Засіб “глутакам” для лікування серцево-судинних захворювань

Засіб для лікування серцево-судинних захворювань, який містить калієву та магнієву солі амі (46) 15 07 2002, Бюл № 7, 2002 р (72) Макаревич Іван Хомич, Алмакаєва Людмила Григорівна, Затула Євгенія Іванівна, Бігунова Наталія Власівна, Георпєвський Віктор Петрович, Купраш Ліана Петрівна, Пантелеймонова Тетяна Миколаївна, Шарабура Людмила Борисівна (73) Державний науковий центр лікарських засобів (56) Машковский М Д , Лекарственные средства, Москва, "Медицина", 1993, с 111-113, 145-146, 453-463 Лекарственные препараты зарубежных фирм в России Справочник, Москва, АстраФарм нокислоти, стабілізатор і воду для ІН'ЄКЦІЙ, ЯКИЙ Винахід відноситься до медицини і ХІМІКОфармацевтичної промисловості, зокрема, до створення, виробництва та застосування засобів для лікування серцево-судинних захворювань Відомий лікарський засіб "Дигоксин", який застосовують при хронічній недостатності кровообігу І-ІІ А та II Б ступеня, при тахіаритмічній формі мерехтіння передсердь, пароксизмальній миготливій аритмії, пароксизмальній суправентрикулярній тахікардії, при недостатності кровообігу у хворих інфарктом міокарда Призначають дигоксин внутрішньо в таблетках, краплях або внутрішньовенно Застосування дигоксину потребує обережності при гострій коронарній недостатності, при активному міокардиті, вираженій брадикардії, протипоказаннях при блокадах серця При передозуванні дигоксину може спостерігатися уповільнення провідності серця, бігемшія, нудота, блювання, втрата апетиту та ІНШІ побічні явища (1) Відомий лікарський засіб "Целанид", який застосовують при гострій і хронічній недостатності кровообігу II та III ступеня, тахісистолічній формі мерехтіння передсердь, суправентрикулярній формі пароксизмальної тахікардії Призначають целанид внутрішньо в таблетках , краплях або внутрішньовенно Протипоказання при застосуванні целанідутакі ж, як і у дигоксина (2) Відомий лікарський засіб "Строфантин", який застосовують при гострій серцево-судинній недо відрізняється тим, що як калієву сіль амінокислоти містить калію глутамшат, як магнієву сіль амінокислоти - магнію глутамшат, а як стабілізатор пропіленгліколь при такому співвідношеннні компонентів, мас % калію глутамшат 4,42 - 5,36 магнію глутамшат 3,98 - 4,94 Пропіленгліколь 3,00 -10,00 вода для ІН'ЄКЦІЙ Решта статності, при важких формах хронічної недостатності кровообігу II та III ступеня, при серцевій декомпенсації з нормальною частотою серцевого ритму або брадисистолічною формою мерехтіння передсердь Призначають строфантин внутрішньовенно або внутрішньом'язово Протипоказаний строфантин при різких органічних змінах серця і судин, при гострому міокардиті, ендокардиті, глибокому кардіосклерозі При передозуванні строфантину може з'являтися екстрасистолія, бігемінія, дисоціація ритму, можливі нудота та блювання (3) Відомий лікарський засіб "Кардіовален", до складу якого входять сік жовтушника розлогого, адонізид концентрований, настойка валеріани, екстракт глоду, камфора, натрію бромід, спирт 95%, хлорбутанолпдрат Застосовують кардіовален при ревматичних пороках серця, кардіосклерозі з явищами серцевої недостатності і порушеннями кровообігу І, II А ступеня, при стенокардії (без органічних змін судин серця), вегетативних неврозах (4) Відомий лікарський засіб "Аспаркам" у вигляді розчину для ІН'ЄКЦІЙ, ДО складу ЯКОГО ВХОДЯТЬ калію аппарапнат, магнію аспарапнат, сорбіт та вода для ІН'ЄКЦІЙ Застосовують "Аспаркам" при аритміях серця, при порушеннях ритму, пов'язаних з інтоксикацією препаратами наперстянки, при пароксизмах мерехтіння передсердь, у лікуванні О ю 47522 коронарної недостатності і ппокаліємм, що викликана застосуванням салуретичних засобів Протипоказаний препарат при гострій і хронічній недостатності нирок і гіперкаліємм Можливі побічні явища у вигляді нудоти, запаморочення (5, 6) Відомий лікарський засіб "Пананпн" у вигляді драже, а також у вигляді розчину для інфузій, до складу якого входять калію гідроксид, магнію оксид, DL-аспарапнова кислота, сорбітол і вода для ІН'ЄКЦІЙ (7) Найбільш близьким до заявляемого є лікарський засіб "Пананпн" у вигляді розчину для ІН'ЄКЦІЙ, до складу якого входять калію аспарапнат, магнію аспарапнат, стабілізатор і вода для ІН'ЄКЦІЙ Препарат застосовують при ппокаліємм, як допоміжну терапію при стенокардії, інфаркті міокарда, серцевій недостатності, порушеннях серцевого ритму, в тому числі викликаних передозуванням препаратів наперстянки Препарат протипоказаний при гострій і хронічній нирковій недостатності, гіперкаліємм, ппермагніємм, АВ блокаді, важкій міастенії Можлива побічна дія у вигляді нудоти, блювання, діареї, порушення провідності міокарда При внутрішньовенному введенні можлива парадоксальна реакція у вигляді збільшення числа електросистол, а при швидкому внутрішньовенному введенні можливі явища гіперкаліємм і ппермагніємм (8) До причин, що перешкоджають в прототипі одержанню технічного результату, якого досягають в заявляемому засобі, слід віднести те, що якісний та КІЛЬКІСНИЙ склад вихідних компонентів не забезпечує достатньо високий рівень та широкий спектр специфічної активності, не зменшує наявності побічних ефектів та протипоказань В основу винаходу поставлено завдання створення засобу для лікування серцево-судинних захворювань шляхом такого підбору якісного та КІЛЬКІСНОГО складу вихідних компонентів, який би забезпечив достатньо високий рівень та широкий спектр специфічної активності, зменшив або виключив наявність побічних ефектів та протипоказань, розширив спектр показань Поставлене завдання вирішується тим, що в засобі для лікування серцево-судинних захворювань, що містить калієві та магнієві солі амінокислоти, стабілізатор і воду для ІН'ЄКЦІЙ, у ВІДПОВІДНОСТІ з винаходом як калієву сіль амінокислоти використовують калію глутамшат, як магнієву сіль амінокислоти - магнію глутамшат, а як стабілізатор - пропіленгліколь при такому співвідношенні компонентів, мас % Калію глутамшат 4,42 - 5,36 Магнію глутамшат 3,98 - 4,94 Пропіленгліколь 3,00 -10,00 Вода для ІН'ЄКЦІЙ Решта Технічний результат, який одержують при здійсненні винаходу, полягає у досягненні високого рівня та широкого спектра специфічної активності з одночасним зменшенням або виключенням побічних ефектів та протипоказань, розширенні спектра показань Заявляємий засіб "Глутакам" може бути використаний для лікування хворих з порушеннями серцевого ритму (в тому числі при інфарктах міокарда, передозуванні серцевих гликозидів), при серцевій недостатності, ішемічній хворобі серця, артеріальній гіпертонії, ппокаліємм та інших захворюваннях серцево-судинної системи, а також при лікуванні ряду захворювань центральної нервової системи, інфекційних захворювань, в хірурги Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу Приклад 1 В реактор з водою для ІН'ЄКЦІЙ завантажують при перемішуванні кислоту глутамшову, магнію оксид та калію гідроксид Одержаний розчин нагрівають до 100°С, кип'ятять протягом Юхв , після чого охолоджують до 50 - 70°С і завантажують при перемішуванні пропіленгліколь Одержаний розчин охолоджують, доводять водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО необхідного об'єму, перемішують, фільтрують і ампулюють В процесі приготування розчину відбувається реакція утворення дисоційованих в воді калієвої і магнієвої солей глутамшової кислоти Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас % Калію глутамшат 5,36 Магнію глутамшат 3,98 Пропіленгліколь 3,00 Вода для ІН'ЄКЦІЙ Решта Приклад 2 В реактор з водою для ІН'ЄКЦІЙ завантажують при перемішуванні кислоту глутамшову, магнію оксид та калію гідроксид Одержаний розчин нагрівають до 100°С, кип'ятять протягом Юхв , після чого охолоджують до 50 - 70°С і завантажують при перемішуванні пропіленгліколь Одержаний розчин охолоджують, доводять водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО необхідного об'єму, перемішують, фільтруюсь і ампулюють В процесі приготування розчину відбувається реакція утворення дисоційованих в воді калієвої і магнієвої солей глутамшової кислоти Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас % Калію глутамшат 4,90 Магнію глутамшат 4,38 Пропіленгдіколь 5,00 Вода для ІН'ЄКЦІЙ Решта Приклад З В реактор з водою для ІН'ЄКЦІЙ завантажують при перемішуванні кислоту глутамшову, магнію оксид та калію гідроксид Одержаний розчин нагрівають до 100°С, кип'ятять протягом Юхв, після чого охолоджують до 50 - 70°С і завантажують при перемішуванні пропіленгліколь Одержаний розчин охолоджують, доводять водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО необхідного об'єму, перемішують, фільтрують і ампулюють В процесі приготування розчину відбувається реакція утворення дисоційованих в воді калієвої і магнієвої солей глутамшової кислоти Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас % Калію глутамшат 4,42 Магнію глутамшат 4,94 Пропіленгліколь 10,00 Вода для ІН'ЄКЦІЙ Решта Якісний та КІЛЬКІСНИЙ склад заявляемого засобу "Глутакам" повністю вирішує поставлене у винаході завдання по створенню високоефективного засобу для лікування серцево-судинних захворювань Автори заявляемого засобу в процесі дослі 47522 джень виявили переваги застосування калію і магнію у вигляді солей саме глютамінової кислоти, на відміну від пананпну і аспаркаму, де їх використовують у вигляді солей DL-аспарапновоі кислоти Відомо, ЩО глутамшовій кислоті належить специфічна роль у підтриманні в тканинах м'язів та мозку високої концентрації ІОНІВ калію, необхідної для дихання і гліколізу, проведення нервових імпульсів 3 глутамшової кислоти в тканинах нервової системи утворюється гамма-амшомасляна кислота, яка виконує важливу роль у функціонуванні центральної нервової системи як медіатор гальмівних процесів Окрім того, глутамшова кислота приймає участь в обмінних процесах, активуючи тканинне дихання і окисне фосфорилування Знаходячись у центрі азотистого обміну, вона тісно пов'язана з вуглеводним, енергетичний, жировим, мінеральним та іншими видами обміну речовин Але глутамшова кислота має цілий ряд протипоказань і побічних ефектів, значну частину яких автори заявляемого засобу змогли зменшити або виключити, застосовуючи глутамшову кислоту у вигляді її калієвої та магнієвої солей, які не мають тератогенних, мутагенних, канцерогенних, ембрютоксичних властивостей, не виявляють алерпзувального та імунотоксичного впливу на живий організм Калію глутамшат (калієва сіль глутамшової кислоти) цілком задовольняє потреби організму людини у такому необхідному для його ЖИТТЄДІЯЛЬНОСТІ елементі як калій Відомо, що калій є основним внутрішньоклітинним іоном і зміна його вмісту в організмі, а також взаємовідносини між внутрішньо- та позаклітинними його фракціями супроводжуються значними порушеннями функціонального стану організму Концентрація калію в його рідинах є важливим фактором для активності цілого ряду ферментів, які приймають участь в процесах окислення, гліколізу та накопичення енергії у формі фосфатних сполук Вміст калію в тканинах та його внутрішньоклітинний розподіл вирішально впливає на ДІЯЛЬНІСТЬ нервово-м'язової системи як робочий механізм процесів збудження та гальмування Зменшення вмісту калію супроводжується накопиченням натрію, що призводить до зниження функціональної здатності клітин в організмі, в тому числі є одним із факторів, що обумовлюють зниження скоротливої здатності міокарда у осіб літнього та старечого віку Присутність калію в заявляемому засобі у вигляді солі глутамшової кислоти значно підвищує ефективність виконання основних функцій цього елементу На відміну від глутамшової кислоти він має високі органолептичні властивості, добре розчинюється у водному середовищі, не має місцевоподразнювальної дії Калію глутамшат підвищує концентрацію калію в тканинах в умовах калієвого дефіциту, має антиаритмічну, протисудомну дію, виявляє антиоксидантний та мембраностабілізуючий ефект, підсилює жовчовиділення та діурез, підвищує активність мікросомальних ферментів печінки, зменшує прояви інтоксикації внаслідок прийому цілого ряду ЛІКІВ (серцевих ГЛІКОЗИДІВ, нейротропних та ін) Всіма цими властивостями калію глутамшат вигідно відрізняється від інших кал їй вміщуючих препаратів калію хлориду, калію оротату, пананпну, аспаркаму КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ калію глутамшату обумовлений декількома факторами по-перше, КІЛЬКІСНИМ ВМІСТОМ вихідних компонентів, необхідних для успішного проведення реакції утворення солі глутамшової кислоти По-друге, вміст калію глутамшату є дозозалежним при зменшенні його КІЛЬКОСТІ неповністю проявляється необхідний рівень його специфічної активності При збільшенні його КІЛЬКОСТІ МОЖЛИВІ прояви побічних ефектів у вигляді гіперкаліємм, інтоксикації за рахунок накопичення в плазмі крові та ін Магнію глутамшат (магнієва сіль глутамшової кислоти) є необхідною речовиною для успішного виконання багатьох функцій живого організму Як відомо, іони магнію активують ряд ензимних систем, знижують рівень катеходамшів в крові, виявляють протективну дію на КЛІТИННІ мембрани при ішемії, нормалізують метаболічні процеси у адвентиції коронарних судин, а також реологічні властивості крові, що сприяє попередженню атеросклерозу Дефіцит магнію призводить до збільшення вмісту холестерину в плазмі крові, підвищенню рівня жирних кислот Магній як фізіологічний блокатор кальцію проявляє фармакологічні ефекти, властиві блокаторам кальцію, але на відміну від них не знижує скоротливу здатність міокарда і посилює розслаблення м'язів, що обумовлює перспективність його застосування в геріатричній практиці Препарати магнію (хлорид, сульфат) широко застосовуються у терапії серцево-судинних захворювань Але результати досліджень взаємозв'язку метаболізму магнію і калію, а також ролі цих ІОНІВ у механизмі збудження та скорочення міокарда, свідчили про ДОЦІЛЬНІСТЬ застосування комбінацій цих ІОНІВ для лікування серцево-судинних захворювань, причому у вигляді солей кислот наприклад, аспарагшати калію і магнію (панангш, аспаркам), як в прототипі та аналогах, а також глутамшати калію і магнію, як в заявляемому засобі КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ магнію глутамшату також обумовлений вмістом вихідних компонентів, необхідних для успішного проведення реакції утворення магнієвої солі глутамшової кислоти Окрім того, вміст магнію є дозозалежним і при зменшенні його КІЛЬКОСТІ неповністю проявляється рівень його специфічної активності, а при збільшенні його КІЛЬКОСТІ МОЖЛИВІ прояви побічних ефектів В процесі розробки способу одержання заявляемого засобу була виявлена необхідність введення до складу ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину стабілізатора Проведені дослідження довели, що в ряду стабілізаторів, який включав сорбіт харчовий, сорбітол, поліетіленгліколь та пропіленгліколь, найбільш придатним є пропіленгліколь в концентрації З - 10% Введення цього стабілізатора дозволило одержати гомогенний ІН'ЄКЦІЙНИЙ розчин з терміном зберігання до двох років Використання інших стабілізаторів призводило до порушення рівноваги в системі розчину, зменшувало термін зберігання, сприяло утворенню зависі магнію гідроксиду за рахунок контакту розчину з киснем повітря При кількісному ВМІСТІ пропіленгліколю в заявляемому складі менше заявляємих значень не виконується 47522 його функція стабілізатора та сорозчинника Використання пропіленгліколю у КІЛЬКОСТІ більше заявляємих значень, недоцільно, бо у межах заявляємих значень повністю виконується його функція стабілізатора До того ж введення занадто великої КІЛЬКОСТІ пропіленгліколю до ІН'ЄКЦІЙНОГО засобу небайдуже для організму людини Проведені доклінічні дослідження свідчать про переваги заявляемого засобу перед засобомпрототипом і засобами-аналогами Так, при дослідженні впливу глутакаму і пананпну на конкретні судинні ефекти, наприклад, на гладкі м'язи судин, було виявлено, що ступінь розслаблення гладком'язових клітин ізольованого сегмента грудної аорти щурів у ВІДПОВІДЬ на дію глутакаму досягає 58,72%, тоді як реакція на пананпн складає 36,38%, Результати досліджень біоелектричної активності міокарда щурів в умовах адреналінової кардіоміопатії на фоні введення розчинів пананпну і глутакаму (таблиця 1) свідчать, що при введенні їх в однакових дозах (500мг/кг) глутакам вірогідно зменшував вміст кальцію і нормалізував концентрацію калію в міокарді, в той час як при введенні пананпну спостерігалась лише тенденція до досягнення вищевказаних ефектів При вивченні дм заявляемого засобу в експерименті на пітуїтриновіи моделі кардіоміопатії було виявлено значне зменшення зміни ультраструктури міокарда нормалізувалась архітектоніка органел кардюмюцитів, зникли зміни в міофібрилах, були відсутні осередки набряку саркоплазми, нормалізувалась структура стінки більшості капілярів, перикапілярний простір і просвіт саркотубулярної сітки залишались розширеними Таким чином, результати проведених досліджень свідчать, що курсове введення заявляемого засобу в діапазоні доз 100 - 500мг/кг нормалізує біоелектричну активність міокарда і усуває структурні і метаболічні зрушення в міокарді в умовах експериментальної пітуїтринової моделі кардіоміопатії 8 на основі калієвих і магнієвих солей амінокислот є їх антиаритмічна активність Були проведені порівняльні дослідження дії заявляємпго засобу і засобу- прототипу на моделях строфантинової, хлоркальцієвої та аконітинової аритмії у кроликів та щурів (таблиці 2 - 4) При однократному введенні глутакаму в дозі 10мг/кг значно зменшувались прояви строфантинової інтоксикації Порушення серцевого ритму проявлялись поодинокими екстрасистолами на 2 З хвилині При збільшенні дози засобу до 25мг/кг його антиаритмічна дія стала більш чіткою електрокардіограма кролика при однократному введенні 0,20мг/кг строфантину і 25мг/кг глутакаму реєструє лише короткочасне уповільнення серцевого ритму Профілактичне введення глутакаму на протязі п'яти діб в дозі 10,0мг/кг запобігало розвитку строфантинової аритмії у експериментальних тварин Антиаритмічна активність пананпну при строфантиновій інтоксикації була менш виразною у порівнянні з глутакамом при введенні 0,20мг/кг строфантину і 10,0мг/кг пананпну на 1 - 2 хвилинах реєструвались шлуночкові екстрасистоли, внутрішньошлуночкова блокада, брадикардія на протязі години При збільшенні дози пананпну до 25мг/кг його антиаритмічний ефект збільшувався, але не спостерігалась нормалізація серцевого ритму На протязі 1 - 5 хвилин після введення засобу були наявні поодинокі екстрасистоли, брадикардія, що змінювалась тахікардією, подовження антривентрикулярної провідності Дослідження антиаритмічної дії глутакаму на моделях хлоркальцієвої та аконітинової аритміях підтверджують його ефективність Введення 10мг/кг глутакаму запобігає виникненню аритмії, що викликана кальцію хлоридом При профілактичному прийомі глутакаму на протязі 5 діб після введення аконітину спостерігались лише поодинокі екстрасистоли на 15 - 20 хвилинах після введення без інших порушень серцевого ритму Як відомо, одним з основних ефектів засобів Таблиця 1 Біоелектрична активність міокарда щурів в умовах адреналінової кардіоміопатії на фоні введення розчинів "Глутакаму" і "Пананпну" Показник ЧСС mm і Статистичний показ ник М ±т Р Рі Інтактні 432 ± 1,3 Групи ПІДДОСЛІДНИХ тварин Піддослідна І Піддослідна II Контрольні (ад(адреналін + (адреналін + реналінова моглутакам) глутакам) дель) 200м г/кг 1000м г/кг Порівняльна (адреналін + пананпн) 500м г/кг 501 ± 3,8 440 ± 3,5 441 ± 2,4 454 ± 2,7 0,05 0,05 0,05 0,133 ± 0 , 0 0 2 >0,05 >0,05 0,130 ± 0 , 0 0 2 >0,05 >0,05 Р - у порівнянні з інтактними Рі - у порівнянні з контрольними (моделлю) Таблиця 2 Вплив однократного внутрішньовенного введення глутакаму і пананпну на строфантинову аритмію у кроликів Засіб дослідження, Латентний Тривалість доза, мг/кг маси період, хв аритмії, хв Строфантин, 0,20 1 -1,5 50-60 Строфантин, 0,20 1-1,51 2-3 + Глутакам, 10,00 Строфантин, 0,20 + Глутакам, 25,00 Строфантин, 0,20 1 -2 10-15 + Пананпн, 10,0 Строфантин, 0,20 1 -2 10-15 + Пананпн, 25,0 Таблиця З Вплив однократного внутрішньовенного введення глутакаму на хлоркальцієву аритмію у кроликів Засіб дослідження, доза, мг/кг маси Кальцію хлорид, 35,0 Кальцію хлорид, 35,0 + Глутакам, 10,00 Латентний період, хв Тривалість аритмії, хв 0,5-1,0 35-40 0,5-1,0 1 -2 Таблиця 4 Вплив однократного внутрішньовенного введення глутакаму на аконітинову аритмію у щурів Засіб дослідження, доза Аконітин, 0,08мкг/кг Аконітин, 0,08мкг/кг + Глутакам, 50,0 мг/кг Латентний період, хв 1,5-20 Тривалість аритмії, хв 60-65 15-20 0-1 Таким чином, в заявляемому засобі повністю виконується завдання по створенню високоефективного засобу для лікування серцево-судинних захворювань на основі калію глутамшатута магнію глутамшату ЛІТЕРАТУРА 1 Машковский М Д Лекарственные средства М "Медицина", 1977 Т 1, с 349 2 Машковский М Д Лекарственные средства М, "Медицина", 1977 Т 1, с 351 3 Машковский М Д Лекарственные средства М, "Медицина", 1977 Т 1, с 357 4 Машковский М Д Лекарственные средства М, "Медицина", 1977 Т 1, с 364 5 Машковский М Д Лекарственные средства Харьков Торсинг, 1997 Т 2, с 155 6 Патент України №14462, кл А61К31/195 Опубл бюл "Промислова власність", 1997, №2, с 3 1 48 7 Лекарственные препараты зарубежных фирм в Росии Справочник - Москва АстраФармСервис с 176 8 Лекарственные препараты зарубежных фирм в Росси, Справочник - Москва АстраФармСервис с 176-177 (прототип) 11 47522 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 12