Лікарська форма, що перорально вводиться, для лікування центральних станів дефіциту допаміну

1 .Перорально вводимая лекарственная форма для лечения центральных состояний дефицита допамина, содержащая леводопа и карбидопа в качестве лекарственных веществ, один или несколько поливиниловых спиртов, а также обычные галеновые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма содержит смесь, состоящую из 100—250 мае. частей леводопа, 10—25 мае. частей карбидопа, и 10—200 % мас. в пересчете на общее количество указанных лекарственных веществ поливиниловых спиртов в виде полимерной смеси, состоящей из поливиниловых спиртов с различной степенью омыления или полностью омыленного поливинилового спирта с отличным от нуля остаточным содержанием ацетильных групп, или частично омыленного поливинилового спирта. 2.Лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что полимерная смесь состоит из полностью омыленных поливиниловых спиртов и частично омыленных поливиниловых спиртов. 3 Лекарственная форма по любому из пп 1, 2, отличающаяся тем, что полимерная смесь состоит из полностью омыленного поливинилового спирта и частично омыленного поливинилового спирта. 4 Лекарственная форма по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что полностью омыленный поливиниловый спирт с отличным от нуля остаточным содержанием ацетильных групп имеет остаточное содержание ацетильных групп до 3%, среднюю молекулярную массу 60000 - 80000 и общую поверхность 0,1 м2/г - 0,18м2 /г. 5-Лекарственная форма по любому из пп.1 - 4, от личающаяся тем, что частично омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетильных групп 10 - 18%, среднюю молекулярную массу 80000, общую поверхность 0,5-0,69м2 /г и удельный объем пор 0,2 - 0,36 см3/г. 6. Лекарственная форма по любому из пп 1 - 5, отличающаяся тем, что полностью омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетильных групп до 3%, среднюю молекулярную массу 60000 - 80000, а также общую поверхность 0,1 - 0,18 м2/г, а частично омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетильных групп 10-18%, среднюю молекулярную массу 80000, общую поверхность 0,5 - 0,69 м2/г и удельный объем пор 0,2 - 0,36 см3/г. 7.Способ получения перорально вводимой лекарственной формы для лечения центральных состояний І дефицита допамина, включающий смешивание лекарственных веществ с вспомогательными веществами, отличающийся тем, что готовят смесь, состоящую из 100—250 мае. частей леводопа, 10—25 мае. частей карбидопа и 10—200% мас. в пересчете на общее количество лекарственных веществ поливиниловых спиртов в виде полимерной смеси, состоящей из поливиниловых спиртов с различной степенью омыления или полностью омыленного поливинилового спирта с отличным от нуля остаточным содержанием ацетильных! групп или частично омыленного поливинилового спирта, после чего полученную смесь вместе с пригодным количеством обычных вспомогательных галеновых веществ подвергают дальнейшей обработке традиционным способом 8.Способ по п. 7, отличающийся тем, что полимерную смесь готовят из полностью омыленных поливиниловых спиртов и частично омыленных поливиниловых спиртов. 9.Способ по любому из пп. 7, 8, отличающийся тем, что полимерную смесь готовят из полностью омыленного поливинилового спирта и частично омыленного поливинилового спирта. 10.Способ по любому из пп. 7-9, отличающийся тем, что полностью омыленный поливиниловый спирт с отличным от нуля остаточным содержанием ацетильных групп имеет остаточное содержание ацетильных групп до 3%, среднюю молекулярную массу 60000- 80000 и общую поверхность 0,1 -0,18м 2 /г. 11.Способ по любому из пп.7 - 10, отличающийся СМ О со 00 hСМ 27848 тем, что частично омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетильных групп 10 -18 %, среднюю молекулярную массу 80000, общую поверхность 0,5 - 0,69 м2/г и удельный объем пор 0,2 - 0,36 см 3 /г. 12.Способ по любому из пп.7 - 1 1 , отличающийся тем, что полностью омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетильных групп до 3%, среднюю молекулярную массу 60000 - 80000, общую поверхность 0,1 -0,18 м2/г, а частично омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетильных групп 10-18%, среднюю молекулярную массу 80000, общую поверхность 0,5 - 0,69 м /г и удельный объем пор 0,2 - 0,36 смэ/г. Настоящее изобретение относится к перорально вводимой лекарственной форме, которая содержит комбинацию лекарственных веществ леводопа и карбидопа в определенных соотношениях для лечения центральных состояний дефицита допамина, а также к способу его получения. Изобретение применяется в фармацевтической промышленности и служит для приготовления используемого для лечения болезни Паркинсона лекарственного средства. Тяжелые нарушения автоматики движения так называемый синдром Паркинсона - чаще встречается с увеличением возраста. Церебральный дефицит необходимого для экстра пирамидальной моторики нейротрансмиттера допамина в базальных ганглиях мозга заболевших, в особенности в Corpus striatum , как следствие Nigrostrialis - дегенерации неизвестной этиологии, приводит к неравновесию между способствующими передвижениями допаминэргической и холинэргической нейротрансмиттерными системами. Замещение отсутствующего биогенного амина можно реализовать путем введения его леводопа пенотрирующего гемато-энцефалический барьер предстадии - которая включается в допаминэргические нейроны и декарбоксилируется до допамина/Віг Kmayer, Hornkiewiez, Wien, klin. Wochenschrift, 73, /1961/, 787/. Известно, что периферическое допа-декарбоксилирование леводопа е значительной степени подавляется за счет одновременного перорального введения пригодного ингибитора декарбоксилазы, как, например, карбидопа /патент ФРГ 30 12 602; патент США 3 769 424/ или бензеразида/ патент ФРГ 32 35 093/, откуда следует четкое повышение уровня леводопа в сыворотке, которое делает возможным относительное снижение терапевтически необходимой дозы и связанное с этим уменьшение желудочнокишечных и сердечно-сосудистых побочных действий. Известно приготовление содержащих леводоп и карбидоп капсул, таблеток в пленке и "плавучих" в желудочном соке таблеток /патент Великобритании 1 243 474, потент США 4 424 235, патент Бельгии 8943 Далее, известно, что международные стандарты до сих пор требуют лишь очень быстрого ин витро высвобождения / Р XXI/. Кроме того, известны способы получения лекарственных средств, из которых лекарственные вещества леводопа и карбидопа высвобождаются медленно и одновременно. Эти лекарственные средства могут представлять собой, например, полимерные матрицы /европейские патенты №№ 0 253 490; 0 320 051/, пилюли /патент ФРГ 38 41 955; европейский патент 0 260 236; европейский патент 0 324 947/ или также многослойные формы /европейские патенты №№ 0 302 693;) 0 314 206/. Далее, известно, что преобразование лекарственного вещества, соответственно, смеси лекарственных веществ в лекарственную форму является важным средством влияния на биодоступность. Это преобразование одновременно является способом, который делает управляемым использование очень низких доз лекарственного вещества с помощью фармацевтической технологии вспомагательных веществ соответственно, чтобы противодействовать несовместимости лекарственных веществ в смесях лекарственных веществ или обеспечивать химическую стабильность одного или нескольких лекарственных веществ. Далее, для получения таблеток известно множество способов, целью которых является переведение в таблетки в технических условиях порошкообразных лекарственных веществ соответственно, смесей порошкообразных лекарственных веществ с вспомогательными в фармацевтической технологии веществами. Известно, что благодаря добавке пригодных в фармацевтической технологии вспомогательных веществ к лекарственным веществам или смесям лекарственное вещество - вспомогательное вещество может влиять и изменять свойства композиций, как стабильность, электростатическая заряжаемость, текучесть и способность к таблетированию, а также их биодоступности. Также описана расфасовка содержащих лекарственные вещества порошкообразных смесей, гранулятов, пилюль и др. в твердые желатиновые капсулы. Далее, известно, что путем добавки поливиниловых спиртов можно достигать значительного замедления высвобождения лекарственных веществ /экономический патент ГДР А 61 К/ 309487.4; U. Meyer, диссертация, Берлин, 1977/ и что с помощью поливинилового спирта вообще получаются быстро разлагающиеся твердые таблетки / W.Rietschel "Die Tablett.", 104, Аулендорф, 1966/. Отчасти значительная изменчивость клинической картины болезни Паркинсона требует ощутимой, индивидуально устанавливаемой, медикаментозной терапии. С одной стороны, в распоряжении терапевта должны находиться лекарственные формы, которые за счет немедленного полного высвобождения лекарственных веществ леводопа и карбидопа в течение дня могут ком -пенсировать появившиеся дефициты трансмиттеров и таким образом может достигаться быстрое улучшение общего состояния пациентов, С другой стороны, однако, в случае немалого числа патентов, также вследствие непрерывного освобождения биологически активного вещества 27848 длительное по времени лечение встречается с нежелательными и неприятными вследствие высоких уровней леводопа в плазме, сильно ухудшающими самочувствие побочными действиями. В основу изобретения поставлена задача разработки перорально вводимой лекарственной формы, а также способа ее приготовления, согласно которому из леводопа и карбидопа можно приготовлять таблетки и капсулы, из которых лекарственные вещества высвобождаются направленно за период времени выделения примерно 30 - 45 минут и в течение дальнейшего желательного периода полностью и равномерно, однако, незначительно замедленно. Согласно изобретению, эта задача решается тем, что смешивают 100 - 250 масс, частей леводопа и 10 - 25 масс, частей карбидопа и полимерную смесь состоящую из ОтЮО масс, частей полностью омыленного поливинилового спирта,и 1000 масс частей частично омыленного поливинилового спирта в количествах 10-200%, в расчете на количество лекарственных веществ. К этой смеси лекарственных веществ с полимерами добавляются обычные галеноаые вспомогательные вещества в количестве, которое позволяет приготовлять, смотря по обстоятельствам, само по себе известным образом, лекарственную форму, так, например, путем прямого таблетирования, таблетирования после гранулирования с помощью пригодного связующего или путем заполнения в твердые желатиновые капсулы В качестве поливиниловых спиртов применяются предпочтительно продажные продукты, R-значения которых /Fikentscher, Cellulose Chemie, 13/1932/, 58/ для полностью омыленных поливиниловых спиртов находятся в пределах 40-59, а для частично омыленных поливиниловых спиртов составляют 60 -59. Особенно пригодны полностью омыленные поливиниловые спирты с 0-3% винилацетата, средней молекулярной массой 60 000 - 80 000, общей поверхностью 0,1 м2/г + 0,18м2/г; и частично омыленные поливиниловые спирты с 10-18% винилацетата, средней молекулярной массой 80 000, общей поверхностью 0,5-0,69м2/г и удельным объемом пор 0,2 - 0,36 см3/г. Неожиданно было найдено, что предлагаемая, согласно изобретению, смесь вспомагательных и лекарственных веществ и благодаря этому возможная простая в фармацевтической технологии переработка приводят к решению поставленной задачи. Далее, неожиданно было найдено, что благодаря предлагаемому в изобретении способу получают лекарственные формулировки леводопа с карбидопом в комбинациях с поливиниловыми спиртами с различными остаточными содержаниями ацетата, которые быстро и полностью высвобождают лекарственные вещества, однако, высвобождение из них лекарственных веществ в фазе выделения можно варьировать, соответственно, регулировать по потребности. Предлагаемый, согласно изобретению, способ приводит к лекарственной форме, которая высвобождает оба лекарственных вещества быстро и в течение определенного периода времени в определенных соотношениях и таким образом обеспечивает оптимальную биодоступность перифе рического ингибитора допадекарбоксилазы карбидопа и предшественника допамина леводопа. Для различных групп пациентов благодаря этому можно приготовлять с минимальной затратой лекарственные формы, смотря по оботоятельствам, с оптимальным высвобождением лекарственных веществ. С помощью описанной лекарственной формы, таким образом, соответственно клинической картине, можно удовлетворять требованию введения леводопа карб идо па-лекарстве иных форм с немедленным и полным, соответственно, первоначально замедленным высвобождением лекарственных веществ. Далее приводятся примеры осуществления изобретения: Примеры 1-12 Леводоп смешивают с карбоксидопом с полностью омыленным поливиниловым спиртом с содержанием винилацетата 2,6%, средней молекулярной массой 70 000 общей поверхностью 0,14 ыпг и R-значением = 55, в дальнейшем обозначаемым как ПВС-1; с частично омыленным поливиниловым спиртом с содержанием винилацетата 15%, средней молекулярной массой 80 000, общей поверхностью 0,57м2/г, удельным объемом пор 0,3см /г и средним R-значением = 55, в дальнейшем обозначаемым как ПВС-2;; и со отеаратом магния и с помощью усилия прессования 1050 кН прямо прессуют в таблетки. Исследованные рецептуры таблеток в таблицах ин витро высвобождение лекарственных веществ: смотри таблицу 2. Пример 13 Смешивают 250 г леводопа; 25 г карбидопа; 25 г полностью омыленного поливинилового спирта с содержанием винилацетата 3%, средней молекулярной массой: 60 000, общей поверхностью 0,104 м2/г и R- значени ем= 45; 100 г целлюлозного порошка с гранулометрическим составом / = 65% и