Спосіб одержання засобу для перорального введення

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (19) (505 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГКНТ СССР А 61 К 9/00 (* К ПАТЕНТУ 4 1 (21)3607650/14 (22)23.06.83 •f (31)8203953-8 (32)24.06.82 (33) SE (46)23.03.92. Бюл. № 11 (71) Астра Лекемедель Актиеболаг (SE) (72) Андерс Геран Вильхельм Кельстранд и Кельд Иохан Маттссон (SE) (53)615.45(088.8) (56) Заявка Великобритании № 2082539, кл. А 61 К 9/52, опублик 10.03.82. (54) СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ СРЕДСТВА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа изготовления средства для перорального введения Цель изобретения - повышение устойчивости. Инкапсулированные бакампициллин гидрохлорида, теофиллин или ацетилсалициловую кислоту смешивают с веществом для регулирования высвобождения активного вещества сахарозой, глюкозой, фруктозой, ксилитом, сорбитом или смесью с маннитолом, глицерином, сорбитом, в определенном количестве, предварительно растворенным в воде 14 табл. Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа изготовления средств для перорального введения. Целью изобретения является повышение устойчивости целевого продукта. П р и м е р 1. 100 г безводного порошка содержат, г: бакампициллин гидрохлорида, в виде микрокапсул этилцеллюлозы (70% лекарственного препарата) 5,61; бикарбонат натрия 0,83; маннитол 9,35; сахароза 83,1. Бикарбонат натрия, маннитол и сахарозу подвергают предварительному перемешиванию перед добавлением микрокапсул Окончательное перемешивание производят в химическом стакане. Полученная смесь содержит 46 мас.% (массовая субстрация, регулирующая процесс выделения), 4,81 г порошка добавляют к 5 мл воды. Результаты приведены в тгбт 1 и 2. Утечку лекарственного препарата анализируют с помощью метода меркуриметрического титрования. П р и м е р 2. 25,8 г фармацевтической смеси содержат г: бакампициллин гидрохлорид Eudragit K E 100 микрокапсулы (64%) лекарственного препарата 0,80; фруктоза 18.75; вода 6,25. Фруктозу растворяют е воде перед тем, как производят добавление микрокапсул. Полученная смесь содержит 67 V 5%, субстанций, контролирующих выделение лек а р с т в е н н ы х препаратов Результаты приведены в табл.3. П р и м е р 3. 31.3 г фармацевтической смеси содержит, г1 теофиллин, этилцеллюлозные микрокапсулы (72% лекарственного препарата) 0 05, фруктоза 23.44 и вода 7,82, или сорбит 20.94 и вода 7,82. Эти две смеси получены по примеру 2 Смеси содержат 75 и 72% субстанции соот 1722207 ветственно, регулирующей выделение лекарственного препарата. Результаты сведены в табл.4. П р и м е р 4. 31,3 г фармацевтической смеси сдержит, г: теофиллин, этилцеллюлозные микрокапсулы (72% лекарственного препарата) 0,05; сахароза 9,38 и сорбит 9,38; сахароза 9,38 и глицерин 9,38; глюкоза 9,38, фруктоза 9,38 и вода 12,5. Эти три смеси получены по примеру 2. Смеси содержат 60% субстанций, регулирующих выделение лекарственных препаратов. Результаты приведены в табл.5. П р и м е р 5. 75,1 фармацевтической смеси содержат, г: ацетилсалициловая кислота, микрокапсулы из фталата ацетата целлюлозы (69% лекарственного препарата) 0,1; сахароза 48,75; фосфатный буферный раствор (рН 7,0) 26,25. Сахарозу растворяют в фосфатном буферном растворе и затем производят добавление микрокапсул. Полученная смесь содержит 65% субстанции, регулирующей выделение лекарственного препарата. Результаты сведены в табл.6. П р и м е р 6. Смеси, приведенные в табл.7, получают по примеру 1, причем смесь 1 содержит 44% субстанции, регулирующей выделение лекарственного препарата. Выделение в воде микрокапсул аналогично приведенному в примере 1. Результаты испытаний приведены в табл.8. П р и м е р 7. Четыре различных микрокапсулы, покрытые этилцеллюлозой, подвергают суспендированию в сорбите, растворенном в воде, в соответствии со следующим составом: микрокапсулы 50 мг; сорбит 45,1 г; вода 19,3 г. Полученная таким образом смесь содержит 70% субстанции, регулирующей выделение лекарственного препарата. Данные приведены в табл.9. П р и м е р 8. 0,2 г теофиллиновых микрокапсул, полученных в соответствии с примером 3, с у с п е н д и р у ю т в различных растворах сахара. Данные испытаний приведены в табл.10. Таким образом представляется возможным ограничить утечку смеси только до нес к о л ь к и х п р о ц е н т о в спустя п е р и о д хранения, равный трем месяцам при комнатной температуре. П р и м е р 9. 65,4 г фармацевтической смеси содержат, г: теофиллиновые, воском покрытые, микрокапсулы (52% лекарственного препарата) 1, сорбит 45,1; вода 19,3. Эту смесь готовят в соответствии с примером 3. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Смесь содержит 69% субстанции, регулирующей выделение лекарственного препарата. Данные испытаний приведены в табл.11. П р и м е р 10. 26,31 г фармацевтической смеси содержат; прохлорперазин, покрытый воском, в виде микрокапсул (3,4% лекарственного препарата) 10 мг; сорбит 18 г; вода 8,3 г. Эту смесь получают в соответствии с примером 3. Смесь содержит 70% субстанции, регулирующей выделение лекарственного п р е п а р а т а . Д а н н ы е и с п ы т а н и й приведены в табл.12. П р и м е р ! ! . 27,15 г фармацевтической смеси содержит, г: теофиллиновые микрокапсулы, покрытые этилцеллюлозой (72% лекарственного препарата) 0,15; лолиэтлленгликоль(карбовакс-400)20,25; вода 6,75. Полиэтиленгликоль перемешивают с водой и затем производят добавление микрокапсул. Полученная смесь содержит 75% субстанции, регулирующей выделение лекарственного препарата. Утечка составляет 2,4% за 15 дней. Данные касающиеся выделения в воде, указаны в примере 3. П р и м е р 12. 13,877 г фармацевтической смеси содержат: эритромицин, микрокапсулы, покрытые фталатом ацетата целлюлозы (57% лекарственного препарата) 0.877 мг; фруктоза 9,75 г; вода 3.25 г. Полученные микрокапсулы добавляют к раствору фруктозы в воде. Полученная смесь содержит 71 % субстанции, контролирующей выделение лекарственного препарата. Данные испытаний сведены в табл.13. Изучение процесса выделения. Микрокапсулы суспендируют в 75%ном растворе субстанции, регулирующей выделение лекарственного препарата. Спустя два или три дня хранения микрокапсулы подвергают отфильтровыванию и производят измерение выделения лекарственного препарата. Микрокапсулы помещают в химический стакан, содержащий либо желудочный сок (смоделированный), либо интестинальную (межклеточную) жидкость (смоделированную) при 37°С с тем, чтобы смоделировать ситуацию, проходящую в живом организме. Процесс проводят при перемешивании со скоростью 30 об/мин. Образцы выведены спустя определенные периоды времени и подвергаются анализу на содержание лекарственного препарата с помощью метода спектрометрии. Полученные результаты указывают время, в течение которого происходит выделение 50, 70 и 90% от общего количества лекарственного препарата, содержащегося в микрокапсулах (табл,14). 1722207 Формула изобретения Способ изготовления средства для перорального введения путем смешения инкапсулированного активного вещества с веществом для регулирования высвобождения активного вещества, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения устойчивости, в качестве активного вещества добавля ют инкапсулированные бакампициллин гидрохлорида или теофиллин, или ацетилсалициловую кислоту, а в качестве вещества для регулирования высвобождение активного вещества -сахарозу глюкозу, фруктозу, ксилит, сорбит или смесь с маннитолом, глицерином, сорбитом, предварительно растворяя их в воде в количестве 60~90% от всей композиции 1 Таблица 1 Время, дни 1 Утечка, % 0,5 0.9 1,1 1.3 1,2 2 4 7 10 Таблица 2 Время, дни 0,042 0,084 Выделение в воде % 60 90 Таблица 3 Время ч 2 0.008 0.05 Утечка, % Менее 0,2 50 90 Таблица 4 Время, дни 1 3 5 7 10 0,21 0.33 Утечка. %, смеси с фруктозой сорбитом Менее 0,2 0.7 Менее 0,2 50* 90* * Данные выделения в воде в процентах О 15 1722207 I аблица 5 Утечка, %, в смеси с сахарозой и глюкозой, сахарозой и глицерином фруктозой и сорбитом водой 0,20 Менее 0,2 0,26 0,31 0,35 0,28 0,65 0,82 0,49 1,15 1,77 0,90 Время, дни 1 2 5 9 0,21 0,33 50* 90* Данные выделения в воде в процентах. Таблица 6 Время, дни 1 0,008 0,017 Выделение в фосфатном буферном растворе fpH 7,0), % 3,5я 50 90 Данные утечки в процентах. Таблица 7 Компоненты Бакампициллин гидрохлорида, микрокапсулы этилцеллюлоз (70% лекарственного препарата) Бикарбонат натрия Маннитол Сахароза Вода Содержание компонентов, т, в смеси 2 1 3 0,27 0,27 0,27 0,40 0,45 4,0 5,0 0,40 50 5,0 10 10 1722207 Таблица 8 утечка, %, в смеси иРЄМЯ, Дпи 1 2 0.5 0,9 1.1 1.3 1,2 1 2 4 7 10 85 3 100 Таблица 9 Микрокапсула KCI Парацетаминофенон Флуклоксациллин Феноксиметил пенициллина калий Содержание активного лекарственного препарата в микрокапсуле 86 Утечка в сорбитной субстанции, регулирующей выделение лекарства Выделение в воде % ДНИ % ч 16 21 56 3 91 89 19 20 21 1 35 90 1 0,5 83 10 1 80 1 Т а б л и ц а 10 Субстанция, регулирующая выделение. % Ксилит 45 Глюкоза 50 Сорбит 70 Фруктоза 75 Фруктоза-ксилит 19-41 Фруктоза-ксилит 38-28 Фруктоза-ксилит 56-14 Утечка, % Время, дни 13 80 17 3 3 80 80 10 80 6 80 4 80 Т а б л и ц а 11 Время, дни 22 05 Выделение в воде в процентах. Утечка, % 0,7 1722207 11 12 Т а б л и ц а 12 Время, дни 12 0 25 Утечка % 2,7 28* Выделение в воде в процентах. Т а б л и ц а 13 Время, дни 10 0.25 Утечка, % Менее 1 46* Выделение в воде в процентах Т а б л и ц а 14 Выделение,% 50 70 90 Смоделированный желудочный сок, ч ~ ~ Исходный Спустя 3 дня 4,2 4,4 5,7 5,8 6,2 6,4 Смоделированная интенстинальная жидкость ч Исходная Спустя 3 дня 4,4 3,7 5,5 6,6 7,5 83 10 15 20 25 Редактор И.Дербак Составитель А Модль Техред М Моргентал Корректор О.Ципле Заказ 967 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва Ж-35 Раушская наб , 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г Ужгород, ул.Гагарина, 101