Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 2-діетиламіно-4-метил-6-(2′-бром-1′,1′-дифтор-2′-хлоретокси)-піримідин

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 2-діетиламіно-4 3 25642 товувалися у якості реагентів для отримання кінцевого продукту реакції, наприклад, 2-аміно-4бензиламіно-6-хлорпіримідин та 2-аміно-4 4 бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6хлорпіримідин [5]: Cl Cl N H2N N=N N N NH H2N N CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Авторами роботи [8] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи -CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [9] описано метод синтезу 1,1диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [10], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Сполука 2-діетиламіно-4-метил-6-(2'-бром1’,1’-дифтор-2'-хлоретокси)-піримідин синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторовмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між піримідинами (або урацилами) та іншими фторовмісними реагентами, наприклад, з фторотаном. Сполука 2-діетиламіно-4-метил-6-(2'-бром1’,1’-дифтор-2'-хлоретокси)-піримідин поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтор у, хлор у та брому діетиламіно-групу, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою "творення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 2-діетиламіно-4метил-6-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'-хлоретокси) Cl NH CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6-хлорпіримідин піримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 2-діетиламіно-4-метил-6-гідроксипіримідином, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та відомим анестетиком - фторотаном (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретаном) у якості фторовмісного синтону. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 2-діетиламіно-4-метил6-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'-хлоретокси)-піримідин з потенційними фізіологічними властивостями (схема): Схема OH-, DBC CF3CHBrCl DMFA, C6H6 CClBr CF2 CH3 N ( C2H5) 2N -HF,t N OH CH3 N ( C2H5) 2N N OCF2 CHBrCl 2-діетиламіно-4-метил-6-(2'-бром-1',1'-дифтор-2'-хлоретокси)-піримідин В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи СВr в області 515-690см -1, -ССl в області 550850см -1,-CF2 в області 1170-1220см -1, для групи NC2H5 в області 1500-1610, 3100см-1. Положення смуг gС-С гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см-1, gС-Н в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області dСН при 600800см -1. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1,07м.д., який відповідає шести протонам двох груп -СН3 у складі діетиламіно-групи, синглету при 2,04м.д. трьох протонів метил-радикалу, мультиплету при 4,35-4,41м.д. чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіно-групи, синглету при 5 25642 5,71м.д. протону -С(5)Н та квартету при 7,16м.д. протону групи -СНВrСl. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H,F=5,9Гц). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фторо) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу сполуки 2-діетиламіно-4метил-6-(2'-бром-1’,1'-дифтор-2'-хлоретокси)піримідин. Приготування розчину №1 0,39г гідроксиду калію (0,007моль), 0.039г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1,38г (0,74мл, 0,007моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2 1,4г (0,007моль) піримідину розчиняють в 20мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 5-6 годин, охолоджують, відфільтровують осад. Розчинники випарюють, залишок заливають 30мл холодної суміші ефіргексан (1:1). Осад, що утворився відфільтровують, перекристалізують із бензолу (при цьому повне осадження осаду досягається шляхом додавання гексану). 3алишок - кристали кремового забарвлення. Практичний вихід 1,04г (40%). Т.пл. 158160°С Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. 6 Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, П МР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, П МР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - кристали кремового забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків групи -СВr в області 515690см -1, -ССl в області 550-850см-1,-CF2 в області 1170-1220см-1, для групи -NC2H5 в області 15001610, 3100см -1. Положення смуг gС-С гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1, gС-Н в області 3010-3080см-1, а також сигнали в характерній області dСН при 600-800см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі шести протонів двох гр уп -СН3 у складі діетиламіно-групи у вигляді триплету при 1,07м.д., трьох протонів метилрадикалу у вигляді синглету при 2,04м.д., чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіно-групи у вигляді мультиплету при 4,354,41м.д., протону при -С(5)Н у вигляді синглету при 5,71м.д., протону групи -СНВrСl у вигляді квартету при 7,16м.д. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H,F=5,9Гц) (креслення). Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у% БруттоОбчислено, у%, ІЧ-спектр (КВr), см -1 СНN формула СНN g C-Hal, Alk, Heterocycl.. 35,60;4,29;10,30C11H15BrClF2N3 O 36,83;4,21;11,71 515-690 (CBr), 550-850 (ССl), 600-800 (Heterocycl.), 11701220(CF2), 1300-1600 (Heterocycl.), 1500-1610 (NC2H5), 3010-3080 (Heterocycl.), 3100 (NC2H5). Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 2діетиламіно-4-метил-6-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'хлоретокси)-піримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторовмісного синтону для подальшого вивчення її фізикохімічних та біологічних власти востей. Спектр ПМР {ДМСО-D6 TMC), ¶, м.д. (J, Гц) 1,07 (6H, т., J 3H,H 4,4Гц, 2CH3), 2,04 (3Н,с.,СН3), 4,35-4,41 (4Н, м., 2СН2), 5,71 (1H, с.,С(5)Н), 7,16 (1H, кв., J3H,F 5,9Гц, CHBrCl). Література 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: ООО "Издательство Новая Волна" - 2006. - С.833, 875, 900. 2. Фармацевтична хімія. // За загальною ред. П.О. Безуглого. - Вінниця: Нова книга, 2006. С.354-355. 7 25642 3. Данагулян Г.Г., Баласанян Н.Г., Залинян М.Г., Топчян А.В., Терентьєв П.Б. // ХГС. - 1997. №7. - С.950-956. 4. Elion G.D., Furman P.A., Fyfe J.A., P.De Miranda, Beauchamp L., Schaeffer H. // J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1977. - 74. - P.5716. 5. Marcos L. Sznaidman, L.M. Beauchamp // J/ Heterocyclic. Chem. - 1996. - 33. - P.1605-1610. 6. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. С.90-105. Комп’ютерна в ерстка А. Рябко 8 7. Соединения фтора. Синтез и применение. // Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. С.183-265. 8. Герус И.И., Колычева М.Т., Ягупольский Ю.Л., Кухарь В.П. // ЖОрХ. - 1989. - Т.25, Вып.9. С.2020-2021. 9. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я. // ЖОрХ. - 1980. - Т.16, Вып.8. - С.1694-1698. 10. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент накорисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601