Спосіб отримання гідратованої кристалічної натрієвої солі 3-ацетоксіметил 7-[2-(2-аміно-4тіазоліл)-2-метоксііміноацетамідо] цеф-3-ем-4карбонової кислоти, син-ізомеру

Союз Советских Социалистических Республик 799666 ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту — Кл.; (22) Заявлено 09.08.78(21)2645701/23-04 (23) Приоритет С 07 D 501/04 С 07 D 501/34// А 61 К 31/545 (32) 1 7 . 0 8 . 77 ; :*, н:;ь.'й комитет . СС Р по делан изобретений (31) 77225142 (33) Франция Опубликовано 2^01^81, Бюллетень № 3 Дата опубликования описания 26,01.81 (72) Авторы изобретения (53) УДК 5 4 7 . 8 6 9 . 1 . .07(088.8) Иностранцы Гастон Амиар (Франция), Дитер Борманы, Вальтер Дюркхеймер(ФРГ) и Жан Жолли (ФранцияТ Иностранная фирма "Руссель-Юклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТИРОВАННОЧ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ Ф О Р Ш НАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-АЦЕТОКСИМЕТИЛ-7-[2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО] ЦЕФ-З-ЕМ-4-КАРБОНОВОЙ * . КИСЛОТЫ, СИН-ИЗОМЕРА 1 2 до комнатной с последующим снятием аминозащитной группы и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее натриевой соли. Продукт получают в аморфном виде и в других кристаллических нестабильных формах. Он обладает антибактериальной 10 активностью по отношению к грамполоNH, жктельыым и грамотрицательным бактериям [XI • Этот продукт имеет тот недостаток, С— CONH что аморфная форма не достаточно стаO-CQ~CH3 бильна/ что сказывается при получеN нии фармацевтических форм. > Цель изобретения - получение новоCOONa оси. го цефалоспоринового антибиотика в новой кристаллической форме, имеюИзвестен способ получения 3-ацетоксиметил-7-[2-амино-4-тиаэолил) 20 щей повышенную стабильность. Эта цель достигается способом по-2-метоксниминоацетамидоЗ цеф-3-емлучения новой гидратироваиной крис•г4-кар5оновой кислоты, син-иэомера, таллической формы (формы D) натриили ее натриевой соли ацилированием евой соли З-ацетоксиметил-77-амикоцефалоспорановой кислоты или -}2- (2-амино-4-тиаэолил) -2-метоксиее сложного эфира 2- (2-амино-4-тиа- 25-' иминоацетамидс-] цеф-З-єм-4-карбонозолил) -г-метоксннминоуксусной кисвой кислоты, сйн-иэомера, формулы Т, лотой, син-изомером, где аминогрупзаключающимся в том, что 3-ацетоксипа защищена, или реакционноспособным метил-7-^2-(2-амино-4-тиазолил)-2производным этой кислоты в среде , растворителя при температуре от 30 С 30 -метоксииминоацетамидо] цеф-З-ем-4 Изобретение относится к способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно гидратированной кристаллической формы натриевой соли З-аиетоксиметнл-7- £2- (2-амино4-тиазолил)-2-метоксиаминоацетамидо]цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син• изомера формулы 1 J 799666 -карбоновую кислоту, син-изомер, или ее гидрат, этанольный сольват, муравьинокислый сольват или смесь і' гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата обрабатывают солью натрия, выбранной из группы,* ацетат, диэтчлацетат и 2-этилгексаноат натрия в среде растворителя, выбранного иэ группы; метанол, водный метанол, водный этанол, водный ацетон и водный иэопропанол, и целевой продукт кристаллизуют иэ реакционной смеси, в случае необходимости, с добавлением к ней растворителя, выбранного иэ группы; этанол, этанол, со1 держащий 0,5-Ювес.% воды, ацетон и изопропанол. 15 Кристаллическая форма натриевой соли 3-ацетоксиметил-7- \2-(2-амино--4-тиаэолил) -2-метоксииминоацетамидо}цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, синизомера характеризуется порошковой 20 рентгенограммой, представленной в таблице. to Расстояния плоскости решетки d,A Продолжение таблицы Относительная интенсивность линий 1/1 3,03 0,15 2,97 0,06 2,78 0,07 2,72 0,04 2,69 0,04 2,60 ' '• 0,19 d.X Относительная интенсивность линий 1/11 » 9,3 0,95 8,8 0,09 6,5 0,07 6,46 0,06 6,10 0,13 5,30 0,25 5,12 0,05 5,03 0,04 4,57 0,04 4,40 0,17 4,20 0,29 3,96 0,70 3,88 0,18 3,76 0,34 3,6 1,00 3,41 0,15 3,27 0,09 3,19 0,11 3,13 0,13 3,10 0,13 25 35 40 45 50 55 0,11 2,44 0,05 2,40 0,08 2,32 Расстояния плоскости решетки 2,50 0,09 2,25 0,05 Рентгено-диффракцнонный спектр снят с использованием источника излучения К& меди при длине волны Л 1,54 А . ИК-спектр продукта в вазелиновом масле приведен на графике. П р и м а р і . Кристаллизованная соль натрия З-ацетоксиметил-7- |[2- (2-амино-4-тиазолил)-2~метоксииминоацетамидо~3 цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер формы 0. При 20°С и перемешивании прибавляют 50 мл 98%-ного этанола к раствору 6 г уксуснокислого натрия в 20мл воды и, продолжая перемешивание, прибавляют 25 г этанолового сольвата 3-ацетокснметил-7-[2-{2-амино-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, синизомера. Кислота переходит в раствор, этот раствор охлаждают до о"с. При перемешивании прибавляют по каплям 50 мл 98%-ного этанола. После прибавления активированного угля раствор фильтруют и фильтрат нагревают до 20°С. Кристаллизация начинается самопроизвольно немного позже. Фильтрацию отсасыванием ведут при комнатной температуре по истечение 16 ч. Полученный продукт промывают при помощи смеси "^да-этанол в соотношении 1:7, а затем этанолом и наконец эфиром. Полученные бесцветные кристаллы сушат в глубоком вакууме Н„ 0 (Фишер)'. Спектр дифракции X и ИК-спектр в вазелиновом масле подтверждают полу 65 чение формы 0. 799666 6 ацетамидо] цеф-3-ем-карбоновой кислоты, П р и м е р 2. Кристаллизованная син-изомер формы D. соль натркя 3-ацетоксиметил-7-£25>01 г этанолового сольвата 3-аце-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино токсиметил- 7-^ 2-(2-амино-4-тиазолил)ацетамидо^ цеф-3-ем-4-карбоновой -2-метоксииминоацетамидо2 цеср-З-ем-4кислоты, син-иэомер формы 0. -карбоновой кислоты, син-иэомер, приОсуществляют аналогично примеру 1,• бавляют при комнатной температуре к но вместо уксусного натрия берут раствору 1,2 г уксуснокислого натрия соль натрия 2-этнлгексановой кислота. в 10 мл воды Й 15 мл изопропанола. получают кристаллы, которые сушат Затем раствор обрабатывают 0,5 г в глубоком вакууме. ИК-спектр в активированного угля и фильтруют. К вазелиновом масле подтверждает полуфильтрату прибавляют по каплям и печение стабильной формы " 0 м . ремешивании 25 см^ изопропанола. П р и м е р 3. Кристаллизованная Кристаллы выделяются по истечении соль натрия З-ацетоксиметил-7-^25,5 ч. Промывают смесью изопропанола -(2-амино-4-тиазолил)-2~метоксииминои воды и сушат в течение 3 ч при комацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой натной температуре и в глубоком вакислоты, син-изомер формы D. кууме . 5,01 г этанольного сольвата 3*ацетоксиметил-7- [2-(2-амино-4-тиаПо ИК-спектру полученные крнсталэолил)-2-метоксииминоацетамидоі цеф•лы идентичны кристаллам примера 1, -З-ем-4-карбоновой кислоты, синП р и м е р 6. Кристаллизованная изомер, прибавляют к раствору 2,2 г соль натрия З-ацетоксиметил-7-^2диэтилацетата натрия в смеси 4 мл -{2-амино-4~тиазолип)-2-метоксиимоноводы и 20 мл 98%-ного этанола. Цефемацетамидо]-цеф-З-ем-4-карбоновой кискарбоновая кислота полностью раство™ лоты, син-изомер формы D, ряется. К реакционной смеси прибавОсуществляют аналогично примеру ляют 0,5 г активированного угля, пе- 25 5, но вместо изопропанола употребремешивают 5 мин и отфильтровывают. ляют ацетон. Фильтрат перемешивают при комнатной По ИК-спектру в вазелиновом масле температуре. Кристаллизация начиполученные кристаллы идентичны с опинается самопроизвольно спустя около санными в примере 1. 1 ч. 30і П р и м є р 7. Кристаллизованная Спустя одну ночь при комнатной і соль натрия 3-ацетоксиметил-7-£2температуре осадившиеся кристаллы -(2-амкно~4-тиазолил)-2-метоксиимичоотделяют, промывают сперва смесью ацетамидо]-цеф-3~ем-4-карбоновой кисэтанола и воды в соотношении 7:1, лоты, син-изомер формы 0. затем этанолом и наконец эфиром, Перемешивают 175 мл безводного 35 и сушат в глубоком вакууме в тече•чистого метанола, 25 мл деминералиние 2 ч. зованной воды и 21,6 г безводного Получают соль натрия в виде целеуксуснокислого натрия. Раствор охлажвой формы 0. Это подтверждает дают до 0-2°С при перемешивании и в ИК-спектр в вазелиновом масле. атмосфере азота. 40 П р и м е р 4. Кристаллизованная Выдерживая температуру 0-2 с, соль натрия 3-ацетоксиметил 7-^2-(2вводят 108,7 г З-ацетоксиметил-7-аминог-4-тиазолил) -2-метоксиимино-|2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксиацетамидоЗ цеф-З-єм-4-карбоновой кисиминоацетамидоД цєф-З-ем-4-карбонолоты, син-изомер формы D. Е О Й кислоты, син-изомер, содержащий 4 , 55 г 3-ацетоксиметил-7- L.2- (2- 45 около S9, этанола и 0,5% воды. -амино-4-тиаэолил)-2-метоксиимоноПосле растворения кислоты переме- " э ацетамидо] цеф-З-ем-4-карбоновой Шквают в атмосфере азота при 0-2 С, а кислоты, син-иэомер, вводят в растзатем раствор фильтруют на тепловор 0,85 г бикарбоната натрия в 5 мл изолированном стерилизующем фильтре воды. Получают вязкий раствор, к кои собирают при 0-2^с в атмосфере торому прибавляют по каплям 10 мл азота в стерильном сосуде. 98%-ного этанола и фильтруют. К полуПрополаскивают дважды по 25 мл ченному раствору прибавляют по капметанола (чистого и безводного.) . лям 20 мл этанола при комнатной тем~ Выдержанный в атмосфере азота при пературе м перемешивании. Дают 0-2^С стерильный раствор равномерно S5 выливают в течение 1 ч при перемевыкристаллизоваться. Когда кристаллизация окончена, бесцветные кристалшивании в атмосфере азота в 500 мл лы отделяют, промывают смесью этанола этанола, содержащего 2% воды, при и воды в отношении 7:1 и сушат. 18-20°С. Спектр дифракции рентгеновских луПолученную суспензию перемешивают 60 в течение нескольких часов в atмоечей и ИК-спектр в вазелиновом масле доказывают идентичность полученной фере азота и отсасывают. Продукт просоли натрия с солью примера 1. мывают последовательно 100, а затем П р и м е р 5. Кристаллизованная 200 мл этанола, содержащего 5% воды. соль натрия 3-ацетг*ксиметил-7-£ 2Заканчивают промыванием с 50 мл этанола, содержащего 5% воды.Получают р~2-^амино~4-тиачолил)-2-метоксиимино to 799666 8 г сырой продукт, который сушат при 20(2-амино-4-тиаэолил)-2-метоксиимино25°С в вакууме. Таким образом получают ацетамидо] ы,еф-3-ем-4-карбоновой кис96,5 г целевого продукта, HnO*t%, лоты, син-изомер. По окончании растC^H^j, ОН около 0,4%. ворения фильтоуют и выливают фильтрат ИК-спектр продукта представляет при комнатной температуре по каплям форму D. в течение 1ч и при перемешивании в П р и м е р 8 . Кристаллизованная 160 мл абсолютного этанола. Перемесоль натрия 3-ацетоксиметил-7-£2шивают в течение 3 ч при комнатной -