Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями n-ортометоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2-іл)тіо]-сукциніміду

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями Nортометоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2-іл)тіо]сукциніміду шляхом взаємодії Nортометоксифенілмалеїніміду з [(4-оксо3,4,5,6,7,8-гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-2-іл)тіо]піримідином у молярному співвідношенні 1:1 в ацетонітрилі при кімнатній температурі та перемішуванні реакційної суміші протягом 24 годин. (19) (21) u200807051 (22) 21.05.2008 (24) 27.10.2008 (46) 27.10.2008, Бюл.№ 20, 2008 р. (72) ГУБСЬКИЙ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, UA, ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕН А ВАСИЛІВНА, U A, ВІЛЬЧИНСЬКА ВАЛЕРІЯ ВАЛЕРІЇВН А, U A (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ, U A 3 36484 4 при лікуванні малих приступів епілепсії, а також Схема 3. при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, O O які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втрата х свідомості у малеNH N ньких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних пристуO O пах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у поРеакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні рівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоів умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи на та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієнопроявляють побічну та токсичну дію, а також їх циклобутапіроледіон-2,2-діоксид (схема 4), [1]: можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами (схема 3), [1]: Схема 4. O O O O S + h, ацетон NH O O S O NH O Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): Схема 5. O O O O S NH + HN N R Br(CH2 )4 Br O S O N (СH2) 4 N O O N R N - вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 6), [5]: Схема 6. R2 R1 R1 O R2 R3 або R4 R5 NH OR R4 O N O R3 R5 O R1-R5 = H, Hal, NO 2, OH, COOH, Ph, SO3 H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні (схема 7), [6]: Схема 7. R O N Ar O R=OPh, орто-HOC6H4-, пара-CH 3C 6H4O Фрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 8): Схема 8. Ar O N O n Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолінамінів, піридинамінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на заміщені тіопіримідини, а саме - [(4-оксо-3.4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3d]-2-іл)тіо]-піримідин. Структурні аналоги сполуки N-ортометоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8гексагідро [1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2-іл)тіо] 5 36484 6 сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіотаті спряження карбонільних груп з гетероатомом логічними властивостями в літературі описано. азоту електрофільна активність карбонільних груп Сполука (І) синтезована з метою отримання малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю нового поліфункціонального гетероциклічного синетиленового зв'язку знаходиться значний за велитону для подальшого вивчення її фізико-хімічних чиною позитивний заряд, (схема 9): та біологічних властивостей, а також вивчення Схема 9. можливості проходження хімічних реакцій між N+ + заміщеними бензотієнопіримідинами та малеїнімідом. .. O O В основу корисної моделі поставлено хімічну N будову молекули сполуки N-ортометоксифеніл-3R [(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]Типовим прикладом нуклеофільного приєдпіримідин-2-іл)тіо]-сукцинімід (далі, сполука І) з нання по подвійному зв'язку є взаємодія Nпотенційними фізіологічними властивостями, яка заміщеного малеїніміду з [(4-оксоотримана шляхом взаємодії N3.4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-2-іл)тіо]ортометоксифенілмалеїніміду з [(4-оксопіримідином. 3.4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-с1]-2-іл)тіо]Реакції проводилися в ацетонітрилі при кімнапіримідином у молярному співвідношенні 1:1. тній температурі протягом 24 годин з наступною На відмінність від імідів насичених дикарбонокристалізацією та сушкою отриманого продукту вих кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот реакції. Позитивними рисами описаного методу мають у складі молекули активований двома карсинтезу є легкість його проведення та простота бонільними групами подвійний зв'язок, який здатен обробки кінцевого продукту, (схема 10): при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В резульСхема 10. O N R O O O NH S N S SH N S O Acetonitrile, tо , 24 години O де R=PhOCH3 N R N-ортометоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2іл)тіо]-сукцинімід (сполука І) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 64%. В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см -1. Валентні коливання карбонільних груп (С = О) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМР1Н спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді мультиплету при 6,88-8,45м.д., що відповідає протонам ароматичних фрагментів, характерний сигнал у вигляді мультиплету при 2,54-2,67м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,44-4,52м.д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. Ознаки способу Методики синтезу сполуки Nортометоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2-іл)тіо]сукцинімід. До розчину 0,5г (0,0025моль) Nортометоксифенілмалеїніиіду в 6мл ацетонітрилу додають розчин 0,6г (0,0025 моль) [(4-оксо3.4,5,6,7,8гексагідро[1] бензотієно[2,3-d]-2іл)тіо]піримідину в 4мл ацетонітрилу, залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, одразу відділяють фільтруванням, сушать у пістолеті Фішера. Залишок - осад світлокремового забарвлення кристалізують з ізопропілового спирту, охолоджують при кімнатній темпе 7 36484 8 ратурі, промивають залишок під час фільтрування валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Вихід при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати 0.7г (64%). Ттопл. 180-183°С. неможливо, так як дані області спектру близькі до Індивідуальність сполуки (І) контролювали меколивань зв'язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі тодом тонкошарової хроматографії, склад підтвестандартної речовини (сукцинімід) деформаційні рджено даними елементного аналізу. ТШХ виконуколивання С-Н ароматичного кільця в області 600вали на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на 900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторингазорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехадетектором (виробник "Perkin", Germany). рактеристичні смуги середньої інтенсивності в обІЧ-спектр записували на спектрофотометрі ласті 1500-1600см-1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Ва1 Спектри ЯМР Н сполуки (І) записували на лентні коливання карбонільних груп (С=О) сполуки приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) в області 1680-1750см -1 (дві смуги) і є найбільш з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів характеристичними, так як інші смуги в даній обДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). ласті практично відсутні. Хроматограма, ІЧ-, ЯМР1Н спектри сполуки (І) Співвідношення інтегральних інтенсивностей ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧсигналів в ЯМР'Н спектрі сполуки (І) підтверджує , ЯМР 1Н спектрами вихідних сполук. наявність протонів ароматичних фрагментів у виСинтезована сполука (І) - це кристалічний погляді мультиплету при 6,88-8,45м. д., двох проторошки світло-кремового забарвлення, ізолюється з нів молекули сукциніміду в четвертому положенні кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою та протону молекули сукциніміду в третьому полоочистки промивається сухим гексаном. Дані ележенні у вигляді мультиплету при 2,54-2,67м. д. та ментного аналізу на С, Н, N сполуки (І) відповідатриплету при 3,44-4,52м. д. відповідно. ють обчисленим значенням. Віднесення сигналів в ІЧ- та Я МР1Н спектрах В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких дефосполуки (І) наведено в таблиці 1. рмаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см -1, в той час як Таблиця 1 Віднесення сигналів в ІЧ-, Я МР1H спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І) Знайдено, БруттоОбчислено, у ІЧ-спектр (KBr), у% С Н N формула % СНN см -1, g 57.22; С21Н19N3 O4S 2 57.1; 4.34; 600-900 (С-Н, 4.28; 9.46 9.52 Ph), 1495 (>NR), 1680-1750 (C=O). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів бензотієнопіримідину та сукциніміду одночасно можуть наділити її протиепилептичною дією [12]. Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки N-ортометоксифеніл-3-[(4оксо-3,4,5,6,7,8-гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]піримідин-2-іл)тіо]-сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними, гетероциклічним фрагментами та фрагментом молекули циклічного іміду. Джерела інформації: 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990.255(1).-P.83-89. Спектр ЯМР1Н (ДМСО-D6), ¶, м.д. (J, Гц) 1.35 (т.J3 н,н 7.2Гц, 2.54-2.67 (М.Suc, 2H(4position)),3.44-4.52(T., Suc, 1H(3position)), 3.73.9 (т.д., ОСН3,3Н),6.88-8.45 (м.,мРh,4Н);8.99-9.75 (м., Cyclohex.,8H), 10.11(c., NH, 1H). 3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol.13. - P.502-521. 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - p.198. 5. Bunge // Ann. Suppl. -1870. - Vol.7. - p.118. 6. Franchimant, Friedmann // Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. // Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. // Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.И., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов.// Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999.- № 3.- С.40 - 42. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.И., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol. 15, №12, 253 (1970). 12. Layer R.W. // Chem. Rew. - 1963. - Vol.63, №3. - p.489-493. 9 Комп’ютерна в ерстка В. Мацело 36484 Підписне 10 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601