Спосіб розділення суміши d-і l-енантіомерів 4-[1-

C(K>3 СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (5I)S С 07 // А61 К 31/495 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР 1 (21) 4356076/04 . . (22) 28.06.88 (31) 8716803 (32) 16.07.87 . . (33). ОБ (46) 0 7 . 0 5 . 9 1 . Бюл. I» 17 > (71) Фармос-Ихтюмя Ой (FI) (72) Арто Йоханнес Карьялайнен, Раимо Эйнари Виртанен и Эйко Юхани СаволаЙиен (FI) (53) 5А7.781.785.07(088.8) (56) Грингатейн Дж, Химия аминокислот и пептидов. - Мир, 1965, с . 6 4 - 6 6 . (54) СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ СМЕСИ d- И 1-ЭНАНТИОМЕРОВ 4- (1 - ( 2,3-ДИМЕТШ№ЕНИЛ)ЗТШІ - 1 Н - ' І57) Изобретение к а с а е т с я гетероциклических веществ, в частности р а з д е - . ления смеси d- и 1-энантипмеров 4- П - (2,3-диметилфеяил)зтил]-1Н-имидазола, являюг^ихся селективными сильнодействующими стимуляторами §іг—р(іцеті тора.Цель - получение более активных энантиомеров указанного вещества. Разделение рацемата ведут обработкой его оптически актипной (+)-винной кислотой с последующей фракционной кристаллизацией. Эти условия позволяют полунить .d- и 1-стереоизомеры, имеющие более высокие, чем пацемат, селективность и потенцию & - С2 торов. 1 з . п . сЪ-лы, 7 табл. Изобретение относится к способу получения новых оптических изомеров 4-\\-(2,З-диметилфенил)этил!-1Н-имидазола (медетомидина), который известен как селективный сильнодействующий стимулятор 0£2 -рецептора. Цель изобретения - получение d- и 1-энантиомеров медетомидина, значительно повышакл^их Ы%-селективность и •потенцию С^2~Р е ї і Є п т °Г 1 о в п о сравнению с рацекатом медетомидина. П р и м е р . 14 г медетомидина ( о с нование) растворяют я 50 мл метанола. 10,5 г (+)-винной кислоты растворяют в 50 мл: м-етанолае Растворы смешивают и растворитель упаривают до объема 50 мл. Смесь помещают в ледяную башо и получают 9 г осадка белого ц в е т а . Осадок суспендируют в 25 мл этанола, смесь подвергают в течение 14 мин воздействию-ультразвука и отфильтровывают. Осадок растворяют в смеси 20 мл абсолютного спирта и 60 мл метанола при нагревании на паровой бане, 5 г осадка (степень ротации +55°) получают после охлаждения. После перекристаллизации из 60 мл метанола получают 4,1 г продукта со степенью ротации +60 °. Перекристаллизацию повторяют до тех пор,пока степень ротации не перестает в о з р а с т а т ь . Тартрат d-эиантиомера р а с т воряют в воде, раствор подщелачивают и d-энантномер растворяют в органическом растворителе, например дихлорметан или диэтиловый эфир. Степень ротации d-знантиомера в форме основания равна +75 . 1-знантиомер может быть пыделен из маточного раствора, d- и 1-знантиомеры медетоми З Ї648248 дниа являются селективными и сильноспособен блокировать мышечдействующими стимуляторами о^ -рецепную контрактацию, индуцированную электоров. тричеством, благодаря активации о^~ Адренергические рецепторы являют-адреноцепторов пресинаптических и, ся физиологически важными связующими таким обраяом, приводя к снижению участками, специфичными по отношению влияния секреции на двигательный к норадреналину н адреналину и раснерв. Л качестве образца используют положены на поверхности клеточных меизвестные O^i-стимуляторы: детомидин, мбран, Адреноцепторы симпатической медетомидин и клонидин. Результаты 10 нервной системы классифицируют как приведены в табл.1, в которой эффект два различных субтипа - альфа (сО и стимулирования с^-рецептора представбета ф ) рецептора, которые далее молен выражением р1>г (отрицательный логут быть подразделены на субгруппы, гарифм молярной концентрации соеди- • w и нения, вызывающей 50% максимума ингиа именно оі, и oCz fit fiz • Среди бирования) . этих рецепторов $|» fit и # i в основном локализуются постсннаптически на поверхности, например, гладкой Результаты, представленные в мышцы и, таким образом, влияют на т а б л . 1 , показывают, что d-энантиомеру контрактацию или релаксацию гладкой 2Q медетомидина принадлежит верхний премышцы; в это же время ttf--рецепторы дел активности стимулирования (Х 2 -рев основном локализуются пресинаптицепторов. По сравнению с другими пречески на окончаниях норадренергичепаратами d-энантиомер проявляет повыіских нервов. Если #2 -рецепторы стишенную активность я стимулировании імулируются норадреналином в физиоло- 25 Ы.- -Р е цепт оров. гических условиях, то освобождение норадреналина приводит к понижению - Т а б л и ц а 1 активности С^2~Репепторов, т . е . в данном случае наблюдается отрицательная обратная связь. Этот феномен отСоединение ^-стимулирование рицательной обратной связи может быть 30 in v i t r o (сосуды из также вызван некоторыми синтетическир])2-мышей) ми (ц^-стимуляторами, подобными медетомидину, и некоторыми близкими ему 9,3 d-энантиомер производными. 6,0 (частичный 1-энантиомер В экспериментах на животных пред- 35 стимулятор) лагаемые d- и 1-энантиомеры, осоМедетомидин 9,0 бенно d-энантиомер, показали себя,как Детомидин 8,5 вещества, значительно повышающие Ы.%Клонидин 8,5 -селективность и потенцию 0С2-ре.цепторов по сравнению с рацематом ( т . е . медетомидином), d-энантиомер может і (К г ~ &t -селективность. иметь значение в качестве, например, Селективность d-энантиомера как препарата, обладающего седативно,стимулятора О^г-рецепторов изучают в анальгетическим действием, антидеопытах по связыванию рецепторов с прессанта, ср'едства, понижающего дав- 45 использованием мозговых мембран крыс. ление. Кроме того, он может быть исСпособность d-иэомера и базисных сопользован в качестве фармакологичеjединений конкурировать с Н-клонидиского инструмента при изучении физи'ном (для Л г -рецепторов) и с 'Н # , ологии и фармакологии о; г -адреноцеп-празосином (для 0б( -рецепторов) изу50 чают по известной методике. Результов. Фармакологическую активность предтаты этого тестирования представлены лагаемых соединений определяют слев табл.2, в которой способность изудующим образом. ченных препаратов конкурировать с 9 Стимулирование альфа -2 in v i t r o , Н-клонидином и Н-празосином за свя{^-стимулирование определяют на зывание выражена величиной IC^Q (моизолированных, электрически стимулилярная концентрация конкурирующего руемых препаратах, выделенных из лиганда, необходимая для замещения сосудов мыгаей. В данной модели ОС^-сти- 50% радиактивиого лиганда). 1648248 Т а б л и ц а Соединение к:и , ча МРРІЄННЄ 1 с5 0 > за мещение 11 ч.ТҐТІГіі111^ 55019 А5849 46* 189975 4129 . 3,3 16700 5060 232 65 969 1,2 3,7 6,4 6200 Соединение Соединение d-знантиомер 1-знантиомер Медетомидин Детомидин Клокидин ГА) 15 зываемое у мышей уксусной кислотой, в два раза. Результаты, приведенные в табл.3 и 4, свидетельствуют о том, что d-энантиомер обладает, по сравнению с рацеметом (медетомидином) и другими родственными препаратами, повышенными седатично-аналъгетическими свойствами. Седативно-анальгетический аффект медетомидиня обусловлен d-энактиомером. Анксиолнтический э^>ект Анксиолитическое действие предлагаемых соединений изучают по известной методике: изучается способ зкеплорации свободных и связанных лап у крысы в подвешенном t-лабиритне. Установлено, что анксиолитические средства увеличивают относительную эксплорацига свободных лап. Крысу помещают в центр с-лабиринта и в течение 5 мин записывают число открытых и закрытых (свободных и связанных) выходов. Результаты приведены в табл.5. Т Лекарствен П р и м е ч а н и е . ЬЛ)™, соответствует для изученных соединений той концентрации,при которой падает Среднер число Свободный б л и ц а ВЫХОДОВ Гвячан- Суммарный ный 3,4 мг/кг 0,05 0,3 0,3 о, 01 ;>Ш 0 , 02 о, 02 о, 03 П р и м е ч а н и є . КП,.У, соответ ствует для изученных соединений той концентрации, при которой происходит мг/кг 3 0,02 Vo * мг/кг d-энантномер 10 1-энантиомер Медетомидин Детомидин Клонидин 20 Приведенные в табл.2 результаты свидетельствуют об экстремальной селективности энантиомера как стимулятора 0^-рецепторов в сравнении с медетомидином и другими базисными соединениями. 25 Седативно-анальгетические эффекты. Седативно-анапьгетическне свойства .предлагаемых препаратов изучают путем тестирования спонтанной подвижности и мышечных судорог у мы- 30 шей. Спонтанную подвижность мышей и крыс измеряют с использованием прибора, определяющего Ahipiex-активность Тестируемые соединения вводят за 30 мин до 2-минутных периодов измерения интраперитоииально. При изучении воздействия соединений на мышечные судороги соединения и соль вводят крысам под лопатку и через 45 мин вводят 1 мл 1%-ной уксусной кислоты ннтраперитониальио. Число судорог записывают через каждые 25 мин (Raster et a l . , Tred. Proc. )%, 412, 1959). Результаты приведены в табл.3 и 4 . Т а б л и ц а Т а б ли ц а 4 5 тив— ность) дина пМ мидин Детомидин Клонидин наполовину самопроизвольная подвижность у мышеи t(z/tit (сепгк зосина п М 11 KJ| U МИ d-энантиочер 1-энантномер Медето 2 50 55 d-эиактиомер: 0,0003 0,001 . 0,003 0,01 " 0,03 Диазепам; 8,6 12,0 4,В 10,6 10,6 14,0 13,6 13,5 14,6 3,2 4,0 5,8 2,5 5,2 9,Ь Й.8 3,0 5 и = 6) Свободный/ суммарный 0,28 0,2 5,5 0,23 0,29 0,39 0.І5 *5,7 0,33 Результаты, приведенные я табл.5, свидетельствуют о том, что d-энанти 7 164Я248 омер в тесте с подвешенным t-лябиТ а б л и ц а ринтом обнаруживает анксиолитическое і— — **• — * действие. Т,оза,мг/кг Падение Падение часЧувство тревоги (состояние страха), давления тоты пульса. связанное с симптомами отвода, вызы% крови, % вается норадренергическои сверхактивгіостью, Вследствие этого такие симптомы можно легко устранить (излечить) -21 0,001 -8 !с помощью лекарственных препаратов. -23 . / -40 0,093 снижающих уровень норадреналина, на-4 7 -43 • 0,01 пример клонидина. Эксперименты, про-45 -48 0,03 веденные на крысах, показывают, что -50 -45 0,1 d-энантиомер способен снижать выделение норадреналина и, таким образом, тензивным и брадикардическим дейстукреплять симпатический, нерв как певием. риферической, так и центральной нервd- и 1-энантиомеры и их нетоксичной системы. Это продесмонтировано ные, фармацевтически приемлемые киспутем измерения после введения лые соли присоединения или смеси на d-энантиомера CSF-концентраций MHPG20 их основе можно вводить парэнтеральS0/) (основного метаболита центрально, внутривенно или орально. Эффекного норадреналина) у крыс. Результативное количество соединения сочетают ты приведены в табл.6. с подходящим фармацевтически приемлемым носителем. Эффективное количеТ а б л и ц а 625 ство - такое количество, которое приводит к желательному эффекту, не вызывая побочных явлений. Точное количеДоза d-энантио- CSF MHPG~SO+, % к ство, используемое в конкретных сиконтролю (4 ч после мера, мг/кг туациях, зависит от многочисленных введения d-энантиофакторов: метод введения, тип млекомер а) питающего, условия,в которых используется производное и другие, а также 0 100 от структуры производного. 3 -10 Фармацевтически приемлемые носи-20 10 тели, которые используются с предла35 -30 30 гаемыми соединениями, могут быть жид-65 100 кими, твердыми и обычно выбираются в зависимости от планируемого способа введения лекарства. Так, например, Антигипертензивньй эффект. твердые носители включают лактозу, Способность предлагаемых соединесахарозу, желатин и агар, а жидкие ний понижать давление изучают сленосители включают воду, сироп, оливдующим образом. ковое и арахисовое масла. Для тех, Крыс Sprague-Dauleg нормального кто работает в области приготовления веса вначале подвергают анестезии с лекарственных препаратов, хорошо изпомощью уретана. После этого бедерную вестны и другие подходяще носители. артерию связывают полиэтиленовой труб Сочетание производного и соответствукой с датчиком кровяного давления.Поющего носителя может привести к созсле этого тестируемое соединение вводанию большого числа разнообразных дят в бедерную вену и регистрируют Q фармацевтически приемлемых форм: 5 с помощью записывающего устройства таблетки, капсулы, растворы, пыльдавление крови и частоту пульса. Аица, эмульсии и порошки. тигипертензивный эффект d-энантиомера на анестезированных крысах привеФормула и з о б р е т е н и я ден в табл.7. 1. Способ разделения смеси d- и 1-энантиомеров 4- [1-(2,,3-диметилфе-- ( I нилізті-ігЛ-ІН-имидазола, о т л и ч а Результаты, представленные в ющийся тем, что рацемический табл.7, показывают, что d-энантиомер 4- [І -(2,3-диметилфенил)-1-этилJ-имиобладает ярко выраженным антигипер 10 1648248 дазол обрабатывают оптически активной кислотой с последующим разделением смеси диастереоичомерных солей путем фракционной кристаллизации. Редактор И.Дербак 2. Способ по п . 1 , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве оптически активной кислоты исполь* 5 зуют (+)-винную кислоту. Составитель Г.Жукова Техред А.Кравчук Корректор А.Обручар Заказ 1416 Тираж 250 Подписное В И П Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР НИИ 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д . 4/5 ™**™™*^*»ЧІ'»**'"*»"(Р^1—-»^-* -— • Д-.-И - | . _|_- ^ IL І ••ІЧИВДИ иі^И І ТИ _ 1 -1 ~ I • _¥ J_r w — _i Гш •_- - ^ м м. ь -тм . ш щг — . ІЖ. . Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101