Композиція для очних крапель, що містить інтерферон, та очні краплі на її основі

1 Композиція ДЛЯ ОЧНИХ крапель, що містить інтерферон, стабілізатор і фосфатний буфер, яка відрізняється тим, що як стабілізатор містить декстран та не містить суміші 60 %-ного етиленгліколю з 2 М водним розчином натрію хлориду, при такому співвідношенні компонентів у 1 мл водного розчину інтерферон, МО ' 1хЮ5-6х106 декстран, г 0,04-0 055 фосфатний буфер до рН 4 0-8,0, і при цьому композиція перебуває у формі люфілізату 2 Композииія за п 1, яка відрізняється тим, що додатково містить параамінобензойну кислоту у КІЛЬКОСТІ 0,05-0,09мг у 1мл водного розчину для ліофільного сушіння 3 Композиція за будь-яким з пп 1-2, яка відрізняється тим що як буфер містить суміш натрію фо сфорнокислого двозаміщеного і лимонну кислоту 4 Композиція за будь-яким з пп 1-2, яка відрізняється тим, що як буфер містить суміш натрію фосфорнокислого двозаміщеного, калію фосфорнокислого однозаміщеного і натрію хлориду 5 Очні краплі, що містять інтерферон, стабілізатор, фосфатний буфер і розчинник, які відрізняються тим, що інтерферон, стабілізатор і фосфатний буфер перебувають у вигляді ліофілізату, при цьому як стабілізатор містять декстран та не містять суміші 60%-ного етиленгліколю з 2М водним розчином натрію хлориду, при такому співвідношенні компонентів у 1 мл водного розчину для люфілізату інтерферон, МО 1хЮ5-6х106 декстран, г 0,04-0,055 фосфатний буфер до рН 4,0-8,0, при об'ємному співвідношенні люфілізату і розчинника 1 1 6 Очні краплі за п 5, які відрізняються тим, що додатково містять параамінобензойну кислоту у КІЛЬКОСТІ 0,05-0,09мг у 1мл водного розчину для ліофільного сушіння 7 Очні краплі за будь-яким з пп 5-6, які відрізняються тим, що як буфер містять суміш натрію фосфорнокислого двозаміщеного і лимонну кислоту 8 Очні краплі за будь-яким з пп 5-6, які відрізняються тим, що як буфер містять суміш натрію фосфорнокислого двозаміщеного, калію фосфорнокислого однозаміщеного і натрію хлориду 9 Очні краплі за будь-яким з пп 5-8, які відрізняються тим, що як розчинник містять воду 10 Очні краплі за будь-яким з пп 5-8, які відрізняються тим, що як розчинник містять водний розчин 0,01% декаметоксину 11 Очні краплі за будь-яким з пп 5-8, які відрізняються тим, що як розчинник містять 0,1% водний розчин ніпапну Винахід відноситься до фармакологи, зокрема до лікарських форм інтерферонів, які можуть застосовуватися в офтальмології Властивості інтерферонів, такі, як здатність захищати клітки людини від вірусних інфекцій, здатність впливати на імунну систему, виражена антипроліферативна дія, обумовлюють ДОЦІЛЬ НІСТЬ І необхідність розробки різних лікарських форм інтерферонів, у тому числі для застосування їх у офтальмологи як очні краплі CM о CM 1 О) со 39712 Найбільш близькою є композиція для очних понованими очними краплями, що містять інтеркрапель, що м тить у водною/ розчині інтерфеферон, стабілізатор, фосфатний буфер і розчинрон, стабілізаі р І буферну . VMILU (RU, патент, ник, в яких інтерферон, стабілізатор і фосфатний N£2140286, Af K38/21. 27.1 '999, бюл №30). буфер перебуеають у вигляді ліофілізату, при В'дома КОМПОЗІ^ .дія як інтерфе.он містить рекомбіцьому як стабілізатор містять декстран та не місньнтний альф( бета- або хь ^ма-Інтерферон, як тять суміші 60%-ного етиленгліколю з 2М водним стабілізатор лслівінілпіролідс- або ПОЛІВІНІЛОВИЙ розчином натрію хлориду, при такому співвідноспирт, або нат: зву сіль карбе сим етилцелюлози і шенні компонентів у 1мл водного розчину для ліоыпапн або чет ертинна амон, на сполука (етоній, філізату: 5 6 бензаетонію хг ,-рид, бензалко;.ію хлорид), як буінтерферон, МО 1х10 -6х10 ферну суміш - іцетатно-боратний або фосфатний декстран, г 0,04-0,055 буфер. фосфатний буфер до рН 4,0-8,0, Однак, відома композиції дозволяє зберегти при об'ємному співвідношенні ліофілізату і специфічну п( отивірусну б.і логічну активність розчинника 1:1. інтерферону бия 1 року при :беріганні такої комОчні краплі додатково можуть містити параапозиції у холе; ільнику (при ~змпературі не вище мінобензойну кислоту у КІЛЬКОСТІ 0,05-0,09мг у 1мл водного розчину для ліофільного сушіння. Як буфер очні краплі містять суміш натрію фоНайбільш к іизькими є тві і« відомі очні крапсфорнокислого двозаміщеного і лимонну кислоту лі, що містить водному роз- або четвертинні н амонійні сполук (етоній, бенг,гєтонію хлорид, беАвторами експериментально було встановлензалконію хлоиид), як буферї- суміш - ацетатноно, що при одержанні композиції, в якій субстанція йоратний або июсфатний буер' інтерферону стабілізована тільки декстраном (без використання суміші 60%-ного етиленгліколю з 2М Однак, ВІДОМІ очні краплі с-ірігають специфічводним розчином натрію хлориду), як регулятор ну противірусну біологічну атганість біля 1 року рН використаний фосфатний буфер, інтерферон у пои зберіганн. - у холодильна :v (при температурі вигляді ліофілізату зберігає свою біологічну активне вище 5°С) ність протягом тривалого часу - не менш трьох Задачею Е V аходу є удосконалення композиції років. При застосуванні таку композицію можна Сія очних кр? ель, в якій за оахунок підібраного розводити водою, розчином декаметоксину або стабілізатора форми перебування інтерферону ніпагіну. Розведена композиція має біологічну акзабезпечується біологічна активність інтерферону тивність протягом не менш ЗО днів. протягом триі,~.лого часу. Термін зберігання заЯк інтерферон використовували альфа-, бетапропонованої ,омпозиці'і становить 3 роки. або гамма-інтерферон людини або альфа-, бетаЗадачею винаходу є також створення очних або гамма- рекомбінантний інтерферон. коапель, в mv.y. за рахунок підібраного складу і Як стабілізатор використовували декстран гоорми nepe6vBaHHfl інтерферону зберігається ВФС42У-2-811-98. біологічна активність очних крапель протягом триДля буфера використовували: калій фосфорвалого часу. " ес-мін зберігання очних крапель З нокислий однозаміщений КН2РО4 - ГОСТ4198-75; роки. натрій фосфорнокислий двозаміщений дванадцяПоставлен задача вирішується запропоновативодний Na2HPO4Xi2H2O - ГОСТ 4172-76; натрію ною композиигю для очних крапель, що містить хлорид NaCI -ГОСТ 42-33-77, ФС 42-25-72-95; лиінтерферон, с збілізатор і фосфатний буфер, в монна кислота - ГОСТ 3652-69 ст СЕВ 394-76. якій як стабілі.^тор містить декстран та не містить Група винаходів пояснюється прикладами, що суміші 60%-нс;о етиленгліколь з 2М водним розє ілюстративними і не обмежують вказані винахочином натрію хлориду, при такому співвідношенні ди. Приклад 1 компонентів у л мл водного розчину: Готують наеажки таких складових інтерферо МО 1x105-6х106 калій фосфорнокислий однозаміщений - 20,1г; декстран, 0,04-0,055 натрій фосфорнокислий двозаміщений дванафосфатний буфер до рН 4,0-8,0, дцятиводний - 295,6г, і при цьоіуу композиція пздебуває у формі лідекстран 118г. освілізату. Одержані наважки розчиняють у 10 л води Запропонована композі'^. г додатково може очищеної, рН 5,1. Розчин піддають стерилізуючій мстити парагімінобензойну ,і слоту у КІЛЬКОСТІ фільтрації крізь мембранні фільтри з розміром пор 0 Г'5-0,09мг у ' мл водного рс; - *ну для ліофільного 0,22. Фільтрат звтоклавують при тиску 1атм протясушіння гом 30хв., охолоджують до 7±3°С, потім вносять Як буфер композиція м'тить суміш натрію стерильну субстанцію інтерферону у КІЛЬКОСТІ соосфорнокислого двозаміщен J r o і лимонну кисло40мл з активністю 2x106 МО. Одержаний розчин т> або суміш натрію фосфорнокислого двозамірозливають у стерильні флакони по 1-5мл. Замочденого, калію Фосфорнокиаю'о однозаміщеного і рожують при -(40-60)°С і ліофілізують в установці натрію хлориду сублімаційного сушіння. Кінцева вологість препаПоставлен,: задача вирішується також запро 39712 6 дцятиводний - 292г; рату - 2-6%. Для зберігання флакони закупорювали гумовими пробками, обтискували алюмінієвими декстран - 100г. ковпачками. Одержані наважки розчиняють у 10л води очищеної, рН7,9. Розчин піддають стерилізуючій Приклад 2. фільтрації крізь мембранні фільтри з розміром пор Готують наважки таких складових: 0,22мкм. Фільтрат автоклавують при тиску 1атм калій фосфорнокислий однозаміщений - 18,5г; протягом 40хв., охолоджують до 7±3°С, потім внонатрій фосфорнокислий двозаміщений дванасять стерильну субстанцію інтерферону у кількості дцятиводний - 291г; 6 40мл з активністю 2x10 МО. Одержаний розчин декстран-121г. розливають у стерильні флакони по 1-5мл. ЗамоОдержані наважки розчиняють у 10л води рожують при -(40-60)°С і лІофілізують в установці очищеної, рН 6,0. Розчин піддають стерилізуючій сублімаційного сушіння. Кінцева вологість препафільтрації крізь мембранні фільтри з розміром пор рату - 2-6%. Для зберігання флакони закупорюва0,22мкм. Фільтрат автоклавують при тиску 1атм ли гумовими пробками, обтискували алюмінієвими протягом 40хв., охолоджують до 7±3 С, потім вноковпачками. сять стерильну субстанцію інтерферону у кількості 6 40мл з активністю 5x10 МО. Одержаний розчин Приклад 6. розливають у стерильні флакони по 1-5мл. ЗамоГотують наважки таких складових: рожують при -(40-60)°С і ліофілІзують в установці параамінобензойна кислота - 0,9г; сублімаційного сушіння. Кінцева вологість препанатрію хлорид - 40г; рату - 2-6%. Для зберігання флакони закупорювакалій фосфорнокислий однозаміщений - 32,0г; ли гумовими пробками, обтискували алюмінієвими натрій фосфорнокислий двозаміщений дванаковпачками. дцятиводний - 200г; Приклад 3. декстран - 500г. Готують наважки таких складових: Одержані наважки розчиняють у 10л води очищеної, рН8,0. Розчин піддають стерилізуючій лимонна кислота - 0,129г; фільтрації крізь мембранні фільтри з розміром пор натрій фосфорнокислий двозаміщений двана0,22мкм. Фільтрат автоклавують при тиску 1,5атм дцятиводний - 296г; протягом 20хв., охолоджують до 7±3°С, потім внодекстран - 0,495г. сять стерильну субстанцію інтерферону у кількості Одержані наважки розчиняють у 10л води 40мл з активністю 2x106 МО. Одержаний розчин очищеної, рН 7,1. Розчин піддають стерилізуючій розливають у стерильні флакони по 1-5мл. Замофільтрації крізь мембранні фільтри з розміром пор рожують при -(40-60)"С і люфілізують в установці 0,22мкм. Фільтрат автоклавують при тиску 1атм сублімаційного сушіння. Кінцева вологість препапротягом 45хв., охолоджують до 7±3°С, потім внорату - 2-6%. Для зберігання флакони закупорювасять стерильну субстанцію інтерферону у КІЛЬКОСТІ ли гумовими пробками, обтискували алюмінієвими 40мл з активністю 2хЮ 6 МО. Одержаний розчин ковпачками розливають у стерильні флакони по 1-5мл. Заморожують при -(40-60)"С і лІофілізують в установці Приклад 7. сублімаційного сушіння. Кінцева вологість препаГотують наважки таких складових: рату - 2-6%. Для зберігання флакони закупорювалимонна кислота -140г; ли гумовими пробками, обтискували алюмінієвими натрій фосфорнокислий двозаміщений дванаковпачками. дцятиводний - 250г; калій фосфорнокислий однозаміщений -15,0г; Приклад 4. Готують наважки таких складових. параамінобензойна кислота - 0,5г; лимонна кислота - 0,135г; натрію хлорид - 20г; натрій фосфорнокислий двозаміщений дванадекстран - 100г. дцятиводний - 0,3г; Одержані наважки розчиняють у 10л води очищеної, рН5,5. Розчин піддають стерилізуючій декстран - 0,505г. фільтрації крізь мембранні фільтри з розміром пор Одержані наважки розчиняють у 10лводи 0,22мкм. Фільтрат автоклавують при тиску 1атм очищеної, рН4,0. Розчин піддають стерилізуючій протягом 45хв., охолоджують до 7±3°С, потім внофільтрації крізь мембранні фільтри з розміром пор сять стерильну субстанцію інтерферону у кількості 0,22мкм. Фільтрат автоклавують при тиску 1,5атм 40мл з активністю 2x106 МО. Одержаний розчин протягом 30хв., охолоджують до 7±3'С, потім внорозливають у стерильні флакони по 1-5мл. Замосять стерильну субстанцію інтерферону у КІЛЬКОСТІ рожують при -(40-60)°С і люфілізують в установці 40мл з активністю 5x106 МО. Одержаний розчин сублімаційного сушіння. Кінцева вологість препарозливають у стерильні флакони по 1-5мл. Заморату - 2-6%. Для зберігання флакони закупорюварожують при -(40-60)°С і люфілізують в установці ли гумовими пробками, обтискували алюмінієвими сублімаційного сушіння. Кінцева вологість препаковпачками рату - 2-6%. Для зберігання флакони закупорювали гумовими пробками, обтискували алюмінієвими Приклад 8 ковпачками. Готують наважки таких складових: Приклад 5 лимонна кислота -100г; натрій фосфорнокислий двозаміщений дванаГотують наважки таких складових: дцятиводний - 300г; параамінобензойна кислота - 0,7г; натрію хлорид- 0,4г; калій фосфорнокислий однозаміщений - 25,0г; параамінобензойна кислота -1,0г; калій фосфорнокислий однозаміщений - 20,0г; натрій фосфорнокислий двозаміщений двананатрію хлорид - 50г; 8 39712 рідини. Біологічну активність очних крапель приведено у таблиці 2. Випробування очних крапель, що заявляються, показали, очні краплі не токсичні, не мають місцевоподразнюючої дії, зберігають противірусну активність у повному обсязі протягом 3 років. Приклад 12. Приготування очних крапель. Композицію за прикладом 3 розводили водою очищеною у об'ємному співвідношенні 1:1. Одержані очні краплі мають вигляд прозорої рідини. Біологічну активність очних крапель приведено у таблиці 2. Випробування очних крапель, що заявляються, показали, очні краплі не токсичні, не мають Активність наведених композицій приведено у місцевоподразнюючої дії, зберігають противірусну таблиці 1. активність у повному обсязі протягом 3 років. Таблиця 1 Приклад 13. Приготування очних крапель. Активність композиції для очних крапель Композицію за прикладом 3 розводили водним розчином ніпагіну 0,1% у об'ємному співвідношенні 1:1. Активність, % Склад за Одержані очні краплі мають вигляд прозорої після через 1 через 2 через 3 прикладом рідини. Біологічну активність очних крапель привиготов. рік роки роки ведено у таблиці 2. 95 1 100 100 100 Випробування очних крапель, що заявляють100 100 98 2 100 ся, показали, очні краплі не токсичні, не мають 100 100 3 100 100 місцевоподразнюючої дії, зберігають противірусну 4 100 100 100 100 активність у повному обсязі протягом 3 років. 100 100 94 5 100 Приклад 14. 6 100 100 100 95 Приготування очних крапель. 100 100 7 100 100 Композицію за прикладом 3 розводили водним 100 100 8 100 100 розчином декаметоксину 0,01% у об'ємному співвідношенні 1:1. Як видно з наведених у таблиці результатів, Одержані очні краплі мають вигляд прозорої запропонована композиція зберігає біологічну акрідини. Біологічну активність очних крапель притивність інтерферону протягом не менше трьох ведено у таблиці 2. років. Випробування очних крапель, що заявляютьПриклад 9. ся, показали, очні краплі не токсичні, не мають Приготування очних крапель. місцевоподразнюючої дії, зберігають противірусну Композицію за прикладом 1 розводили водою активність у повному обсязі протягом 3 років. очищеною у об'ємному співвідношенні 1 1. Приклад 15. Одержані очні краплі мають вигляд прозорої Приготування очних крапель. рідини. Біологічну активність очних крапель приКомпозицію за прикладом 5 розводили водою ведено у таблиці 2. очищеною у об'ємному співвідношенні 1:1. Випробування очних крапель, що заявляютьОдержані очні краплі мають вигляд прозорої ся, показали, очні краплі не токсичні, не мають рідини. Біологічну активність очних крапель примісцевоподразнюючої дії, зберігають противірусну ведено у таблиці 2. активність у повному обсязі протягом 3 років. Випробування очних крапель, що заявляютьПриклад 10. ся, показали, очні краплі не токсичні, не мають Приготування очних крапель. місцевоподразнюючої дії, зберігають противірусну Композицію за прикладом 1 розводили "водактивність у повному обсязі протягом 3 років. ним розчином ніпапну 0,1% у об'ємному співвідПриклад 16. ношенні 1:1 Приготування очних крапель. Одержані очні краплі мають вигляд прозорої Композицію за прикладом 5 розводили водним рідини. Біологічну активність очних крапель прирозчином ніпапну 0,1% у об'ємному співвідношенні ведено у таблиці 2. 1:1. Випробування очних крапель, що заявляютьОдержані очні краплі мають вигляд прозорої ся, показали, очні краплі не токсичні, не мають рідини. Біологічну активність очних крапель примісцевоподразнюючої' дії, зберігають противірусну ведено у таблиці 2. активність у повному обсязі протягом 3 років. Випробування очних крапель, що заявляютьПриклад 11. ся, показали, очні краплі не токсичні, не мають Приготування очних крапель. місцевоподразнюючої дії, зберігають противірусну Композицію за прикладом 1 розводили водним активність у повному обсязі протягом 3 років. розчином декаметоксину 0,01% у об'ємному співПриклад 17. відношенні 1:1. Приготування очних крапель. Одержані очні краплі мають вигляд прозорої декстран - 500г. Одержані наважки розчиняють у 10л води очищеної, рН6,0. Розчин піддають стерилізуючій фільтрації крізь мембранні фільтри з розміром пор 0,22мкм. Фільтрат автоклавують при тиску 1,5атм протягом 20хв., охолоджують до 7+3"С, потім вносять стерильну субстанцію інтерферону у КІЛЬКОСТІ 6 40мл з активністю 5x10 МО. Одержаний розчин розливають у стерильні флакони по 1-5мл. Заморожують при -(40-60)°С і ліофілізують в установці сублімаційного сушіння. Кінцева вологість препарату - 2-6%. Для зберігання флакони закупорювали гумовими пробками, обтискували алюмінієвими ковпачками. Композицію за прикладом 5 розводили водним розчином декаметоксину 0,01% у об'ємному співвідношенні 1:1. Одержані очні краплі мають вигляд прозорої рідини. Біологічну активність очних крапель приведено у таблиці 2. Випробування очних крапель, що заявляються, показали, очні краплі не токсичні, не мають місцевоподразнюючої дії, зберігають противірусну активність у повному обсязі протягом 3 років. Приклад 18. Приготування очних крапель. Композицію за прикладом 7 розводили водою очищеною у об'ємному співвідношенні 1:1 Одержані очні краплі мають вигляд прозорої рідини. Біологічну активність очних крапель приведено у таблиці 2. Випробування очних крапель, що заявляються, показали, очні краплі не токсичні, не мають місцевоподразнюючої дГі, зберігають противірусну активність у повному обсязі протягом 3 років. Приклад 19. Приготування очних крапель Композицію за прикладом 7 розводили водним розчином ніпагіну 0,1% у об'ємному співвідношенні 1-1 Одержані очні краплі мають вигляд прозорої' рідини. Біологічну активність очних крапель приведено у таблиці 2. Випробування очних крапель, що заявляються, показали, очні краплі не токсичні, не мають місцевоподразнюючої дГі, зберігають противірусну активність у повному обсязі протягом 3 років. Приклад 20 Приготування очних крапель. КОМПОЗИЦІЮ за прикладом 7 розводили водним Комп'ютерна верстка Т. Чепелєва 10 39712 розчином декаметоксину 0,01% у об'ємному співвідношенні 1:1. Одержані очні краплі мають вигляд прозорої рідини Біологічну активність очних крапель приведено у таблиці 2. Випробування очних крапель, що заявляються, показали, очні краплі не токсичні, не мають місцевоподразнюючої ди, зберігають противірусну активність у повному обсязі протягом 3 років. Таблиця 2 Активність очних крапель Склад за Активність, % Через 10 через 20 через ЗО виготов. ДН. ДН. ДН. ПІСЛЯ 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 98 95 90 100 100 100 97 94 98 92 98 95 96 95 92 100 100 100 95 95 97 90 95 97 Таким чином, запропоновані композиція для очних крапель і очні краплі на її основі дозволяють ефективно застосовувати інтерферони в офтальмологічній практиці. Підписне Тираж 38 прим Міністерство освгти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м. Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Киів-42, МСП 01601