Засіб для корекції дисфункції ендотелію

Засіб для корекції дисфункції ендотелію, що містить аргінін, ніпагін, ніпазол, ароматизатор, коригент смаку та воду очищену, який відрізняється тим, що додатково містить аспарагінову кислоту, 3 в середньому на 32,8% та середня кількості таблеток нітрогліцерину за добу на 3,1 таблетки [див. Тюрина С.Н. Влияние аргинина цитрата на проходимость бронхов и функцию эндотелия у больных со стенокардией напряжения и сопутствующим хроническим oбструктивным бронхитом: http://www.rql.kiev.ua/cardio_j/2002/6/tyurina.htm). До недоліків прототипу слід віднести те, що перед прийомом препарат попередньо розводять в 1/2 склянки води, що не завжди може забезпечити дотримання необхідного режиму дозування, а будь-яке зменшення вмісту діючої речовини в такому розчині призводить до неефективності проваджуваного лікування. В основу корисної моделі поставлене завдання створити засіб для корекції дисфункції ендотелію, в якому концентрація діючої речовини - аргініну аспарагінату є достатньою для його медичного застосування при збереженні високого рівня і широкого спектру специфічної активності, стабільності активного інгредієнту під час застосування і зберігання, який послуговує розширенню асортименту вітчизняних високоефективних і нешкідливих лікарських засобів для дітей та дорослих. Поставлене завдання вирішується тим, що засіб для корекції дисфункції ендотелію, що містить аргінін, ніпагін, ніпазол, ароматизатор, коригент смаку та воду очищену, згідно корисної моделі, додатково містить аспарагінову кислоту, як коригент смаку -комбінацію сорбітолу та натрію сахаринату, як коригент запаху - ароматизатор харчовий "Карамель" при такому співвідношенні компонентів, в г/л: аргініну 102,0-124,7 аспарагінової кислоти 78,0-95,3 натрію сахаринату 0,72 - 0,88 сорбітолу 95,0-105,0 ніпагіну 0,72 - 0,88 ніпазолу 0,18-0,22 ароматизатору харчового "Карамель" 1,8-2,2 води очищеної до 1л Аргінін (a-аміно-d-гуанідіновалеріанова кислота) - амінокислота, яка є активним і різностороннім клітинним регулятором багаточисельних життєво важливих функцій організму, виявляє важливі в критичному стані організму протекторні ефекти. Аргінін є субстратом для NO-синтази - ферменту, що каталізує синтез оксиду азоту в ендотеліоцитах. Препарат активує гуанілатциклазу і підвищує рівень циклічного гуанідинмонофосфату (цГМФ) в ендотелії судин, зменшує активацію й адгезію лейкоцитів і тромбоцитів до ендотелію судин, пригнічує синтез протеїнів адгезії VCAM-1 і МСР-1, запобігаючи, таким чином, утворенню і розвитку атеросклеротичних бляшок, пригнічує синтез ендотеліну-1, котрий є потужним вазоконстриктором і стимулятором проліферації й міграції гладких міоцитів судинної стінки. Пригнічує також синтез асиметричного диметиларгініну - потужного ендогенного стимулятора оксидативного стресу, стимулює діяльність вилочкової залози, що продукує Т-клітини, регулює вміст глюкози в крові під час фізичного навантаження. Чинить кислотоутворюючу дію і сприяє корекції кислотно-лужної рів 42833 4 новаги [див. Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? [Текст] /М.В. Шестакова //РМЖ, 2001. т.9, №2. -С.88; Thorne Research, Inc. L-Arginine //J. Alt. Med. Rev. -2005 -Vol.10 -№2 -P.139-147; Gougao W., Sidney M. Morris Jr. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond //J. Biochem. -1998 -Vol.336 P.1-17]. Аргінін має антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, цитопротекторну, антиоксидантну, антирадикальну, дезінтоксикаційну активність, проявляє себе як активний регулятор проміжного обміну і процесів енергозабезпечення, відіграє певну роль в підтриманні гормонального балансу в організмі. Відомо, що аргінін збільшує вміст в крові інсуліну, глюкагону, соматотропного гормону і пролактіну, бере участь в синтезі проліну, поліаміну, агматіну, включається в процеси фібріногенолізу, сперматогенезу, інгібує адгезію лейкоцитів, має мембранодеполяризуючу дію [див. Карпов Ю.А. Лечение стабильной стенокардии: учет метаболических нарушений [Текст] /Ю.А. Карпов //РМЖ, 2001. -т.9, №2. -С.62-66]. Аспарагінова кислота як донатор азоту для реакцій переамінування відіграє важливу роль в білковому обміні, є попередником біосинтезу пірімідінових основ та інших біологічно активних сполук в організмі людини. Будучи глюкопластичною, амінокислота поставляє такі субстрати для процесів енергозабезпечення як піровиноградну і aкетоглутарову кислоти, через перетворення в щавелевооцтову кислоту забезпечує поставку клітинам глюкози і створює запаси глікогена в печінці. Специфічна властивість даної амінокислоти - переносити іони К+ і Mg2+ у внутрішньоклітинний простір. Крім того, аспарагінова кислота має виражену антигіпоксичну дію [див. Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.С. Аминокислоты в медицине. -Киев: Здоров'я, 1982. -200с.; Amino Acids (Chemistry, Biology, Medicine) /Ed. Lubec C., Rosental J.A. -N.Y.: Escom, 199. -1196p.; Amino Acids: Metabolism and Medical Applications /Ed. by G.L. Blackburn et al. Boston: Wright PSG, 1983. -520p.; Аминокислоты и их производные в регуляции метаболизма /Кричевская А.А., Лукаш А.И., Шугалей B.C., Бондаренко Т.И; Под ред. Броновицкой З.Г. -Ростов.: "Ростовский университет", 1983. -110с.]. У світі існують препарати на основі комбінації аргініну з різними амінокислотами і їхніми похідними. Лідируюче місце в цій групі лікарських засобів незаперечно займає сіль на основі L- аргініну та L- аспарагінової кислоти (аргініну аспарагінат). Препарати аргініну аспарагінату входять до номенклатури найбільших фармацевтичних фірм, таких як Sandoz (Швейцарія), Novartis (Австрія), Hoechst (Німеччина) та інші. Але в доступній нам літературі не знайдено відомостей про застосування лікарських препаратів на основі аргініну аспарагінату в кардіології. З урахуванням стехіометричних коефіцієнтів реакції солеутворення була розрахована кількість аргініну та аспарагінової кислоти, що необхідні для одержання солі аргініну аспарагінату - основної діючої речовини засобу, що заявляється. 5 42833 Для підвищення стабільності властивостей та можливості застосування засобу, що заявляється, хворими із супутнім цукровим діабетом, у складі засобу як коригент смаку використовують комбінацію сорбітолу та натрію сахаринату. При створенні пероральних лікарських препаратів у вигляді розчинів велика увага приділяється смаковим якостям. Тому проводять підбір допоміжних речовин, які здатні зменшити або усунути неприємний смак розчину, властивий основній діючій речовині. Специфічний запах та терпкий смак притаманні лікарському засобу на основі амінокислот у сукупності після перорального застосування викликають неприємні смакові відчуття, їх бажано замаскувати за допомогою коригентів смаку та запаху. Для корекції неприємного смаку роз 6 чину, що містить аргініну аспарагінат керувалися застосуванням фізіологічного антагонізму між неприємним і приємним смаком. Підбиралися певні коригенти та оптимальні їх концентрації, які викликали подразнення рецепторів язика, що сприймав, наприклад солодкий смак. Солодкі речовини, що входять до складу пероральних лікарських препаратів, повинні бути нетоксичними, безпечними для здоров'я людини. Найбільш поширеними являються традиційні підсолоджувачі, такі як сахароза, глюкоза, фруктоза, сорбітол та більш інтенсивні - натрію цикламат, натрію сахаринат та ін. У таблиці наведена характеристика найбільш поширених підсолоджувачів за деякими показниками порівняно з сахарозою. Таблиця Інтенсивні підсолоджуТрадиційні підсолоджувачі вачі Поліоли Фруктоза Енергетичний рівень, Фактично не мають 4,0 2,4 4,0 ккал/г калорій Коефіцієнт солодощі 1,0 30 - 3500 0,5 - 0,7 1,2 Вплив на рівень інсуліну Потужний Не впливають Слабкий Слабкий Вплив на систему травМожливий полення Нейтральний Не впливають слаблюючий Нейтральний ефект Вплив на здоров'я зубів Може викликати каріМоже викликати Не впливають Не впливають єс карієс Показники Сахароза Як видно з таблиці найкращі показники за дією на стан людини мають інтенсивні підсолоджувачі. У фармацевтичній практиці на даний час найбільш поширеним підсолоджувачем є сорбітол, але завдяки низькому потенціалу солодкості, він додається до лікарських форм у великій кількості, що викликає певні труднощі в промисловому виробництві. Найвищий коефіцієнт солодощі (Ксол) належить натрію сахаринату. Його використання в лікарському засобі, дозволяє створювати препарати доступні, низькокалорійні, з використанням доступних технологій. Підбір їх концентрацій грунтувався на визначенні коригуючого потенціалу основного смаку й смакових почуттів по відношенню до смаку розчину, взятого за еталон терпкого смаку. В результаті проведених досліджень був обраний комбінований підсолоджувач: сорбітол в кількості 10% та натрію сахаринат - 0,08% відповідно. Для покращення органолептичних характеристик розчину було проведено підбір коригентів запаху. В якості коригентів були випробувані різні ароматизатори (малина, банан, шоколад, карамель, вишня, апельсин). Підбір органолептичних характеристик проводився за п'ятибальною системою та дозволив вибрати оптимальний коригент запаху для розчину, що містить в якості діючої речовини аргініну аспарагінат - ароматизатор "Карамель". Співвідношення кількісного вмісту компонентів, що входять до складу засобу, в межах значень, що заявляються, було визначено експериментально. Експериментальним шляхом також встановлено, що при зменшенні кількісного вмісту його компонентів не забезпечуються лікувальні властивості засобу, а при збільшенні - існує загроза виникнення побічних реакцій, а саме алергічних реакцій. Проведеними дослідженнями встановлено, що саме обране співвідношення складових речовин засобу забезпечує стабільність властивостей та необхідний рівень якості його лікарської форми. А синергічна дія аргініну та аспарагінової кислоти, яка спрямована на поліпшення синтезу оксиду азоту ендотелієм, зумовлює вазодилатуючу та антиангінальну дію засобу, що заявляється. Засіб одержують наступним чином. В реактор загружають воду очищену при температурі 70-75°С та розраховану кількість аргініну, перемішують протягом 15-20 мін, додають розрахункову кількість аспарагінової кислоти, перемішують протягом 20-30 хвилин до повного розчинення. Потім завантажують сорбітол і натрію сахаринат, також перемішують до повного розчинення. В окремій місткості при температурі води очищеної 75-85°С розчиняють ніпагін і ніпазол, перемішують до повного розчинення протягом 1520хв. Одержаний розчин додають до основного, перемішують, додають розрахункову кількість ароматизатора харчового "Карамель". Розчин охолоджують до кімнатної температури і доводять водою очищеною до необхідного об'єму і перемішують протягом 10-20хв. Одержаний розчин фільтрують і розливають у флакони по 100мл зі скломаси, закупорені пробками поліетиленовими або у флакони укупорені пробками ніпельними і кришками алюмінієвими, або кришками алюмінієвими з 7 прокладками ущільнюючими, або у флакони та кришки полімерні. На кожний флакон наклеюють етикетку з паперу писального або етикеточного. Отриманий засіб являє собою прозору рідину, ледь жовтуватого кольору, із характерним карамельним запахом, солодкувату на смак, рН свіжоприготовленого засобу і в процесі зберігання знаходиться в інтервалі від 5,5 до 6,5. Запропоновано зберігання розчину у захищеному від світла місці при температурі від 15°С до 25°С. Термін придатності засобу 2 роки. Як вихідну сировину використовують такі компоненти: Аргінін (ДФУІ вид., с.319); Аспарагінова кислота (ДФУ І вид., с.389); Сорбітол (Європейська Ф., 2005, с.2470); Натрію сахаринат (Європейська Ф., 2005, с.2388); Ніпагін (ДФУ І вид., с.411); Ніпазол (ДФУ І вид., с.442); Ароматизатор харчовий "Карамель" (ТУ 9154011-00333204-98, ЗАО "Химпищеаромат", Россия); Вода очищена (ДФУ І вид., Доповнення 1, с.308). Корисна модель проілюстрована наступними прикладами. Приклад 1. Засіб для корекції дисфункції ендотелію одержують при мінімальному вмісті всіх його компонентів в межах зазначених інтервалів, в г/л: аргініну 102,0 аспарагінової кислоти 78,0 натрію сахаринату 0,72 сорбітолу 95,0 ніпагіну 0,72 ніпазолу 0,18 ароматизатору харчового "Карамель" 1,8 води очищеної до 1л В реактор загружають воду очищену при температурі 70-75°С та 102,0г аргініну, перемішують протягом 15-20хв., додають 78,0г аспарагінової кислоти, перемішують протягом 20-30 хвилин до повного розчинення. Потім завантажують розраховану кількість сорбітолу і натрію сахаринату, також перемішують до повного розчинення. В окремій місткості при температурі води очищеної 75-85°С розчиняють ніпагін і ніпазол, перемішують до повного розчинення протягом 15-20хв. Одержаний розчин додають до основного, перемішують, додають розраховану кількість ароматизатора харчового "Карамель". Розчин охолоджують до кімнатної температури і доводять водою очищеною до необхідного об'єму і перемішують протягом 1020хв. Одержаний розчин фільтрують і розливають у флакони по 100мл зі скломаси, закупорені пробками поліетиленовими або у флакони укупорені пробками ніпельними і кришками алюмінієвими, або кришками алюмінієвими з прокладками ущільнюючими, або у флакони та кришки полімерні. На кожний флакон наклеюють етикетку з паперу писального або етикеточного. Розчин отриманого засобу являє собою прозору рідину, ледь жовтуватого кольору, із характерним карамельним запахом, солодкувату на смак, 42833 8 рН свіжоприготованого розчину і в процесі зберігання знаходиться в інтервалі від 5,5 до 6,5. Стабільність розчину перевірена в умовах стерилізації, а також при тривалому збереженні та методом прискореного старіння. До та після стерилізації, а також в процесі прискореного старіння проводився контроль прозорості та кольоровості розчину, а також кількісного вмісту дійової речовини засобу - аргініну аспарагінату. Було встановлено, що лікувальні властивості засобу, що заявляється, залишаються стабільними після стерилізації та при його збереженні протягом 2 років, тобто підбір компонентів та їх кількісного вмісту повністю виконують поставлене у корисній моделі завдання. Приклад 2. Засіб одержують по схемі, як в прикладі 1, але кількісний вміст компонентів був середнім в межах зазначених інтервалів, в г/л: аспарагінової кислоти 86,6 аргініну 113,35 натрію сахаринату 0,8 сорбітолу 100,0 ніпагіну 0,8 ніпазолу 0,2 ароматизатору харчового "Карамель" 2,0 води очищеної до 1л Отриманий засіб являє собою прозору рідину, ледь жовтуватого кольору, із характерним карамельним запахом, солодкувату на смак, рН свіжоприготовленого розчину і в процесі зберігання знаходиться в інтервалі від 5,5 до 6,5. Стабільність розчину перевірена в умовах стерилізації, а також при тривалому збереженні та методом прискореного старіння. До та після стерилізації, а також в процесі прискореного старіння проводився контроль прозорості та кольоровості розчину, а також кількісного вмісту дійової речовини засобу - аргініну аспарагінату. Було встановлено, що лікувальні властивості засобу, що заявляється, залишаються стабільними після стерилізації та при його збереженні протягом 2 років, тобто підбір компонентів та їх кількісного вмісту повністю виконують поставлене у корисній моделі завдання. Приклад 3. Засіб одержують по схемі, як в прикладі 1, але кількісний вміст компонентів був максимальним в межах зазначених інтервалів, в г/л: аргініну 124,7 аспарагінової кислоти 95,3 натрію сахаринату 0,88 сорбітолу 105,0 ніпагіну 0,88 ніпазолу 0,22 ароматизатору харчового "Карамель" 2,2 води очищеної до 1л Отриманий засіб також являє собою прозору рідину, ледь жовтуватого кольору, із характерним карамельним запахом, солодкувату на смак, рН свіжоприготовленого розчину і в процесі зберігання знаходиться в інтервалі від 5,5 до 6,5. Стабільність розчину також перевірена в умовах стерилізації, при тривалому збереженні та методом прискореного старіння. До та після сте 9 рилізації, а також в процесі прискореного старіння проводився контроль прозорості та кольоровості розчину, а також кількісного вмісту дійової речовини засобу - аргініну аспарагінату. Було встановлено, що лікувальні властивості засобу, що заявляється, залишаються стабільними після стерилізації та при його збереженні протягом 2 років, тобто підбір компонентів та їх кількісного вмісту повністю виконують поставлене у корисній моделі завдання. Запропоновано застосування засобу, що заявляється, при ішемічній хворобі серця, атеросклерозі судин серця і головного мозку, артеріальній гіпертензії, атеросклерозі периферичних судин, діабетичній ангіопатії, стані після перенесених гострого інфаркту міокарда та гострого порушення мозкового кровообігу, міокардіопатії, хронічній серцевій недостатності, гіперхолестеринемії, хронічних обструктивних захворюваннях легень, інтерстиціальній пневмонії, ідіопатичній легеневій гіпертензії, хронічній постемболічній легеневій гіпертензії, гострих та хронічних гепатитах різної етіології, печінковій недостатності, печінковій енцефалопатії, спричиненої гіперамоніємією, гіпоксичних і астенічних станах, імунокорекціі при зниженні функції вилочкової залози, затримки розвитку плода і прееклампсії. Засіб, що заявляється, застосовують внутрішньо під час їди. Дорослим при ішемічній хворобі серця, атеросклерозі судин серця і головного мозку, атеросклерозі периферичних судин, діабетичній ангіопатії по 5мл (1 мірна ложка - 1г препарату) 3-8 разів на добу. При гіперхолестеринемії, станах після перенесених гострого інфаркту міокарда та гострого порушення мозкового кровообігу, артеріальній гіпертензії по 5мл 3-6 разів на добу. При хронічних обструктивних захворюваннях легень, інтерстиціальній пневмонії, ідіопатичній легеневій гіпертензії, хронічній постемболічній легеневій гіпертензії по 5мл 3-6 разів на добу. Гострі та хронічні гепатити різної етіології, печінкова недостатність, печінкова енцефалопатія, спричинена гіперамоніємією по 5мл 3-6 разів на добу. При гіпоксичних і астенічних станах, імунокорекціі при зниженні функції вилочкової залози по 5мл 4-8 разів на добу. Максимальна добова доза - 8г. Дітям віком від 3 до 12 років - 2,5-10мл (0,5-2г на добу) за 2 прийоми або перед сном, дітям старше 12 років - доза дорослих. Тривалість курсу лікування - 8-15 днів; за необхідності курс лікування повторюють. Для з'ясування клінічної ефективності засобу, що заявляється, були проведені клінічні випробування у пацієнтів з діагнозом: хронічна ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія напруги II III функціонального класу, що знаходились на стаціонарному або амбулаторному лікуванні в клініці відділу атеросклерозу та ХІХС Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеско АМН України. Як препарат порівняння використовувався препарат цитраргінін, розчин для перорального застосування в ампулах по 10мл виробництва компании "Zambon" (Франція). Обстежено 78 пацієнтів віком від 53 до 65 років. Пацієнти були розділені на 2 групи по 39 осіб (групи були однорідні за статтю пацієнтів та харак 42833 10 тером патології - ФК II або ФК III, а також суттєво не відрізнялись між собою за вихідними діаметрами сосудів). В I-й (основній) групі обстежуваним призначали засіб, що заявляється, внутрішньо, під час прийому їжі, по 5мл (1 чайна ложка, 5мл розчину містять аргініну аспарагінату 1г) 6 разів на добу протягом 8 тижнів, в ІІ-й (контрольній) групі референтний препарат Цитраргінін, розчин для перорального застосування в ампулах по 10мл виробництва компанії "Zambon" (Франція). Препарат також призначали внутрішньо, під час прийому їжі, по 10 мл (вміст 1 ампули - 10мл розчину містять аргініну цитрату 1г) 6 разів на добу. Курс лікування - 8 тижнів. Ефективність досліджуваного засобу оцінювали на підставі динаміки наступних показників: - потужність виконуваного навантаження на ВЕМ/ тривалість фізичного навантаження по закінченні 8-тижневого курсу лікування; - кількість приступів стенокардії за тиждень/кількість споживаного нітрогліцерину за тиждень по закінченні 8-тижневого курсу лікування; - рівень ендотелійзалежної вазодилатації, який визначали за допомогою тесту з реактивною гіперемією по закінченні 8-тижневого курсу лікування. Всі пацієнти приймали лише базисну терапію (базисна терапія була обмежена антиангінальними препаратами, які хворий приймав не менше 1 місяця до включення в дослідження, для усунення приступа стенокардії пациентам призначали Нітрогліцерин, таблетки для сублінгвального застосування по 0,0005г) в терапевтичних дозах. Протягом дослідження було виключено прийом вазоактивних препаратів та пацієнтам було заборонено вживати алкоголь. До та після лікування проводили клініко-лабораторне обстеження хворих обох груп (об'єктивне обстеження: опитування, аускультація серця і легень, вимірювання частоти серцевих скорочень, артеріального тиску, огляд шкіри та видимих слизових; електрокардіограма, велоергометрія, тест з реактивною гіперемією; загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічне дослідження крові). Протягом дослідження 2 пацієнти І групи вибули з дослідження (у одного розвинулась діарея, другий віддав перевагу хірургічному лікуванню. З групи контролю також вибуло двоє пацієнтів (у одного розвинулась біль у епігастрії, другий визнав терапію малоефективною та віддав перевагу хірургічному лікуванню). Таким чином, в кожній групі залишилось по 37 осіб. В результаті проведеного дослідження у 34 (91,89%) пацієнтів І групи після курсу прийому засобу, що заявляється, спостерігалося зменшення кількості споживаного нітрогліцерину за тиждень на 50,0%, в групі контролю - у 32 осіб (86,49%); кількість денних приступів стенокардії зменшилася більш ніж у три рази в обох групах. Зменшилася також кількість нічних приступів стенокардії протягом лікування в групі аргінін аспарагінату та в групі цитраргініна. Збільшення терміну виконання фізичного навантаження до розвитку депресії сегменту ST на електрокардіограмі та/або приступу стенокардії на 24,3% та більше є найважливішим показником 11 42833 наявності антиангінального ефекту досліджуваного препарату. На підставі статистичного аналізу встановлено, що в результаті застосування терапії даний час збільшився статистично значимо до кінця дослідження у 34 (91,9%) пацієнтів І групи та у 33 (89,2%) групи контролю. Приріст показника ендотелійзалежної вазодилатації на 2,5% спостерігався у 32 (86,5%) пацієнтів основної та у 31 (83,8%) пацієнта контрольної групи, що свідчить про зменшення виразності дисфункції ендотелію плечової артерії. Оцінка ефективності досліджуваного засобу, дійовою речовиною якого є сіль аргініну аспарагінату, показала, що даний засіб високо ефективний у 29 (78,4%) хворих і неефективний у 8 хворих (21,6%). Побічні явища були зареєстровані лише у одного хворого (2,6%), що свідчить про безпеку його застосування у хворих на хронічну ішемічну хворобу серця. Встановлено, що засіб, що заявляється, у вигляді розчину для внутрішнього застосування терапевтично еквівалентний препарату порівняння цитраргініну і є ефективним у пацієнтів Комп’ютерна верстка C.Чулій 12 з ХІХС та стабільною стенокардією напруги: збільшує толерантність до дозованого фізичного навантаження, зменшує прояви дисфункції ендотелію, зменшує частоту нападів стенокардії напруги. Засіб добре переноситься хворими, не викликає патологічних змін лабораторних показників клінічного обстеження хворих, не призводить до суттєвих змін рівня артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, не змінює ліпідний та вуглеводний профіль у обстежуваних осіб; у хворих не спостерігалось токсичних проявів дії препарату. Таким чином, проведеними дослідженнями встановлено, що одержаний засіб для корекції дисфункції ендотелію повною мірою виявляє свої лікарські властивості саме в межах обраних компонентів та їх кількісного співвідношення, що заявляються; лікарській засіб у форми розчину зберігає специфічну активність та стабільність активного інгредієнту під час застосування і зберігання, а також необхідний рівень якості до та після стерилізації, а також при збереженні тривалий час (протягом 2 років). Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601