Похідне триазолу, його фармацевтично прийнятні солі або проліки, що є агоністами 5-нt1-подібних рецепторів, спосіб його отримання та фармацевтична композиція

1. Похідне триазолу формули (І) його фармацевтично прийнятні солі або прописи, що є агоністами 5-НТ;-подібних рецепторів. 2. Похі дне триазолу по п 1, яке відрізняє ться тим, що являє собою сіль М,М-диметил-2-[5-(1,2,4триазол-1 -ілметил)-1 Н-індол-3-ил}етиламіну, що вибирається з оксалату, сукцинату, бензоату. 3. П о хі дне триаз олу по п . 2 , як е відрізня єть ся тим, що являє собою бензоат Ы,М-диметил-2-(5(1.2,4-триазол-1-ілметил)-1Н-індол-3-ил]етипаміну. 4. Спосіб отримання похідного триазолу формули (0 N(CH3)3 який ві дрізня ється тим, що підда ють вз аємо ді ї сполуку формули NHNH. з» сполукою формули СГСН2СН2СН2СНО або її захи щеним похідним, з наступною реакцією метилювання сполуки формули з отриманням похідного триазолу формули (І). 5 Фармацевтична композиція, що є агоністом 5НТі-подібних рецепторів, що включає активний компонент і фармацевтичне прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить похідне триазолу формули (І) (I) О CMN . N(CH,)2 його фармацевтично прийнятні солі чи проліки в ефективній кількості. 6. Фармацевтична композиція по п. 5 , яка відріз няється тим, що як активний компонент вона міс тить сіль Ы,М-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-шметил)-1Н-індол-3-ил]етилам»ну, що вибирається з оксалату, сукцинату, бензоату. 7. Фармацевтична композиція по п 5, яка відріз няється тим, що як активний компонент вона міс тить бензоат М,Ы-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-1Лметил)-1 Н-індол-3 -ил] етиламіну. з? 27672 Даний винахід стосується нової сполуки з класу заміщених похідни х триазолу, що впливає на рецептори 5-гідрокситриптаміну, та є селективним агоністом так званих 5-НТі-подібних рецепторів. Таким чином, вона є корисною для лікування таких клінічних станів, для яких показані такі селективні агоністи. Препарати, що є селективними агоністами 5-. НТі-подібних рецепторів, та мають селективну судинорозширюючу дію, нещодавно були запропоновані для використання у лікуванні мігрені (див. напр. A. Doenicke et al., The Lancet, 1988, Vol. 1, p. 1309-11). Сполука даного винаходу, яка є селективним агоністом 5-НТі-подібних рецепторів, відповідно, може використовуватися для лікування мігрені та супутніх факторів, наприклад, "гістаміново'ґ головної болі, хронічної пароксимальній гемікранії, головної болі, пов'язаної з судинними розладами, головної болі, пов'язаної з тиском та педіатричної.мігрені. В патенті ЕР-А-0313397 описаний клас похідних триптаміну, що заміщений 5-членним гете- рециклом, які, як відмічається, є специфічними до частковому типу 5-НТі-подібних рецепторів, і, таким чином, є ефективними терапевтичними засобами для лікування клінічних станів, зокрема, мігрені, де потребується така дія. Але сполука даного винаходу не описана та не передбачена в ЕР-А0313397. Даний винахід стосується похідного триазолу формули (!) N(CH3 )3 (хімічна назва М,М-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1ілметил)-1Н-індол-3-ил]етиламін). Для використання у медицині солі сполуки формули (І) повинні бути нетоксичними' фармацевтично прийнятними солями. Але інші солі можуть бути корисними для приготування сполуки даного винаходу або її нетоксичних фармацевтично прийнятних солей. Відповідними фармацевтично прийнятними солями по даному винаходу є солі з кислотами, які можуть бути утворені, наприклад, шляхом взаємодії розчину сполуки формули (І) даного винаходу та розчину відповідної кислоти, наприклад соляної кислоти, фумарової кислоти, яблучної кислоти, бурштинової кислоти, оцтової кислоти, бензойної кислоти, оксалатної кислоти, цитратної кислоти, винної кислоти, вуглекислоти або фосфорної кислоти. Даний винахід стосується також проліків сполуки формули (І). Під проліками розуміються такі функціональні похідні сполуки формули (І), які легко можуть перетворюватись в сполуку формули (І) in vivo в організмі, якому ці проліки призначені. Традиційні методи для вибору та приготування прийнятних проліків описані, наприклад, в "Design of prodrugs", ред. Н. Bungaard, Elsevier, 1985. Даний винахід стосується також способу отримання сполуки формули (І). Сполуку формули (І) отримували за реакцією Фішера між похідним фенілгідразину NHNl-L та 4-хлорбутаналем СІСН2СН2СН2СНО або його захищеним похідним з отриманням 2-[5-(1,2,4триазол-1-ілметил)-1 Н-індол-3-ил]етуламінуу . з послідуючим метилюванням аміногруппи формальдегідом в відновлювальних умовах з отриманням сполуки формули (і). Даний винахід стосується також фармацевтични х композицій, що містить сполуку формули (І) та фармацевтично прийнятний носій. Переважно, ці композиції є у формах одиничного дозування, наприклад, табле тки, пілюлі , капсули , порошки, гран ули, парентеральні розчини або суспензії, дозовані аерозолі чи рідкі розпилювачі, краплі, ампули, автошприци або суппозиторії; для орального,, парентерального, внутрішньоносового, під'язичного або ректального введення, або для введення шля хом ін галя ції або вдування. Для приготування твердих композицій типа таблеток головний активний компонент змішують з фармацевтичним носієм, наприклад звичайними інгредієнтами таблеток, наприклад, кукурудзяним крохмалем, лактозою, сахарозою, сорбітом, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію, кислим гідрофосфатом кальцію, камеддю або іншими фармацевтичними розбавлювачами, наприклад, водою, для утворення твердої попередньої композиції, що містить однорідну суміш сполуки даного винаходу або її солі. Однорідна попередня композиція означає, що активний інгредієнт розпилений рівномірно по композиції, так, що попередню композицію можна легко розділити на одиничні дози типу таблеток, пілюль, капсул. Таку однорідну попередню композицію ділять на одиничні дози описаного ви ще тип у, що містять від 0.1 до 500 мг активного компоненту по даному винаходу. Табле тки або пілюлі можна покривати оболонкою або компонува ти Ін шим шля хом, для забезпечення форми одиничного дозування, що мають перевагу пролонгованої дії. Для прикладу, таблетки можуть складатися з внутрі шнього та зовнішнього шар у, останній може бути у формі оболонки. Два компоненти можуть бути розділені шаром, який заважає дезінтеграції таблетки в шлунку або сприяє відкладеному вивільненню активно го компоненту. В якості таких ентера льних 27672 шарів можна використовувати велик у кількість матеріалів, таких як ряд полімерних кислот та суміш полімерних кислот з шелаком, цетиловим спиртом та ацетатом целюлози. Рідкі форми, які можуть приймати фармацевти чні композиції по даному винаходу, можуть включати рідини для перорального призначення або призначення шля хом ін'єкцій , включають водні розчини , ароматизо вані сиропи, во дні або масляні емульсії, ароматизовані емульсі ї, з такими маслами, як бавовняне масло, сезамове масло, кокосове масло, а також еліксири та подібні засоби . Відпо відні диспер гуючі та суспензуючі аген ти для водни х суспензій включають синте ти чні і натуральні смоли, такі як трагант, акація, альгінат, декстран, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, метилце люлоза, полі вінілпіролідин або жела тин. Для лікування мігрені прийнятним рівнем дози є 0.01-250 мг/кг на день, переважно 0 05-100 мг/кг в день. Сполуки можна призначати 1-4 рази на день. Приклади, що подані нижче, ілюструють отримання сполуки формули (1). Спроможність тестової сполуки зв'язуватись з 5-НТі-подібними рецепторами вимірювалася в мембранах з свинячих хвості в, використовуючи процедуру, описану в J. Neurosci., 1987, 7, 894. Зв'язування визначалося з використанням 2 нМ 5гідрокситрип тамін креатининсуль фа ту, 5-[1 ,23 H(N)] як радіоліганд. Ціанопіндолол (100 нМ) та мезулергін (100 нМ) включалися в випробування з метою блокування 5-НТІА- та 5-НТю сайтів зв'язування відповідно. Визначена концентрація, яка потребується для 50%-го специфічного зв'язування (ІСбо) для сполуки формули (І) становила менше 1 цМ, в той час як ICso для найближчого аналога, відомого з рівня техніки, становила 6.31 цМ. Спроможність тестової сполуки бути селективним агоністом 5-НТі-подібних рецепторів вимірювалася як її здатність бути медіатором скорочення підшкірної вени новозеландських білих кролів, використовуючи процедур у, описану в Arch. Pharm., 1990, 342, 111. Ефективність агоністу визначалася як значення -юдюЕСэд (рЕСэд) з графіків відклику на 5-НТ (1цМ) від концентрації агоніста. Визначене значення pECso для сполуки формули (І) становило менше 5. Приклад 1. М,Ы-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1 -ілметил)1 Н-індол-3-ил]етиламін. 1.1 -(4-нітрофеніл)метил-1,2,4-триазоп. До суспензії натрієвої солі 1,2,4-триазолу (9.1 г, 0.1 моль) в безводному ДМФА (100 мл), що швидко перемішувалась, додали 4-нітробензилбромід, та суміш перемішували при кімнатній температурі 16 г. До суміши додали етилаце тат (400 мл), потім воду (250 мл), шари розділили. Ор ганічну фаз у промили водою (3x250 мл), висушили (MgSO*) та випарували. Зали шок відхроматографували на силікагелі з ети лацета том як елюентом, отримали цільову сполук у (10.6 г, 52%); Т„л=98-100°С . 8 (360 МГц , CDCI 3 ) 5.47 (2Н , с, СН2), 7.40 (2Н , д, J=9, Аг-Н ), 8 .02 (1Н , с, Аг-Н), 8.18 (1Н, с, Аг-Н). 8.23 (2Н, д, J=9, Аг-Н). 2. 1-(4-амінофеніл)метил-1,2,4-триазол, пдрохлорид. Розчин 1-(4-нітрофеніл)метил-1,2,4-триазолу (10.0 г, 49 ммоль) в етанолі (50 мл), етилацета ті (50 мл), 5N НСІ (10 мл) та воді (10 мл) гідрогенізували над 10% Pd/C при 40 р.с.і . в апараті Парра, поки тиск не піднімався до 188 р.с.і. (приблизо 10 хв). Каталізатор відфільтровували через h yflo та розчинник видяляли в вакуумі . Зали шок азеотропно перегнали з етанолом (R2), з утворенням цільової сполуки (10.6 г, 100%); 5 (360 МГц) 5.53 (2Н, с, СН?), 7.37-7.48 (4Н, м, Аг-Н), 8.12 (1Н, с. АгН), 8.66 (1Н,с, Аг-Н). 3. 1 -(4-гідразинофеніл)метил-1,2,4-триазол. Розчин ні три ту на трі ю (3 .28 г, 48 ммоль) в воді (20 мл) додали до розчину попереднього гідрохлориду аміну (10.0 г, 48 ммоль) в концентрованій НСІ (40 мл) з такою швидкістю, щоб температура не підіймалася вище -10°С. Після повного додавання розчин перемішувався на протязі 0.25 годин, потім порціями додавався до розчину SnCfe x х 2НгО (40 г) в концентрованій НСІ (40 мл), що швидко перемішувався. Розчин нагріли до кімнатної температури та підлужили 20% розчином гідроксиду натрію. Розчин екстрагували етилаце татом (3 x250 мл), об'єднані екстракти ви сушили (MgSO4), відфільтровували через hyflo. Розчинник випар ували , о трима ли ці льо ву спо лук у (5 .0 г, 56%); Тщ, =109-112°С. 5 (360 МГц, D6-DMSO) 3.93 (2Н, шс. NH2), 5.20 (2Н, с, СН2), 6.73 (2Н, д, J=8. АгН), 7.08 (2Н , д, J=9 , Аг-Н), 7.92 (1Н, с, Аг-Н), 8.57 (1Н,с.Аг-Н). 4. 2-[5( 1 ,2,4-триазол-1 -ілметил)- 1Н-індол3-іліетиламін. До розчин у попереднього гідразин у (5 .0 г, 16.4 ммоль) в етанолі/воді (5:1, 180 мл) та 5N НСІ (4.5 мл), що перемішувався, додали диметилацеталь 4-хлорбутаналя (3.22 г, 21.1 ммоль), суміш кип'ятили з зворотнім холодильником.на протязі 4 год. Розчинники видалили в вакуумі. Залишок відхроматографували на силікагелі з СНгСІг/ЕЮН/МНз (30:8:1) як елюентом, отримали цільову сполуку (2.4 г, 38%). 5 (360 МГц, CDCb) 2 90 (2Н, т, J=7. СН2), 2.99 (2Н, т, J=7, СН2), 5.43 (2Н, с, СН2), 7.10 (1Н, с, Аг-Н), 7 .11 (1Н, д, J=8, Аг-Н), 7 .39 (1Н, д, J=8, Аг-Н), 7.57 (1Н, с, Аг-Н), 7.94 (1Н, с, Аг-Н), 8.08 (1Н, с.Аг-Н). 5. М,М-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-ілметил)-1Н-індол-3-ил]етиламін, гемігідрат оксала ту. До розчину попереднього триптаміну (0.36 г, 1.5 ммоль), NaCNBHs (0.225, 3.6 ммоль) та льодяної оцтової кислоти (0.45 г) в метанолі (10 мл) додали розчин формальдегіду (37% водний розчин, 0.19 г). С уміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, потім додали насичений розчин К?СОз (50 мл), а метанол випарували. Розчин екстрагували етилаце та том (3 x100 мл), о б'єднані екстракти , промили роз чином со лі (1 00 м л), висуши ли (К2СОз). Розчинник випарували, залишок відхроматографували на силікагелі з CH2Cb/EtOH/NHa (20.8:1) як елюентом, отримали вільну основу цільової сполуки (0.21 г, 52%). Отримали гемігідрат оксалату, Тпл=165-167 X (MeOH /Et 2O). Знайдено: С 55.53, Н, 6.04, N, 18.59, для CisHigNs • С2Н2О4 X х 0.55НгО розраховано: С, 55.29, Н, 6.03, N, 18.63. т/е 269 (М*) 5 (360 МГц, D 2 O) 2.91 (6Н, с, N Me 2), 3.22 (2Н, Т, J=7, СНг). 3.47 (2Н. т, J=7 , CH 2), 5.52 (2Н, С . СН 2). 7.21 (1Н, дд, J*1.6 и 8.4 , Ar-H), 7.36 І 27672 (1H, с, Аг-Н), 7 .52 (1Н, д. >8.4 , Аг-Н), 7.65 (1Н, с, Аг-Н), 8.06 (1Н, с, Аг-Н), 8.56 (1Н, с, Аг-Н). Приклад 2. Приготування таблеток. Готувалися та блетки, що МІСТИ ЛИ 1.0, 2.0, 25.0, 26.0, 50 0, 100.0 мг бензоату Ы,Ы-диметил-2[5-(1,2,4-триазол- 1-ілметил)-1 Ніндол-3-иліетиламіну. Таблиця доз Компонент Кількість, мг Активна сполука 10 2.0 25 0 26.0 50.0 1000 Мікрокристалічна целюлоза 49 25 48.75 37.25 52.0 100.0 200 0 Модифікований харчовий кукурудзяний крохмаль 49 25 48.75 37.25 2.21 4.25 8.5 050 050 0.50 0.39 0.75 1.5 Стеарат магнію Активна сполука, целюлоза та добавки кукурудзяного крохмалю перемішувалися і гранулювалися до стану 10% кукурудзяної пасти. Отриману гранульовану суміш просіювали через сито, осушували та змішували з залишком кукурудзяного крохмалю та стеарату магнію. Після цього гранульовану суміш пресували у таблетки, що містили 1.0, 2.0, 25.0, 26.0, 50.0, 100.0 мг бензоату N.N-диметил-2-15-(1,2,4-триазол-1 -ілметил)-1 Н-індол-3ил]етиламіну. Тираж 50 екз. відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (0 3 1 2 2 )3 -7 2 -8 9 (0 3 1 2 2 )2 - 5 7 -0 3