Трансдермальна матрична система на основі стирол-ізопрен-стирольного сополімеру для введення естрогену та/або прогестагену і спосіб її отримання

1. Трансдермальная матричная система на основе стирол-изопрен-стирольного (SIS) сопо лимера для введения эстрогена и/или прогестагена, включающая подложку и самоклеящуюся матрицу, отличающаяся тем, что самоклеящая ся матрица содержит: (a) от 20 до 42 частей по весу трехблочного сопо лимера поли(стирол-изопрен-стирола), (b) от 35 до 55 частей по весу смолы, повышаю щей клейкость, (c) от 5 до 25 частей по весу пластификатора, выбранного из группы, состоящей из олеинового спирта, пегликоль-5-олеата, пропиленгликольлаурата или пропоксилового эфира цетилового спирта, (d) от 5 до 15 частей по весу соединения, промотирующего кожное проникновение, которое выб рано из группы, состоящей из: -кротамитона, -N-замещенных 2-пирролидонов формулы 1 (1) где: R представляет (Сі-Сі5)алкильную, циклогексильную или 2-гидроксиэтильную группу, (е) от 0,01 до 1 части по весу стабилизатора, (О от 0,1 до 5 частей по весу гормона, выбранного из группы, состоящей из эстрогеновых, прогестагеновых компонентов и их смесей. 2. Система по п 1, отличающаяся тем, что плас тификатором является олеиновый спирт. 3. Система по п 1, отличающаяся тем, что плас тификатором является пегликоль-5-олеат. 4 Система поп 1, отличающаяся тем, что пластификатором является пропиленгликольлаурат. 5. Система по п. 1, отличающаяся тем, что плас тификатором является пропоксиловый эфир це тилового спирта, который может, в частности, со держать 10 молей пропиленоксида на 1 моль це тилового спирта 6. Система по п. 1, отличающаяся тем, что трехблочный сополимер поли(стирол-изопренстирола) имеет содержание стирола между 14% и 50% по весу относительно веса упомянутого со полимера 7. Система по п. 6, отличающаяся тем, что трехблочный сополимер поли(стирол-изопренстирола) имеет содержание стирола между 17% и 47% по весу относительно веса упомянутого со полимера 8. Система по п. 1, отличающаяся тем, что эст рогеном является 17- р-этрадиол. 9. Система по п. 1, отличающаяся тем, что прогестагеном является норэтистерона ацетат. 10. Система по п. 1, отличающаяся тем, что ее матрица содержит на суммарные 100 частей по весу: (a) 37,3 части по весу трехблочного сополимера поли(стирол-изопрен-стирола), (b) 38 частей по весу смолы, повышающей клей кость, (c) 15 частей по весу стабилизатора, (d) 7 частей по весу Ы-октил-2-пирролидона, (e) 0,2 части по весу стабилизатора, (О 0,5 части по весу 17-р-эстрадиола, (д) 2 части по весу норэтистерона ацетата. 11. Способ получения трансдермальной матрич ной системы на основе стирол-изопренстиролового сополимера для введения эстрогена и/или прогестагена, охарактеризованной в пунктах 110, отличающийся тем, что включает стадии, состоящие из: (а ) смешивания SIS полимера, стабилизатора и смолы, повышающей клейкость, при температуре см О ю СМ 1-октил-2-пирролидона, (e) 0,2 части по весу стабилизатора, (f) 0,5 части по весу 17-р-эстрадиола, и (д) 2 части по весу норэтистеронацетата. Другие преимущества и особенности изоб ретения будут лучше поняты при прочтении сле дующего описания рабочих примеров и сравни тельных анализов. Эти примеры и анализы, очевидны, никоим образом не являются ограничительными и представлены с целью иллюстрации. Ниже для практических целей используют следующие сокращения: NETA: норэтистеронацетат SIS: трехблочный сополимер поли(стиролизопренстирола) EVA: сополимер этилена и винилацетата. Пример 1. В 250 мл химический стакан добавили 13,9 VECTORa® 4211D (сополимера SIS, продаваемого компанией EXXON CHEMICAL), 23 г ECR® 385 (смолы, повышающей клейкость, продаваемой компанией EXXON CHEMICAL), 9 г PROCETYLa® 10 (полипропоксилового эфира метилового спирта, продаваемого CRODA FRANCE SA), 3 г SURFADONa® LP 100 (N-октил2-пирролидона, продаваемого компанией GAF CORPORATION), 0,1 г IRGANOXa® 565 (антиксиданта, продаваемого компанией CIBA-GEIGY) и 19,65 г этилацетата. Смесь перемешали при нагреве до 60°С до полного растворения соедине ний. Затем добавили раствор 1 г NETA, предварительно растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Полученную таким образом смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут до полной гомогенизации. Ее оставили для охлаждения и дегазации до полного исчезновения пузырьков. Полученную массу нанесли на силиконовую полиэфирную пленку для получения осадка (110 ± 10) г/м2 при комнатной температуре (15-20°С). Полученное таким образом покрытие нагрели до 50°С в течение, по крайней мере, 30 минут и затем перенесли на несиликоновую полиэтиленовую подложку. Затем ее разрезали до соответствующего размера и упаковали в sachets. Получили систему, в которой начальное количество NETA составило 231 ц г/см2. Пример 2. Методика была идентичной методике примера 1, но использовали 13,4 г VECTORa® 4211D, 0,1 г IRGANOXa® 565, 26,5 г ECR® 385, 5 г олеинового спирта, 4,5 г кротамитона [№этил^ (2-метилфенил)-2-бутенамида, продаваемого компанией BOEHRINGER INGELHEIM]. 20 г этилацетата и 0,5 г 17-Р-эстрадиола, растворенного в 2,5 г тетрагидрофурана. Осуществили нанесение покрытия получения осадка (100 ±10) г/м2. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-эстрадиола составило 94,5 (дг/см2. Пример 3. Методика была идентична методике примера 1, но использовали 13,9 г VECTORa® 4211D, 0,1 г IRGANOXa® 565, 27,5 г ECR® 385, 5 г олеинового спирта, 3 г SURFADONa® LP 300, 20,8 г этилацетата и 0,5 г 17-р-эстрадиола, растворенного в 2,5 г тетрагидрофурана. Осуществили нанесение покрытия для получения осадка (100 ±10) г/м2. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-эстрадиола составило 91 цг/см2. Пример 4. Методика была идентична методике примера 1, но использовали 7,25 г VECTORa® 4211D, 0,07 г IRGANOXa® 565, 11 г ECR® 385, 3,75 г LABRAFILA® 1944 CS (пегликоль-5-олеата, продаваемого компанией GATTEFOSSE) 2,5 г кротамитона, 10 г этилацетата и 0,5 г 17-р-эстрадиола, растворенного в 2,5 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (90 ±10) г/м2 осуществили нанесение покрытия Получили систему, в которой начальное количество эстрадиола составило 181,7 цг/см2. Пример 5. Методика была подобна методике примера 4, но использовали 12,9 г VECTORa® 4211D, 0,1 г IRGANOXa® 565, 26 г ECR® 385, 8 г LABRAFILa® 1944 CS, 2,5 г SURFADONa® LP 300; 19,4 г этилацетата и 0,5 г 17-р-эстрадиола, растворенного в 2,5 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (100 ±10) г/м осуществили нанесение покрытия. Получили систему, в которой начальное количество эстрадиола составило 87,1 цг/см2. 27514 Пример 6. Методика была подобна методике примера 2, но использовали 13,16 г VECTORa® 4211D, 0,1 г IRGANOXa® 565, 26,5 г ECR® 385, 5,08 г олеинового спирта, 4,53 г кротамитона, 19,8 г этилацетата и 0,75 г 17-р-эстрадиола, растворен ного в 3,75 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (100 ± 1 0 ) r/м осуществили нанесение покрытия. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-эстрадиола составило 159 цг/см2. Пример 7. Методика была подобна методике примера 3, но использовали 0,75 г 17-р-эстрадиола, раст воренного в 3,75 г тетрагидрофурана, 13,64 г VECTORa® 4211D, 0,1 г IRGANOXa® 565, 27,5 г ECR® 385, 5 г олеинового спирта, 3 г SURFADONa® LP 300, 20,5 г этилацетата. Для получения осадка (100 ±10) г/м2 осуществили на несение покрытия. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-эстрадиола составило 162,3 цг/см2. Пример 8. Методика была подобна методике примера 1, но использовали 13,9 г VECTORa® 4211D, 0,1 г IRGANOXa® 565, 24 г ECR® 385; 3,5 г SURFADONa® LP 300, 7,5 г LAUROGLYCOLa® (смеси моно- и диэфира пропиленглімколя и лауриновой кислоты, продаваемой компанией GATTEFOSSE) вместо PROCETYLa® 10, 19,9 г этилацетата, и 0,25 г 17-р-эстрадиола и 0,75 г NETA, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (100 ±10) r/м2 осуществили нанесение покрытия. Получили систему, в которой начальное количество 17-Р-эстрадиола составило 48,6 цг/см2 и начальное количество NETA составило 145,3 цг/см2. Пример 9. Методика была идентична методике примера 8, но использовали 15,9 .г VECTORa® 4211D, 0,1 г IRGANOXa® 565, 21 г ECR® 385, 7,5 г LAUROGLYCOLa®, 4,5 г кротамитона (вместо SURFADONA® LP 300), 21,15 г этилацетата, 0,25 Г 17-р-эстрадиола и 0,75 г NETA, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (70±10) г/м2 осуществили нанесение покрытия. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-эстрадиола составило 33,1 цг/см2 и начальное количество NETA составило 99,4 цг/см2. Пример 10. Методика была идентична методике примера 1, но использовали 14,9 г VECTORa® 4211D, 0,1 г IRGANOXa® 565, 23,25 г ECR® 385, 7 г PROCETYLa® 10, 3,56 г SURFADONa® LP 100, 20,7 г этилацетата, 0,25 г 17-р-эстрадиола и 1 NETA, растворенного в 6,25 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (100 ± 10) г/м2 осуществили нанесение покрытия. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-эстрадиола составило 51 цг/см2 и начальное количество NETA составило 207,1 цг/см2. Пример 11. Методика была идентична методике примера 10, но SURFADONE® LP 100 заменили 3,5 г SURFADONA® LP 300. Для получения осадка (120 ±10) г/м2 осуществили нанесение покрытия. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-эстрадиола составило 60,5 цг/см2 и начальное количество NETA составило 242 цг/см2. Пример 12. Методика была идентична методике примера 10, но использовали 14,65 г VECTORa* 4211D, 0,1 г IRGANOXa® 565, 21,75 г ECR® 385, 7, г PROCETYLa®, 10,5 г кротамитона, 20,1 г эти лацетата, 0,25 г 17-р-эстрадиола и 1 г NETA, рас творенного в 6,25 г тетрагидрофурана. Для полу чения осадка (120 ±10) г/м осуществили нане сение покрытия. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-эстрадиола составило 60,5 цг/см2 и начальное количество NETA составило 235,4 цг/см2. Пример 13. Методика была подобна методике примера 8, но использовали 18,65 г VECTORa® 4211D, 0,1 г IRGANOXa® 565, 19 г ECR® 385, 3.5 г SUR FADONa® LP 100, 7,5 LAUROGLYCOLa® 23 г этилацетата, растворенного в 5 г тертагидрофурана, 0,25 г 17-р-эстрадиола и 0,75 г NETA. Для получения осадка (100 ±10) r/м2 осуществили нанесение покрытия. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-зстрадиола составило 47,3 цг/см2 и начальное количество NETA составило 190 цг/см2. С целью сравнения получили следующие матрицы, основанные на EVA (сополимере этилена и винилацетата). Сравнительный продукт СР1 В 250 мл химический стакан добавили 29 г LEVAPRENa® 450 Р (сополимера этилена и винилацетата, продаваемого компанией BAYER) 15,5 г PROCETYLa® 10, 3,5 г SURFADONA® LP 100 и 67,7 этилацетата. Их нагрели до 60°С при перемешивании в течение 5-ти часов до полного растворения EVA. Затем добавили 2 г NETA, предварительно растворенного в 10 г тетрагидрофурана. Полученную таким образом смесь перемешивали при нагревании в течение приблизительно 30 минут до полной гомогенизации. Смесь, полученную таким образом, оставили для охлаждения и дегазации до полного устранения пузырьков. Полученную массу нанесли при комнатной температуре на силиконовую бумагу до толщины (120 ±10) г/м2. Полученное таким образом покрытие нагрели до 70°С в течение, по крайней мере, 30 минут, затем перенесли на конечную подложку в несиликоновом полиэтилене. Затем ее разрезали до соответствующих размеров и упаковали в sachets. Получили систему, в которой начальное количество NETA составило 488 цг/см2. Сравнительный продукт СР2. Методика была подобна методике получения СР1, но вместо 29 г LEVAPRENa® 450P использовали 16,5 олеинового спирта, 3,5 г кротамитона, 67,6 г этилацетата и 1 г 17-р-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Для полу 27514 чения осадка (80 ±10) г/м осуществили нанесение покрытия. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-эстрадиола составило 157 цг/см2. Сравнительный продукт СРЗ. Методика была подобна методике получения СР2, но использовали 1 г 17-Р-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. 29 г LEVAPRENa® 450P, 16,25 г олеинового спирта, 67,6 г этилацетата и 3,75 г SURFADONa® LP 300. Для получения осадка (80 ±10) г/м2 осуществили нанесение покрытия. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-эстрадиола составило 169,6 цг/см2. Сравнительный продукт СР4. Состав, основанный на EVA, используемый здесь, был того же самого типа, как те, которые описаны в опубликованном документе F R-A2612783, упомянутом выше. В химический стакан к 12,54 г EUTRANOLa® (2-октил-додеканола, продаваемого компанией HENKEL) добавили 21,97 г LEVAPRENa® 450P. Смесь нагрели до 130°С, перемешали и к ней добавили 6,03 г ETHOCELa® 20 (этилцеллюлозы, продаваемой компанией DOW CHEMICAL) и затем 6,46 г EUTANOLa® G. Перемешивание продолжали до получения гомогенной негранулированной смеси, которую затем оставили для охлаждения. Затем массу нагревали до 80°С и к ней добавили раствор 1,5 г 17-р-эстрадиола, предварительно растворенного при 70°С в 12 г безводного этанола. Массу и раствор перемешивали в течение, ло крайней мере, одного часа, до полной гомогенизации. Массу, полученную таким образом, нанесли на подложку из силиконовой бумаги при температуре 70°С для того, чтобы получить осадок толщиной (150 ± 10) г/м2. Для выпаривания этанола осуществили сушку при 80°С и матрицу, полученную таким образом, перенесли на конечную полиэтиленовую подложку. Затем ее разрезали до соответствующих размеров и упаковали в sachets. Получили систему, в которой начальное количество 17-р-эстрадиола составило 463,6 цг/см2. Анализы. Определенные результаты, полученные из сравнительных анализов, перегруппировали на фиг. 1-6. Используя приспособления, описанные в вышеприведенных примерах осуществляли измерения ex vivo количеств гормона или гормонов, выделившихся в течение 24-х часов или 48-и часов на различных моделях кожи и вычисляли относительные выходы. Сравнение с другими уже известными системами ясно иллюстрирует преимущества, которые заявлены в изобретении. Для этой цели испытания для исследования проникновения ex vivo осуществляли на брюшной коже "голой" мыши мужского пола в соответствии со следующим протоколом. Количества гормонов, выделенных посредством чрескожного приспособления с площадью поверхности 2,54 см2, предварительно вырезанного штампом и помещенного на 3,14 см2 диск брюшной кожи "голой" мыши мужского пола, измеряли используя стеклянную стационарную ячейку с термостатом с установленной температурой 37°С и содержащую рецепторное отделение объемом 11,5 мл, имеющее в качестве воспринимающей фазы смесь физиологического солевого раствора и PEG 400 при объемном соотношении компонентов в смеси 75:25. Брали пробы в рецепторных растворах через 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 и 24 часа, которые титровали жидкостной хроматографией. Из-за непостоянства результатов, относящихся к внутренней проницаемости кожных проб, каждое испытание для исследования проникновения через пробу чрескожного приспособления осуществляли на минимальном количестве кожных проб от 3 до 5. Представленный результат, который был получен при этих испытаниях, является средним для каждого приспособления. Отношение между средним значением количеств гормона(ов), выделившегося(ихся) через 24 часа и начальным количеством гормона(ов), содержащимся(ихся) в приспособлении, может быть использовано для оценки выхода чрескожных систем в соответствии с изобретением за 24 часа. Полученные результаты даны в таблице 1. Количества, выделенные за 24 часа, вычисляли также в сравнении с приспособлениями, описанными в существующей области. Используя тот же самый протокол, который использовали ранее, проводили испытания ex vivo для исследования кожного проникновения на брюшной коже "голой" мыши мужского пола с использованием различных приспособлений в соответствии с изобретением, содержащих 17-Р-эстрадиол, и с использованием самоприлипающей матричной системы (сравнительно продукта СР4), которая описана в Fr-A-2612785. Количества, выделенные за 24 часа, и вычисленные выходы даны в таблице 2. В заключение проводили сравнительные измерения относительно только единственной известной системы, которая находится в обращении на рынке и которая содержит как эстроген, так и прогестоген, а именно, продукта ESTRAGEST, продаваемого компанией CIBAGEIGY. Этот продукт является также единственным продуктом, общедоступным на рынке, который содержит прогестоген, хотя последний смешан с 17-р-эстрадиолом. Использовали тот же самый протокол, которого прежде придерживались при проведении испытаний ex vivo для исследования кожного проникновения на брюшной коже "голой" мыши мужского пола. Опять измеряли количества, выделившегося через 24 часа и вычислили выходы, используя те же правила, что и прежде. Что касается продукта ESTRAGEST®, то приспособление состоит из двух резервуаров, соединенных рядом, содержащих 10 мг 17-р-эстрадиола и 30 мг NETA, при этом каждый резервуар содержит смесь 5 мг 17-р-эстрадиола и 15 мг NETA. Измерения кожного проникновения осуществляли, следуя тому же самому протоколу, только в одном из двух резервуаров, помещенном на кожную пробу размером 3,14 см2. 27514 Начальные количества каждого гормона, содержащегося в этом резервуаре, уменьшали до начального количества упомянутого гормона на единице площади поверхности и выражали в цг/см . В одном резервуаре среднее начальное значение гормона на единице площади поверхности составило (1590 ± 30) цг/см2 для 17-р-эстрадиола и (4770 ± 30) цг/см2 для NETA. К тому же, отношение между соответственно (і) средним значением 17-р-эстрадиола или NETA, выделившегося через 24 часа и (ii) начальными количествами, содержащимися в резервуаре, может быть использовано для вычисления выходов 17-р-эстрадиола и NETA за 24 часа. В качестве первой ступени проводили сравнение между матричными системами, заявленными в изобретении, содержащими 17-р-эстрадиол и NETA, и ранее упомянутой известной чрескожной системой ESTRAGEST®. Полученные результаты вошли в приведенную ниже таблицу 3. В качестве второй ступени сравнительные измерения ex vivo проводили также на другой кожной модели, коже уха свиньи, которая обычно дает результаты ex vivo, более близкие к тем результатам, которые были получены при проведении испытаний для исследования проникновения на человеческой коже. Методика, которую использовали для этих измерений, была идентична той, которую использовали для измерений ex vivo на брюшной коже "голой" мыши. На этот раз измерительным диском размером 3,14 см2 была кожа уха свиньи. Воспринимающей фазой оставалась смесь физиологического солевого раствора и PEG400 при объемном соотношении компонентов в смеси 75:25. Однако на этот раз пробы брали через 48 часов. Полученный результат был также средним значением, полученным для каждого испытуемого приспособления на минимальном количестве проб кожи, составляющем от 3 до 5. Отношение между (і) этим средним значением и количеством гормонов, выделившихся через 48 часов кинетики и (ii) начальным количеством гормона, содержащимся в приспособлении, использовали для вычисления выхода чрескожных систем за 48 часов. Относительные результаты вошли в таблицы 4 и5, приведенные ниже. Что касается изучения таблицы 1, то количества, выделившиеся через 24 часа, определяли между двумя матричными системами, матрица которых содержит ту же самую пару пластификатор/промотор, но сополимер другой природы. Для примеров 1-3 использовали сополимер SIS и для примеров СР1-СРЗ использовали EVA. Анализ таблицы 1 показывает в отношении NETA, что при сравнении продукта примера 1 с СР1 выходы в 2,5 раза выше для SIS no сравнению с EVA при использовании одинаковой пары пластификатор/промотор, а именно пары PROCETYL® 10/SURFADONE® LP 100. Количество выделившегося NETA было также выше для продукта примера 1. Подобные результаты были получены с 17Р-эстрадиолом при сравнении продукта примера 2 с СР2, в котором парой пластификатор/промотор является пара олеиновой спирт/кротамитон. В этом случае выход был также выше в 1,7 раза при использовании SIS. Тем же самым путем, когда полученные результаты анализировали путем сравнения продукта 3 с СРЗ, в котором использовали пару олеиновый спирт/SURFADONE® LP 300, полученный выход 17-р-эстрадиола был в 4 раза выше при использовании SIS (пример 3) по сравнению с EVA (СРЗ). В этом случае выделение 17-Рэстрадиола было в 2,2 раза выше. Следовательно сополимер SIS обеспечивает чрескожную матричную систему, которая дает лучшее выделение по сравнению с сополимером EVA, даже если его использовали в сочетании с той же парой пластификатор/промотор. Следовательно, все результаты в таблице 1 показывают, что выходы для приспособлений в соответствии с изобретением являются более высокими благодаря специфическому сочетанию SIS материала и пары пластификатор/промотор в соответствии с изобретением, и что выделившиеся количества являются теми же самыми или они выше. Чтр касается изучения таблицы 2, то приспособления в соответствии с изобретением сравнивали с приспособлением, которое идентично тем, которые описаны в F R-A-2612785. Анализ этой таблицы показывает, что во всех случаях количество выделившегося 17-рэстрадиола было выше по сравнению с СР4 приспособлением в соответствии с F R-A-2612785. Этот результат вполне иллюстрируется фигурой 1, которая позволяет сравнить продукты примера 4 и СР4. Что касается выходов, то в сравнении с приспособлением СР4 наблюдали, что: в примере 2 выход был в 7 раз выше, в примере 3 выход был в 13 раз выше, в примере 6 выход был в 7 раз выше, в примере 7 выход был в 10 раз выше, в примере 4 выход был в 6 раз выше. Итак, во всех случаях, при использовании какой угодно пары пластификатор/промотор, олеиновый/кротамитон для продуктов в примерах 2 и 6, олеиновый спирт (SURFADONE® LP 300 для продуктов в примерах 3 и 7, или LABRAFIL® 1944 CS) кротамитон для продукта в примере 4, выходы были всегда выше (порядка от 6 до 13 раз), чем с СР4. Выделившиеся количества были всегда приблизительно в 2,5 раза выше, чем с соответствующей матрицей EVA. Что касается изучения таблицы 3, то матричные системы, заявленные в изобретении, содержащие два гормона: 17-р-эстрадиол и NETA, сравнивали с продуктом ESTRAGEST®. Результаты в таблице 3 показывают, что во всех случаях (і) количества 17-р-эстрадиола, выделившиеся за 24 часа, были приблизительно уже через период времени между 2 и 3-мя часами выше, чем с ESTRAGESTOM® и (ii) количества NETA, выделившиеся через 24 часа, были эквивалентны или выше тех количеств, которые были 27514 получены со сравнительным продуктом ESTRAGEST®. Выходы как для 17-р-эстрадиола так и для NETA, были всегда гораздо выше, чем выходы, полученные при использовании системы ESTRAGEST®. Более конкретно, наблюдали, что при сравнении с последней данные для 17-р-эстрадиола соответственно показывают, что: для примера 10 выход в 90 раз выше, для примера 11 выход в 72 раза выше, для примера 12 выход в 47 раз выше, и соответственно для NETA: для примера 10 выход в 25 раз выше, для примера 11 выход в 20 раз выше, для примера 12 выход в 19 раз выше. Эти очень значительные разницы обеспечивают доказательство преимуществ чрескожных систем в соответствии с изобретением относительно единственной чрескожной смешанной системы, широко распространенной на рынке. Эти разницы подтверждаются фигурами 2 и 3, которые представляют выход в % 17-р-эстрадиола во времени (кривая 11) и выход в % NETA во времени (кривая 12). В этом случае также наблюдали, что какой бы ни использовали промотор вместе с пластификатором (в этом случае PROCETYL® 10) результаты с кротамитоном или М-алкил-2-пирролидоном (SUFRADONOM® LP 300 или SUFRADONOM® LP 100) были всегда замечательными. Что касается изучения кожи уха свиньи (таблицы 4 и 5), то приспособление в соответствии с изобретением сравнивали с продуктом ESTRAGEST®. Полученные результаты, кроме того, демонстрируют преимущества пары пластификатор/ промотор, в которой пластификатором является пегликольолеат (LABRAFIL 1944, CS) и промотором является SURFADONE® LP 300, с SIS. В таблице 5 проведено сравнение на коже уха свиньи между приспособлениями, содержащими оба гормона, 17-р-эстрадиол и NETA, в соответствии с изобретением (продукты примеров 8, 9 и 13) и продуктом ESTRAGEST®. Было найдено, что на кожной модели с чрескожной матричной системой в соответствии с изобретением выходы 17-р-эстрадиола гораздо выше, чем с приспособлением ESTRAGEST®. Фигура 5 также иллюстрирует то же самое явление относительно количеств 17-р'эстрадиола, выделившихся за 48 часов. В частности, таблица 5 показывает, что при сравнении с продуктом ESTRAGEST® выходы были соответственно в 138 раз выше для продукта примера 9, в 72 раза выше для продукта примера 8 и в 107 раз выше для продукта примера 13. Что касается NETA на этой кожной модели, то также наблюдали гораздо более высокие выходы, чем с приспособлением ESTRAGEST®. Это совершенно иллюстрируется фигурой 6, которая представляет выход (%) во времени, даже если явление менее заметно, чем с 17-р-эстрадиолом, т к. известно, что NETA имеет более труднопересекаемый кожный барьер. Результаты таблицы 5 показывают, что по с равнен ию с п риспособлен ием ESTRAGEST® для продукта примера 8 выход в 21 раз выше, для продукта примера 9 выход в 35 раз выше и для продукта примера 13 выход в 25 раз выше. Если в паре пластификатор/промотор пластификатор представлен LAUROGLYCOLOM®, a промотор - кротамитоном (пример 9) или N-алкил-2-пирролидоном (SURFADONOM® LP 300 для примера 8), SURFADONOM® LP 100 для примера 13) их сочетание с SIS материалом опять позволяет достигнуть замечательных результатов. Итак, все результаты, приведенные выше, демонстируют неоспоримые преимущества чрескожной матричной системы в соответствии с изобретением на различных кожных моделях при испытаниях ex vivo no сравнению с единственным продаваемым продуктом, который содержит эстроген и прогестоген, и с другими приспособлениями с самоприлипающей матрицей, описанными в предшествующей области. В частности результаты показывают, что вместе с сополимером SIS пары пластификатор/промотор изобретения позволяют достигнуть повышенных выходов, которые в определенных случаях являются исключительными. Таблица 4, относящаяся к выделению и выходу 17-р-эстрадиола, показывает, что с этой кожной моделью количество 17-р-эстрадиола, выделившееся за 48 часов, и выход были гораздо выше с продуктом примера 5 в соответствии с изобретением, чем с приспособлением ESTRAGEST®. Выделившееся количество было в 3 раза больше, чем с продуктом ESTRAGEST*. Фигура 4, которая представляет выход (%) 17-рэстрадиола во времени для продукта примера 5 и для упомянутого ESTRAGESTa* также иллюстрирует этот результат. Результат таблицы 4 показывает, что по сравнению с приспособлением ESTRAGEST® в примере 5 выход в 57 раз выше. Следовательно, эти похожие высокие значения для новой модели кожи уха свиньи подтверждают результаты, уже полученные при исследовании кожного проникновения ex vivo на брюшной коже мыши. 10 27514 Таблица 1 Пример 1 CP1 Пример 2 CP2 Пример 3 CP3 NETA NETA ES ES ES ES Q24 231 12,7±3 488 10±1,5 94.5 16.4±1,8 157 15.8±5 91 29±3.2 169,6 13,4±2 R 5,5 2,05 17,3 10 32 7.9 Qo Qo: начальное количество 17-р -эстрадиола или NETA, выраженное в цг/см2. Q24: количество 17-р-эстрадиола или NETA, выделенное за 24 часа, выраженное в цг/см2. R: выход, выраженный в виде процентного содержания (R = 100 Таблица 2 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 СР4 Q24 94,5 16,4±1,8 19 29±3,2 181,7 26,1±1,5 159 27±1.3 162,3 42.2±3.7 463.6 11.22±1 R 17,3 32 14.4 17 26 242 Qo Qo: начальное количество 17-Р-эстрадиола, выраженное в цг/см Q24: количество 17-р-эстрадиола, выделенное за 24 часа, выраженное в цг/см2. R: выход, выраженный в виде процентного содержания, т.е. 100 - Q2VQ0. Таблица 3 Пример 10 Пример 11 Пример 12 ESTRAGEST* Q24 51 8,95±0,9 60,5 8,74±0,16 60,5 5,76±0,6 1565 3,13±0,21 • R 17.56 14,4 9,52 0,2 Qo 207,1 242 235.4 4820 Q24 9,05±1,4 10,11±0,6 7,65±0,4 8,2±1 R 4,37 4,18 3,25 0,17 Qo ES NETA ES: 17-р-эстрадиол. NETA: норэтистеронацетат. Qo: начальное количество ES или NETA, выраженное в цг/см2. Q24'. количество ES или NETA, выделившееся за 24 часа, выраженное в цг/см2 R: выход, выраженный в виде процентного содержания, т.е. 100 - Q24/QoТаблица 4 Пример S ESTRAGEST* Qo 87,1 1584 Q48 30,5±7 9,66±0,9 35 0,61 R Qo: начальное количество 17-р-эстрадиола, выраженное в цг/см . Q4s: количество 17-р-эстрадиола, выделенное за 48 часов, выраженное в цг/см2. R: выход, выраженный в виде процентного содержания, т.е 100 11 27514 Таблица 5 Пример 8 ESTRAGEST* Qo QAB 48,6 21,4±2 33,4 27,8±3 47,3 12±2 1584 9,66±O,9 44 84 65 0,71 Qo 145,3 99,4 190 4740 Q4e 27,6±7 31,7±8 41,8 42,6±7 R NETA Пример 13 R ES Пример 9 19 31,9 22 0,9 Qo* начальное количество ES или NETA, выраженное в цг/см 2. Оде: количество ES или NETA, выделившееся за 48 часов, выраженное в цг/см2. R: выход, выраженный в виде процентного содержания т.е. 100 Q24/Q0. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 ( 0 3 1 2 2 ) 3 - 7 2 -8 9 ( 0 3 1 2 2 ) 2- 5 7 - 0 3 12