Спосіб вибору тактики лікування хворих з різними клінічними фенотипами міастенії

Спосіб вибору тактики лікування хворих з різними клінічними фенотипами міастенії, що включає методи впливу на різні сторони міастенічного процесу: медикаментозний вплив, спрямований на поліпшення проведення збудження в нервово-м'язовому з'єднанні; хірургічний і променевий вплив на вилочкову залозу; методи медикаментозної імунокорекції; немедикаментозні методи імунокорекції, який відрізняє ться тим, що додатково при кожному типі міастенії: міастенія без структурнофункціональних змін тимуса (М), міастенія на тлі гіперплазії тимуса (МГ), міастенія на тлі тимоми (МТ), тимома (Т), проводять вивчення зміни імунофізіологічних параметрів (оцінку клітинної ланки імунітету шля хом визначення кількісної експресії рецепторів CD Т-лімфоцитів, оцінку гуморальної ланки імунітету, що включає визначення вмісту імуноглобулінів А, М, G, Е, концентрації циркулюючих імунних комплексів та їх розмірів, кількості Влімфоцитів, оцінку неспецифічної реактивності, що включає оцінку окислювальної властивості фагоцитів, ендоцитозу фагоцитів, кількості активних фагоцитів та фагоцитарного числа, активності компонентів комплементу, оцінку цитокінового статусу і визначення типу імунної відповіді (ТIB) відповідно гіпо- (¯), гіпер-(­), нормотип (®) і змішаний (¯­) тип, оцінку перекисного окислення ліпідів, антиоксидантів, визначення міастогенних факторів по сироватковій цитотоксичності, з використанням клітинного біосенсора і визначення при міастенії без структурно-функціональних змін вірусної персистенції, при цьому: тимуса (М) спостерігається наявність лейкоцитарних антигенів HLA-DR1, DR5, зміна рівня показників імунореактивності і метаболізму: підвищення рівня антитіл до тканин легень і печінки; підвищення рівня імуноглобуліну Е (IgE); підвищення концентрації ІЛ-4; наявність віруснейтралізуючих 2 (19) 1 3 38004 4 ІЛ-8, значне підвищення NSE, значне підвищення антитіл до тканини печінки і еластину, денатурованої і нативної ДНК, високий рівень субпопуляції CD50+, підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦИК), висока частота зустрічальності віруснейтралізуючих антитіл до вірусу цитомегалії (CMV), значне зниження вмісту IgA, IgG, відсутність IgE, знижений рівень субпопуляції CD4+ Тхелперів; цей фенотип міастенії може розвитися в результаті різних механізмів: при генералізованій вірусній інфекції (персистенція декількох вірусів), гіперактивації В-системи імунітету, клональній активації В-лімфоцитів у плазматичні клітки, підвищенні органоспецифічних антитіл, збільшенні Fas CD95; при гіперактивації В-системи імунітету, клональній активації В-лімфоцитів у плазматичні клітини, підвищенні органоспецифічних антитіл, збільшенні Fas - рецепторів лейкоцитів CD95+ показана тимомектомія, а також застосування імуносупресорів (неорал) і імунокоректорів: галавіт, клітинна трансплантація (гемопоетичні клітинипопередники); при персистенції декількох вірусів призначається ацикловір, бетаферон, циклоферон; при значному зниженні вмісту Ig A, IgG і відсутності IgE застосовується імуноглобулін людини; корекція рН призначається при алкалозі сироватки крові; при тимомах (Т) спостерігається наявність фенотипів HLA-DR3, DR5, DR7 зниження рівня субпопуляцій лімфоцитів CD3+, CD4+, CD8+ Тлімфоцитів і підвищення органоспецифічних антитіл, антивірусних антитіл, підвищення рівня субпопуляції CD19+, відсутність b-каротину, при цьому проводиться тимомектомія, у доопераційному періоді застосовуються гепатопротектори, у післяопераційному періоді - цитостатики, неорал, галавіт, поліоксидоній, імунофан, антиоксиданти, мікроелементи, проводять корекцію рН при алкалозі сироватки крові. Корисна модель відноситься до медицини, і може бути використана для лікування автоімунних захворювань, зокрема міастенії. Міастенія характеризується високою клінічною гетерогенністю, патофізіологічним і генетичним поліморфізмом. Традиційно вибір тактики лікування здійснюється без урахування генетичних маркерів і імунофізіологічних порушень, тобто клінічних фенотипів міастенії. Для лікування хворих з міастенією методами вибору є антихолінестеразна терапія і тимектомія. Було встановлено зв’язок міастенії з патологією тимусу: доброякісні і злоякісні пухлини. Багатьом хворим на міастенію виконується тимектомія. Статистика свідчить що поліпшення настає тільки у 30% пацієнтів після тимектомії. Існують дані, що міастенія розвивається при порушенні синтезу ацетилхоліну, при порушенні активності ацетилхолінестерази, іноді ведуча роль у розвитку хвороби належить гіпоталамусові,існує автоімунніа теорія патогенезу міастенії. Також у частини хворих на міастенію виявляється значна активацію білків системи комплементу на поверхні м’язових волокон. При міастенії утворюється деякі типи a-глобулінів: s-антитіла, що реагують з м’язами і зв’язують комплемент in vitro; shантитіла, що реагують з поперечно-смугастими і серцевими м’язами. Відомо, що в тимусі відбувається диференціровка тимоцитів, що беруть участь у формуванні класу антитіл до протеїнів кінцевої пластинки і м’язових волокон. Багато авторів вважають, що тимус є місцем утворення речовин, що блокують синтез ацетилхоліну (АХ), та ініціюють синтез антитіл до головного епітопу лейкоцитарних антигенів HLA Т-клітин, внаслідок чого накопичуються агресивні клони Т-лімфоцитів з наступною експансією [Almon R.R., Andrew C.G., Appel S.H. Serum globulin in myasthenia gravis: inhibition of alphabungarotoxin binding to acetylcholine receptors// Science. - 1974. - Vol.186. P.55-57; Infante A.J., Kraig E. Myasthenia gravis and its animal model: T cell receptor expression in an antibody mediated autoimmune disease// Int. Rev. Immunol, - 1999. - Vol.18, №1-2. - P.83-109; Климова Е.М., Бойко В.В., Криворучко И.А. и др. Персистирующая вирусная инфекция, сывороточные антитела и хромосомная нестабильность при миастении// Клінічна хірургія. - 2000. - №7. - С.14]. Патогенетичні механізми при порушенні нервово-м’язової передачі полягають у зв’язуванні АХ або конкурентного токсину зі специфічними доменами ацетилхолїнового рецептору (АХР), а також з доменами рецептору, що формують канал. Ацетилхолін синтезується в мітохондріях нервових клітин і концентрується в пресинаптичній мембрані синапсів, а на його вміст впливають іони кальцію і магнію. При недоліку іонів кальцію і надлишку іонів магнію порушується секреція АХ. Механізм нервово-м’язової передачі складається з цілого ряду послідовних, зв’язаних між собою процесів, на які можуть впливати різні фактори, що призводить до порушення м’язового скорочення. АХ діє на специфічні холінорецептори постеинаптичної мембрани, впливає на переміщення іонів кальцію і натрію. Існує думка, що міастенічні порушення зв’язані з недостатністю деполяризації мембрани, і на тлі абсолютної недостатності АХ нормальний рівень холінестерази може виявитися надлишковим. Ефект антихолінестеразних препаратів зв’язаний зі зменшенням гідролізу АХ. У хворих на міастенією відбувається зв’язування АХ з наступним його перетворенням у неактивну форму. Антитіла до АХР є гетерогенними і спрямованими до різних ділянок субодиниць, що знаходяться в різних місцях молекули АХР. Антитіла до субодиниць АХР мають різну локалізацію, структур у і функцію. Епітеліально-клітинні тимоми на тлі міастенії експресують епітоп 373-380 субодиниці цитоплазматичної частини АХР. Сенсибілізація до даного епітону є індуктором автоімунної реакції проти АХР при тимомзалежній міастенії. При міастенії в культурі тимусної тканини хворих виявлено клітини, що 5 38004 несуть рецептори до АХ і індукують автоімунну реакцію проти м’язових АХР, що індукована первинними антитілами. Відомо, що епітеліальноклітинні пухлини тимусу, які асоційовані с міастенією, експресують епітоп цитоплазматичної частини субодиниці ICE-alpha АХР. Антитіла в сироватці крові до цих ділянок a-субодиниці тирозинкінази виявляються тільки у деякої частини хворих міастенією. Передбачалося, що сенсибілізація до цього епітопу була п усковою для автоімунної реакції проти АХР у пацієнтів з тимомзалежною міастенією (до 10%). У хворих з тимомзалежною міастенією іноді з’являються антитіла до ріанодинових рецепторів (RyR). Ріанодинові рецептори кальцієвих каналів беруть участь у механізмі скорочення поперечно-смугастого м’яза. Ці антигенні молекули беруть участь у звільненні Са 2+ через саркоплазматичний ретикулюм. Типовим лігандом цих молекул є кофеїн. Поява RyR-антитіл у хворих з міастенією є свідченням злоякісності плину захворювання і високою імовірністю смерті. Концентрація цих антитіл корелює з важкістю міастенічних проявів. Специфічні антитіла зв’язувалися з пептидом С2 трансмембранної ділянки RyR епітеліальних клітин тимом. Антитіла до пептиду С2 RyR не взаємодіють також з клітинами нормального тимусу. Причиною м’язової слабкості у пацюків є утворення RyR-антитіл проти С2 трансмембранної ділянки відповідних рецепторів. При цьому антитіла до АХР у тварин з м’язовою слабкістю були відсутні. Отже, міастенію можуть викликати саме RyR-антитіла. У частини хворих на міастенію можуть бути присутні токсичні речовини в сироватці крові, а в інших хворих етіологічні фактори можуть бути інші. В крові хворих на міастенію утворюються курареподібні токсичні речовини. Наприклад, курареподібний фактор що блокує рецептори, було отримано з екстракту тимусу хворих. Існ ує думка, що токсичний продукт, який має курареподібну дію, утворюється при звичайному м’язовому скороченні. Велика кількість даних про етіологію і патогенез міастенії послужили підставою для ретельного пошуку певних гуморальних факторів захворювання, що блокують ацетилхолінові рецептори нейротрансмітерних синапсів. Міастенія також пов’язана з антигензалежною активацією Влімфоцитів, через взаємодію IgG-антитіл з СD40рецепторами клітин, що продукують лімфокіни. При міастенії виявлена наявність Т-залежних специфічних антитіл, що блокують a-субодиницю АХР. Ці ліганди зв’язують рецептори лейкоцитарних антигенів HLA-II класу агресивних клонів Тлімфоцитів і антигенпрезентуючих клітин. Відомо, що існують поліклональних і моноклональних специфічних лігандів у вигляді пептидів 110-116 - залишків a-ланцюга, що взаємодіють з СD4лімфоцитами хелперами і специфічні до АХР. При міастенії існують суттєві зміни експресії рецепторів HLA-DR3 на тимоцитах, що мають здатність зв’язувати АХР поперечно-смугасти х м’язів. Виявлено взаємодію ланцюгів мРНК цитокинів з TCRрецепторами CD4- і СD8-лімфоцитів при міастенії. Є антиядерні антитіла, що частіше утворюються при важкій формі генералізованої міастенії. Зміна функції тимусу виникає як реакція на втручання в 6 тиміко-лімфатичну й ендокринну системи. Існує багато методів консервативного лікування міастенії. При порушенні дихання застосовується гідрохлорид ефедрину з огляду на порушення привушних залоз препарати цієї залози. Іноді тимчасове поліпшення плину міастенії у хворих спостерігається після застосування препаратів з передньої частки гіпофіза. Також застосовуються гормони надниирників, вітаміни групи В, токоферолу ацетат, женьшень, ацетиламін і глютамінову кислоту. Спостерігається позитивна дія антихолінестеразних препаратів - фізостегніну і прозеріну. Недоліком цього методу є швидке звикання до антихолінестеразних препаратів. При погіршенні стану розвивається міастенічний криз. Збільшення дози антихолінестеразних препаратів приводить до розвитку холінергічного кризу. При передозуванні прозеріну може розвиватися холінергічний криз. У ряді цих препаратів найбільше часто застосовують калімін, що має більш виражену і більш тривалу дію. Препарат оксазил вибірково діє на кістякові м’язи і тому його застосовують при генералізованій міастенії. Для нормалізації водноелектролітного балансу застосовуються вітаміни групи В с великою дозою аскорбінової кислоти. Позитивну дію робить АТФ. Спірним є питання застосування хворим міастенією рентгенотерапії в області тимусу. Рентгенотерапію застосовують у хворих літнього і старечого віку, яким протипоказана тимектомія. Хірургічне лікування знайшло широке застосування. Мається розбіжність поглядів із приводу доцільності застосування операції при очній формі міастенії. Деякі автори вважають, що у хворих з очними формами міастенії тимектомія не ефективна. У хворих із щелепно-лицьовою формою захворювання хірургічне лікування приводить до ремісії. Лікування хворих міастенією змінюється в залежності від вивчення патогенезу цього захворювання. Для нормалізації мінерального обміну використовуються мікроелементи: хлорид калію, солі натрію і кальцію. Відповідно до розвитку ендокринної теорії патогенезу міастенії застосовуються препарати наднирників: адреналіну гідро хлорид, кортикостероїди: преднізолон і дексаметазон. При вирішенні питання про показання хірургічного лікування генералізованої міастенії потрібне всебічне обстеження хворих. Позитивний ефект після тимектомії відзначали в дітей. Більшість хірургів оперує хворих у віці від 45 до 50 років. Більш старший вік є протипоказанням тимектомії. При порушенні діяльності серцево-судинної системи при наявності прогресуючої міастенії показана тимектомія. При операції в результаті травматизації тимусу може відбуватися екскреція з наступним всмоктуванням гормонів. При важкій формі міастенії після тимектомії в деяких випадках відбувається розвиток міастенічного кризу, і однією з основних задач лікування в ранній післяопераційний період є попередження і лікування гострої дихальної недостатності. За даними різних авторів летальність серед хворих на міастенію складає від 13 до 18%. Результати тимектомії залежать від клінічної форми міастенії, тривалості і важкості захворювання хворих до операції. Поліпшення м’язової сили, жування, ковтання в ранній 7 38004 післяопераційний період спостерігається в осіб з невеликою тривалістю захворювання. Якщо захворювання триває один рік або п’ять років, порушення функції відбувається повільно. Таким хворим призначають реоксазин. У ряду хворих відзначається періодичне погіршення. Погіршенню стану сприяють фізичні перевантаження, психічні травми. За даними багатьох авторів ефективність тимектомії спірна: післяопераційна летальність складає від 1,9-5,3%. За даними Кузіна М.I., поліпшення (нетривала ремісія) настає в 50% оперованих хворих. Надалі Кузін М.І. (1980) визнає операцію в багатьох випадках мало ефективною. Хірургічне лікування міастенії одержало широке поширення, однак багато питань патології і патогенезу захворювання, показань і протипоказань до тимектомії, способів комплексного лікування залишаються недостатньо розробленими. Навпаки деякі автори відзначали високу ефективність тимектомії. По класифікації багатьох авторів по ефективності тимектомії, оперованих хворих можна розділити на 5 груп: 1 група - дуже гарні результати, 2 група - гарні результати, 3 група - задовільний результат, 4 група - відсутність результату або погіршення, 5 - група - смертельний результат. Отже, для вибору тактики лікування необхідне ретельне обстеження пацієнтів з урахуванням усіх можливих порушень в різних ланках метаболізму і вибір комплексного, індивідуального лікування хворих, з урахуванням доцільності тимектомії. Відомий процес лікування міастенії, що включає вплив на різні сторони міастенічного процесу: медикаментозний вплив, спрямований на поліпшення проведення збудження в нервовом’язовому з’єднанні; видалення і променевий вплив на тимус; методи медикаментозної імунокорекції; немедикаментозні методи імунокорекції, описаний у [монографії Кузіна М.І., Гехта Б.М. « Міастенія» (Москва: Медицина. - 1996. - С.161-209)]. Недоліком даного способу є те, що не враховується індивідуальний клінічний фенотип міастенії, який включає як клінічну форму, так і сукупність метаболічних і імунофізіологічних порушень на основі індивідуальних відхилень. Найбільш близьким до запропонованого процесу є спосіб вибору тактики лікування хворих з різними клінічними типами міастенії [Скрипниченко Д.Ф., Шевнюк М.М. Діагностика і лікування міастенії. Київ: «Здоров’я», 1982. – С.84-124], що включає хірургічне і консервативне лікування, яке показано при легкому плині міастенії, а також при наявності протипоказань до тимектомії й у процесі передопераційної підготовки. На думку авторів консервативне лікування хворих на міастенію є комплексним, та включає препарати, що поліпшують проведення збудження в нервово-м’язовому з’єднанні, загальнозміцнюючі засоби і лікувальні заходи, спрямовані на нормалізацію обмінних процесів, насамперед, водно-електролітного і білкового обміну, гормональні препарати застосовуються за строгими показниками, а також у сполученні з гормональними, цитотоксичні препарати. Рентгенотерапія призначалася авторами тільки хворим старечого віку, яким операція була протипоказана. Зазначене рішення включає антихоліне 8 стеразну терапію, гормональну терапію, препарати калію, екстракорпоральну детоксикацію, цитостатики, імуносупресори (імуран, метатрєксат, циклоспорин), гормони тимусу, імуноглобуліни, вітаміни групи В, аскорбінову кислоту, аденозинтрифосфатн у кислоту, глутамінову кислоту, променеву терапію, хірургічне лікування - тимектомію. Недоліком даного способу є те, що не застосовується діагностичний критерій вибору і даний спосіб не дозволяє визначити індивідуальну тактику лікування і призначити індивідуально спрямовану корекцію імунологічних і метаболічних розладів на основі індивідуальних відхилень. В якості критерію вибору використовується тільки клінічна форма міастенії, на основі якої проводиться або консервативне лікування, або консервативне лікування в сполученні з тимектомією. Однак, не враховується індивідуальний клінічний фенотип, що включає як клінічну форму, так і сукупність метаболічних і імунофізіологічних порушень на основі індивідуальних відхилень. В основу корисної моделі поставлено завдання створення вдосконаленого способу вибору тактики лікування хворих з різними клінічними фенотипами міастенії і структурно-морфологічними порушеннями тимусу, який би дав змогу проводити комплексну індивідуально спрямовану корекцію імунологічних та метаболічних розладів у хворих на міастенію з ураженням тимусу з урахуванням дискретного клінічного фенотипу міастенії і комплексу патогенетичних метаболічних та імунофізіологічних порушень на основі попередньої діагностики метаболічних та імунологічних розладів. Поставлене завдання вирішується тім, що в процесі вибору тактики лікування міастенії і уражень тимусу, що включає методи впливу на різні сторони міастенічного процесу: медикаментозний вплив, спрямовані на поліпшення проведення збудження в нервово-м’язовому з’єднанні; хірургічний і променевий вплив на вилочкову залозу; методи медикаментозної імунокорекції; немедикаментозні методи імунокорекції згідно з корисною моделлю додатково при кожному типі міастенії: міастенія без структурно-функціональних змін тимусу (М), міастенія на тлі гіперплазії тимусу (МГ), міастенія на тлі тимоми (МТ), тимома (Т), проводять вивчення зміни імуно-фізіологічних параметрів (оцінку клітинної ланки імунітету шляхом визначення кількісної експресії рецепторів CD Т-лімфоцитів, оцінку гуморальної ланки імунітету, що включає визначення вмісту імуноглобулінів А, М, G, Е, концентрації циркулюючих імунних комплексів, та їх розмірів, кількості В-лімфоцитів, оцінку неспецифічної реактивності, що включає оцінку окислювальної властивості фагоцитів, ендоцитозу фагоцитів, кількості активних фагоцитів та фагоцитарного числа, активності компонентів комплементу, оцінку цитокінового статусу і визначення типу імунної відповіді (TIB) - відповідно гіпо- (¯) , гіпер- (­), нормотип (®) і змішаний (¯­) тип, оцінку перекісного окислення ліпідів, антиоксидантів, визначення міастогенних факторів по сироватковій цитотоксичності, з використанням клітинного біосенсору і визначення вірусної пєрсистенції, при цьому: 9 38004 при міастенії без структурно-функціональних змін тимусу (М) спостерігається наявність лейкоцитарних антигенів HLA-DR1, DR5, зміна рівня показників імунореактивності і метаболізму: підвищення рівня антитіл до тканин легень і печінки; підвищення рівня імуноглобуліну Е (IgE); підвищення концентрації ІЛ-4; наявність віруснейтралізуючих антитіл до вірусу цитомегалії (CMV) у 82%; значне зниження рівня субпопуляції CD8+ Тлімфоцитів; різні варіантні сполучення змінених показників при даній формі міастенії зв'язані з різними патогенетичними механізмами розвитку захворювання й у залежності від цього призначається індивідуальна комплексна корегуюча терапія; при порушенні функції нервово-м'язових синапсів, зниженні щільності АХР (генетичний дефект), порушенні функції постсинаптичного апарату м'язових клітин призначаються антихолінестеразні препарати, трансплантацію гемопоетичних клітинпопередників кордової крові, антиоксиданти (препарати селену і а-токоферол) і комплекс мікроелементів; при синтезі специфічних антитіл до АХР, епітопу тирозинкінази і рианодинового рецептора (RyR) - хемозбудливому рецепторові призначається плазмоферез і відшкодування електролітними розчинами, гормонотерапія (дексометазон), імуносупресори (неорал) і антиокисданти (токоферол), при збільшенні сироваткової цитотоксичності призначають циклоферон і лаферон; при міастенії на тлі гіперплазії тимусу (МГ) виявили лейкоцитарні фенотипи HLA-DR1, DR5, значне підвищення рівня антитіл до нативної ДНК і тканини легень і печінки, підвищення рівня імуноглобуліну Е (IgE), підвищення концентрації ІЛ-4, наявність віруснейтралізуючих антитіл до вірусу цитомегалії (CMV) у 82% пацієнтів, значне зниження рівня субпопуляції CD8 Т-лімфоцитів; при зміні клітинної диференціровки Тлімфоцитів убік збільшення субпопуляції Тхелперів призначаються імунокоректори: галавіт, L-амінокислоти, препарати РНК, g-інтерферон; якщо мішенню є лейкоцитарні антигени HLA і варіабельний епітоп лімфоцитів CD40+ тимусу призначаються імуносупресивні препарати (неорал), Lамінокислоти, інтерферон; при синтезі антитіл Ig G до лімфоцитів CD4+ Th2 призначаються імуносупресори (неорал), цитостатики, галавіт, мікроелементи; при вірусній пєрсистенції призначаються препарати нуклеїнових кислот і g-інтерферон; при міастенія на тлі тимоми (МТ) спостерігається наявність лейкоцитарних фенотипів HLADR2, DR5, DR7, DR52, значне підвищення концентрації ІЛ-8, значне підвищення NSE, значне підвищення антитіл до тканини печінки і еластину, денатурованої і нативної ДНК, високий рівень субпопуляції CD50+, підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦИК), висока частота зустрічальності віруснейтралізуючих антитіл до вірусу цитомегалії (CMV), значне зниження змісту Ig A, IgG, відсутність IgE, знижений рівень субпопуляції CD4+ Т-хелперів; цей фенотип міастенії може розвитися в результаті різних механізмів: при генералізованій вірусній інфекції (персистенція декількох 10 вірусів), гіперактивації В-системи імунітету, клональної активації В-лімфоцитів у плазматичні клітки, підвищенні органоспецифічних антитіл, збільшенні Fas-CD95; при гіперактивації В-системи імунітету, клональної активації В-лімфоцитів у плазматичні клітини, підвищенні органоспецифічних антитіл, збільшенні Fas-рецепторів лейкоцитів CD95+ показана тимомектомія, а також застосування імуносупресорів (неорал) і імунокоректорів: галавіт, клітинна трансплантація (гемопоетичнІ клітинипопередники); при персистенції декількох вірусів призначається ацикловір, бетаферон, циклоферон; при значному зниженні змісту Ig A, IgG і відсутності IgE застосовується імуноглобулін людини; корекція рН призначається при алкалозі сироватки крові; при тимомах (Т) спостерігається наявність лейкоцитарних фенотипів HLA-DR3, DR5, DR7 зниження рівня субпопуляцій лімфоцитів CD3+, CD4+, CD8+ Т-лімфоцитів і підвищення органоспецифічних антитіл, антивірусних антитіл, підвищення рівня субпопуляції СD19+, відсутність bкаротину, при цьому проводиться тимомектомія, у доопераційному періоді застосовуються гепатопротектори, у післяопераційному періоді - цитостатики, неорал, галавіт, поліоксідоній, імунофан, антиоксиданти, мікроелементи, проводити корекцію рН при алкалозі сироватки крові. Заявнику відомий схожий спосіб діагностики метаболічних та імунологічних розладів [див. Заявка №U200712783, пр. 19.11.2007, поз. рішення від 08.01.08p.], але в межах тієї заявки не пропонується спосіб корекції виявлених порушень метаболізму та імунної відповіді. Заявнику відома також можливість визначення міастогенних факторів за допомогою клітинного біосенсору [див. Патент UA №19128U, A61B10/00 Пуб. 15.12.2006, Бюл. №12, 2006], але в межах патенту не пропонується спосіб корекції змінених імунофізіологічних показників. Заявнику не відомі подібні способи вибору тактики лікування хворих з різними клінічними типами міастенії, на основі визначення зміни метаболічних та імунологічних показників. Використання оцінки імуно-фізіологічних параметрів дозволить спрогнозувати спрямованість розладів гомеостазу та розвиток ускладнень у хворих з міастенією та ураженням вилочкової залози і у залежності від цього дозволить виробити тактику лікування і призначити індивідуальну спрямовану корекцію імунологічних та метаболічних розладів з використанням віруснейтралізуючих антитіл, природних антиоксидантів, мікроелементів, комплексних імунокоректорів, імуносупресивної терапії з використанням цитостатиків, мембранного плазмоферезу, ентеросорбції, корекції рН при алкалозі сироватки крові. Суть корисної моделі ілюструється прикладом її конкретного виконання. Спосіб полягає в наступному: 1.1 При клінічному фенотипі який складається з клінічної форми - міастенія без ураження тимусу (Ml) і наявності позитивної асоціації з лейкоцитар 11 38004 ними антигенами HLA-DR5, гіпертипі в гуморальній ланці імунітету; гипертипі в Т-клітинній ланці імунітету, підвищенні міастогенних цитотоксичних сироваточних факторів необхідно застосовувати полілігандну терапію, яка включає: імунокоректоргалавіт, антиоксиданти: селен, а-токоферол, антихолінестеразні препарати, клітинну терапію - гемопоетичні клітини-попередники, амінокислоти, мікроелементи. 1.2 При клінічному фенотипі - міастенія без ураження тимусу (М2) і наявності позитивної асоціації з лейкоцитарними антигенами HLA-DR1, DR5, гіпертипі в гуморальній ланці імунітету, нормотипі в Т-клітинній ланці імунітету необхідно застосовувати цитостатики, неорал, плазмоферез, амінокислоти, електроліти, g-інтерферон, гормонотерапію, антиоксиданти: a-токоферол, препарати селену. 2.1 При клінічному фенотипі - міастенія на тлі гіперплазії тимусу (МП) і наявності позитивної асоціації з лейкоцитарними антигенами HLA-DR5, пригніченні функції Т-клітинного імунітету, активації CD16+ необхідно застосовувати лікопід, g-ІНФ, поліоксідоній, галавіт, антихолінестеразні препарати, L-лізин, препарати нуклеїнових кислот. 2.2 При клінічному фенотипі - міастенія на тлі гіперплазії тимусу (МГ2) і наявності позитивної асоціації з лейкоцитарними антигенами HLA-DR1, DR5, підвищенні Ig антитіл до нативної ДНК, антитіл до тканини легень, печінки і CMV, при значному зниженні субпопуляції CD8+ необхідно застосовувати імуносупресори: неорал, лікопід, g-ІНФ, циклоферон, лаферон, антихолінестеразні препарати, мікроелементи, декаріс, суміш амінокислот, цитаміни, анти IgG CMV, антигерпетичний Ig, та проводити тимектомію. 3.1 При клінічному фенотипі - міастенія на тлі тимоми (МТ1) і позитивній асоціації злейкоцитарними антигенами HLA-DR2, DR7, гіпоергічному типі гуморальної та Т-клітинної ланок імунітету, значному підвищенні антитіл до тканини печінки та еластину, до вірусів гепатитів В і С, CMV, наявності цитотоксичних сироваточних факторів необхідно проводити тимомектомію, та застосовувати у дооперационном періоді - гепатопротекторы, у післяопераційному періоді - неорал, гормонотерапію, плазмоферез, галавіт, L-лізин, анти Ig CMV, ацикловір, бетаферон, циклоферон, імуноглобулін людини. 3.2 При клінічному фенотипі - міастенія на тлі тимоми (МТ2) і наявності позитивної асоціації з лейкоцитарними антигенами HLA-DR7, DR52, значному підвищенні ІЛ-8, відсутності IgE необхідно проводити тимомектомію, та застосовувати у доопераційнному періоді - гепатопротектори, у післяопераційному періоді - цитостатики, неорал, галавіт, L-лізин, клітинні трансплантації (гемопоетичні клітини-попередники), ентеросорбцію. Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 12 3.3 При клінічному фенотипі - міастенія на тлі тимоми (МТЗ) і наявності позитивної асоціації з лейкоцитарними антигенами HLA-DR5, DR7, зниженні показників гуморальної та клітинної ланок імунітету, зниженні неспецифічної реактивності, підвищенні рівня субпопуляції CD19+, відсутності проантиоксиданту - b-каротину необхідно виконувати хірургічне втручання - тимомектомію, у доопераційному періоді - гепатопротектори, у післяопераційному періоді - цитостатики, неорал, галавіт, поліоксідоній, імунофан, антиоксиданти, мікроелементи, проводити корекцію рН при алкалозі сироватки крові. 4.1 При клінічному фенотипі - тимома (Т1) і наявності позитивної асоціації з лейкоцитарними антигенами HLA-DR3, DR7, підвищенні ІЛ-8, антитіл до CMV, еластину та тканини печінки, при підвищенні первинних та вторинних продуктів ПОЛ: дієнових та триєнових кон’югатів, пригніченні CD3 та CD4+, значному підвищенні цитотоксичних факторів, значному підвищенні NSE необхідно виконувати тимомтимектомію, та застосовувати у передопераційному періоді - гепатопротектори, у післяопераційному періоді - гепатопротектори, противірусні препарати - ацикловір, анти Ig CMV, ентерособцію, плазмоферез, цитостатики, неорал, антиоксиданти, імунокоректор галавіт. 4.2 При клінічному фенотипі - тимома (Т2), наявності міастенічного кризу в післяопераційному періоді і наявності позитивної асоціації з лейкоцитарними антигенами HLA - DR5, DR7, значному підвищенні субпопуляції СШ9+, зниженні рівня МДА, гіперергічному типі гуморальних реакцій, відсутності проантиоксиданту - р-каротину необхідно виконувати тимомтимектомію, у передопераційному періоді - гепатопротектори, у післяопераційному періоді гепатопротектори, ентеросорбцію, плазмоферез, ензимотерапію. Таким чином, розроблено принципи класифікації можливих варіантів імунної відповіді і рецепторної ініціації при різних клінічних формах міастенії, які складають разом клінічний фенотип. Визначено значимі і ведучі параметри імунореактивності і генетично детермінований поліморфізм реакцій, що визначають пригнічення нервовом’язової провідності і зміну морфології тимусу. Вивчено варіанти зміни факторів неспецифічної резистентності, особливості міжклітинних взаємодій, що реалізують імунні реакції та метаболічні порушення при міастенії. У відповідності з цим проводиться вибір індивідуальної корекціїї показників на основі попередньої діагностики метаболічних та імунологічних розладів з урахуванням дискретного клінічного фенотипу міастенії, який складається з відомого клінічного типу і комплексу патогенетичних метаболічних та імунофізіологічних порушень. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601