агенты повышения клейкости, стабилизаторы, носители, регулир ующие диффузию и пенетрацию добавки или наполнители. Не ограничивая объема охраны изобретений, в качестве наполнителей следует упомянуть полимеры, выбираемые из группы поливині'лпирролидонов. Другие, применяемые для этой цепи, физиологически приемлемые вещества известны специалисту. 1 Удаляемый защитный слой , который соприкасается с депо-слоем и удаляется перед применением, состоит, например, из тех же материалов, которые используются для изготовления обратного слоя, при усло вии, что они становятся удаляемыми, например, за счет обработки силиконом. Другими удаляемыми защитными слоями являются, например, политетрафторэтилен, обработанная бумага , це лло фан, поливинилхлорид и т д Если предлагаемый согласно изобретению ламинат перед нанесением защитного слоя делят на нужные форматы (пластырь), то форматы защи тного слоя имеют выступающий край, с помощью которого защитные слои легче могут о трываться от пластыря. Доказательство условий стабильности7 фиэостигмина. 27524 В качестве пластификатора в сравнительном примере 1 применяют тригпицериды жирных кислот со средней длиной цепи, DAB 9 (нейтральное масло), со значением HLB - 1, так как этот пластификатор, согласно патенту ФРГ 3843239, обеспечивает стабильность физостигмина. Это можно подтвердить экспериментально В других примерах находят применение пластификаторы, выбираемые из соединений класса спиртов (разветвленные или линейные, насыщенные или ненасыщенные) с 6-20 С-атомами. Неожиданно также здесь удалось экспериментально доказать стабильность физостигмина в ТТС, хотя в тесте на совместимость физостигмин гидролитически расщепляется этими соединениями. При этом пробы примерно по 50 мг физостигминового основания и примерно по 100 мг спирта выдерживают в закрытом ВЭЖХ-сосуде в течение 3-х недель в отсутствие света и воздуха при 40°С. Затем каждую пробу смешивают с 1 мл хлороформа и оценивают окраску. После этого пробы исследуют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). ТСХ - Условия следующие: Абсорбент: силикагель на стеклянной пластине для ТСХ 60 F 254; Элгоир ующее средство: хлоро форм ацетон :диэт ил а мин = 5.4:1; Камерное насыщение 1 2 часа; Время прохождения: 35 минут; Вносимое количество: 5 мкл; Определение 1. УФ - свет с длиной волны 254 нм 2 Йодная камера Результаты представлены в следующей таблице 1. Оценка окрасок. Так как продукты разложения физостигмина окрашены, то как стабильные можно рассматривать только растворы, которые остаются бесцветными (№ 1 и 14-17) Одновременно по интенсивности окрашивания судят о степени разложения. ТТС получают по следующей схемеПредлагаемую согласно изобретению трансдермальную терапевтическую систему предпочтительно готовят тем, что биологически активное вещество вместе с составными частями контактно приклеивающегося депо-слоя в случае необходимости гомогенно смешивают в виде раствора и наносят на непроницаемый для биологически активного вещества обратный слой, после чего в случае необходимости растворитель или растворители удаляют Затем клейкий слой снабжают соответствующим защитным слоем Изобретение поясняется дальнейшими следующими примерами Пример 1 (сравнительный). 238 г смешивающегося кислого (кислотное число высушенной массы составляет примерно 40) акрилатного сополимера из 2-этилгексилакрилата, винилацетата и акриловой кислоты (47,85%ного в смеси растворителей из изопропанола, этилацетата, гептана, толуола и ацетилацетона в соотношении 26 37:32:4:1), 50 г триглицеридов каприловой/каприновой кислоты, 16 г физостигминового основания и 20 г этилацетата смешивают при перемешивании. Затем при перемешивании вводят 20 г катионного сополимеризата на основе диметиламиноэтил мета крилата и нейтральных сложных эфиров метакриловой кислоты. В отсутствие света перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов вплоть до полного растворения и полученный раствор наносят с помощью 250 мшракли на алюминизированную и силиконизированную полиэтиленовую пленку. После удаления растворителя путем высушивания в течение 20 минут при 60°С, липкую пленку перекрывают полиэфирной (из сложного полиэфира) пленкой толщиной 15 мкм, вырезают ппощадь 10 см 2 и удаляют решетчатообразные края. Стабильность биологически активного вещества в системе определяют путем определения содержания непосредственно после изготовления, и соответственно, после хранения в течение 3-х месяцев. При этом не смогли обнаружить ни известных из литературы продуктов разложения зэеролина и рубресерина, ни других, до си х пор не описанных продуктов разложения. Содержание физостигмина соответствует теоретическому значению. Для этого используют следующие методы: Подготовка проб. 1 Пластырь с покрывающей пленкой (фольгой) ножницами разрезают на 4 части, удаляют покрывающую пленку и вместе с частями плзстыря, по меньшей мере, в течение 2-х часов встряхивают в защищенном от света, закрывающемся стеклянном сосуде вместе с 50,0 мл тетрагидрофурана (р а ), в течение 10 минут обрабатывают ультразвуком и затем центрифугируют. Разбавляют для ВЭЖХ метанолом и еще раз центрифугируют. После этого определяют содержание физостигмина в центрифугате с помощью ВЭЖХ. Пример 1 осуществляют при применении триглицеридов - липофильной матрицы. Систему согласно этому примеру выбирают, чтобы получить стандарт, по стабильности которого можно измерять ста&ипьность в случае примеров 2-17. Примеры 2-17 осуществляют по такой же схеме, как и пример 1. Вместо нейтрального масла DAB 9 в качестве пластификатора применяют высшие спирты с 6-20 С-атомами Примеры 15 и 16 не представляют собой примеров согласно изобретению. При применении спиртов этих примеров приходят к разложению физостигмина. Качественные и количественные составы матриц после удаления растворителя можно видеть из следующей таблицы 2 Образцы исследуют после приготовления и после хранения при 25°С, соответственно, 40°С, таким же способом, как в примере 1. Разложения биологически активного вещества - кроме как в примерах 15 и 16, которые не соответствуют изобретению - не смогли обнаружить. Кислый полимер: акрилатный сополимер из 2-этилгексилакрилата, винилацетата и акриловой кислоты (кислотное число высушенного контактного клея составляет примерно 40). Основный метакрилэг катионный сополимери-*ат на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных сложных эфиров метакриловой кислоты (КОН -число : примерно 180). 27524 Силы прилипания (адгезии) определяет экс- .дается тогда, когда ТТС согласно A F E R А. имеют периментально, руководствуясь методикой испы- хорошую характеристику в о тношении прилипания Из таблицы 3 видно, что лишь системы 11-13 тания A F Е R А 4001 Р 11 В качестве силы прилипания при этом понимают измеряемую силу, кото- обладают меньшей силой прилипаний, чем система рая необходима для того, чтобы отдирать испы- примера 1. Далее, видно, что с увеличением длин цепей туемый образец с поверхностью 16 см под углом используемого в качестве пластификатора спирта сила 90° от со льной пластины Указанные значения прилипания уменьшается (лишь исключение составляют представляют собой средние значения для каждо- системы примеров 3 и 7) Известно, что сипа прилипания с возрастающей го из 5 испытуемых образцов При этом специалисту известно, что в большинстве случаев высо- долей кислого полиакрилата увеличивается кая прилипаемость к чело ве ческой коже наблюТаблица 1 SO мг физиостигмина + ТСХ - оценка: ------------------------------------------------100 мг "пластификатора" обнаруживаемый продукт разложения Цв ет Триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи Метанол Этэноп Изопропанол 1-Гексанол 1 -Гептзнол 1-Оіпанол 1-Нонанол 1-Деканол 1-Ундеканол 1-Додекаиол 1-Тетрадеканол 1-Пентадеканол 1-Гептадеканол 1-Нонадеканол 1-Эйкозанол : 2-Октилдодекан-1 -ол Олеиловый спирт бесцветный темно-красный темно-красный темно-красный-красный темно-красный-красный красный светло-красный светло-красный светло-красный светло-красный светло-красный бесцветный-светло-красный бесцветный-светло-красный бесцветный бесцветный бесцветный бесцветный желтый примерно 20% примерно 15% примерно 15% + + + + + + следы следы следы — — Таблица 2 Пример Кислый полиакрил ат, % Основной метакрилат, % 2 3 4 5 67 67 67 67 67 67 77 67 62 67 67 67 72 10 10 10 10 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 67 67 57 67 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 ш Состав матриц Физостигмин, % Пластификатор 8 15 % 1-гексанола 15 % 1-гептанопа 15 % 1-октанола 15 % 1-деканола 15 % 1-нонанола 15% 1-ундеканола 5 % 1-додеканола 15% 1-додеканола 20 % 1-додеканола 15 % 1-тетрадеканола 15% 1-пентадеканола 15 % 1-гелтадеканола 10 % 1-додеканола 15% пропандиола 15 % глицерина 25 % 1-октилдодекан-1-ола 15% 1-олеилового спирта 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 а 1 - Нонадеканол и 1 - эйкоэанол в этих условиях можно не включать. 27524 П ример 1 2 3 4 5 6 7 9 11 12 13 Таблица 3 С ип а при ли па ния (а дг ези я ) с ис те м в завис и м ос т и от дпи ны ц епи ис п о льзу е м ы х н кач ес тве пл ас ти ф ика тор а с пирто в С ипа прикле ив ани я П лас тификатор (адгезии), [ И] 25 % три гл иц ер ид ов жир ны х кис ло т с о с ре дне й дл ин ой цеп и , D A B 9 15 % 1-гекс ано ла 15 % 1-гепта но ла 15 % 1 -октанола 15 % 1 -ионано ла 15 % 1 - деканола 15 % 1-у н дека ноп а 15 % 1-до дека но ла 15 % 1-те тра д екан опа 15 % 1-пе нта де кан ол а 15 % 1-гепта дек ано ла ______ Сипа припипания в П ример полиакрилзта 1 -Додеканол а 77% 72% 67% 62% 14 9 10 П ример С ила прилипания [ Н] Таблица 4 зависимости от доли кислого Кис л ы й пол иакр ил ат 7,65 6,34 5.53 4,87 5% 10% Таблица 4а 15% 20% 15 16 3.01 9.89 9.73 5.70 9.35 6,16 5,13 5,53 2.52 1,03 0,42 П лас тификатор С ила приклеив ания [ Н] 15% пропан-1.2-диол !5% глицерина 13.27 12.74 Таблица 5 HLB - Значения пластификаторов Т ригпи це ри ды жир ны х кис лот с о с редней длино й цепи , ЛВ 9 Метанол Этанол Изопропанол Гексзнол Гептанол Октанол Нонанол Докапал Ундеканол Додеканоп Тетрад еканол Пентадеканол Гептадеканоп Нонадеканол Эйкозанол 2~Октилдодеканол Опеиловый спирт Глицерин Пропандиол М Мо Примерно 504 1 М-6х1 6 =4 08 32,04 15.03 46.07 29,06 60,10 43,0 102,18 85,17 116,20 99,19 113, 21 130,22 144.24 127.23 158,26 141,25 172.28 155,27 186.3 169.29 214.34 197,33 228,36 211.35 256,47 239,46 284,73 267.25 298,55 281.54 298.55 281,54 268.47 251,46 92,10 42.08 76,10 42.09 'Данные по DAB 9. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000. м. Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-69 (03122) 2-57-03 HLB=20 1,0* 10,6 7,4 5,7 3,3 2.9 2.6 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,5 1.3 1.2 1,1 1.1 1.3 11,1 8,9