Композиційний нейроактивний препарат

1. Композиційний нейроактивний препарат, 3 ращення стану у пацієнтів, які страждають на захворювання ЦНС, може бути реалізоване використанням препаратів, здатних нормалізувати енергетичні та нейро-метаболічні процеси в мозку (op tit. Нейрометаболическая фармакотерапия (под. ред. Е.М. Бурцева). - Москва, 2000. - 55 с.). Враховуючи результати досліджень, що були проведенні в попередні 20 років, встановлений факт, що погіршення стану таких пацієнтів обумовлене змінами нейро-хімічних процесів в нейронах мозку: порушення активності холінергічних, допамінергічних, ГАМК-ергічних, адренергічних, глутаматних, гістамінергічних, пептидергічних рецепторів. Тому широко застосовуються препарати, які умовно об'єднали під назвою "ноотропні засоби" (від латин. Noos - розум, tropos - прихильність) (op сit Григорова І.А., Звягінцева Т.В., Киричок Л.Т. та ін. Ноотропні засоби. - Харків, 2005. - 167 с.). Ноотропи підвищують стійкість центральної нервової системи до дії екстремальних факторів і застосовуються при інтоксикаціях, травмах, гіпоксії, розумовій недостатності в дітей та людей похилого віку, при алкоголізмі, епілепсії, порушеннях мозкового кровообігу (op. сit. Григорова І.А., Звягінцева Т.В., Киричок Л.Т. та ін. Ноотропні засоби. Харків, 2005. - 167 с.). На світовому фармацевтичному ринку за останні 25 років з'явилось близько 44 непатентованих (INN) ноотропних препаратів, на основі яких фармацевтичні фірми створили приблизно 200 торгівельних марок. Тільки за останні 5 років ця група поповнилась новими препаратами у середньому на 20%. Однак, серед 200 ноотропних препаратів немає жодного без побічної дії. Виникнення побічних ефектів пов'язано з їх механізмом дії: - впливом на нейромедіаторні системи мозку (адренергічні, дофамінергічні, серотонінергічні), та зокрема на синаптичну передачу нервового імпульсу; - здатністю проникати крізь гематоенцефалічний бар'єр; - впливом на енергетичний статус та пластичні процеси клітин мозку (синтез макроергів, ядерний апарат нейронів, система вторинних посередників); - впливом на тонус мозкових та системних судин Основними представниками ноотропних препаратів являється хімічний клас рацетамів (пірацетам, оксирацетам, анірацетам, прамірацетам, небрацетам, діпрацетам, нефірацетам, фенотропіл, тощо), оскільки вони мало впливають на інші процеси мозку, окрім пізнавальної діяльності та пам'яті. Іншими представниками класу препаратів, які здатні в деякій мірі покращувати стан пацієнтів з хворобами ЦНС є емоксипін та триметазидін, завдяки своїм біохімічним ефектам стимуляції енергетичних процесів в мозкових клітинах) (op сit: Жуковський О.О. Застосування триметазидину в комплексному лікуванні струсу головного мозку Український вісник психоневрології - Том 12, випуск 1 (38) - 2004, Гуськова Т.А. Медикобиологические аспекты применения антиоксидан 56367 4 тов эмоксипина и мексидола (экспериментальное и клиническое изучение). - 1992; с. 44-45.) Але незважаючи на свою безпеку при застосуванні, ні один з них не продемонстрував доведеної ефективності при порушенні когнітивних процесів, в тому числі при інсульті, хворобі Альцгеймера та при деменціях іншого генезу (op cit. Malik R, Sangwan A, Saihgal R, Jindal DP, Piplani P (2007). "Towards better brain management: nootropics". Curr. Med. Chem. 14 (2): 123-31). До інших препаратів з ноотропною активністю відносяться деанола ацеглумат (нооклерин), меклофеноксат, кортексин, мінісем. Нові препарати, на відміну від традиційних, мають меншу токсичність, кращі фармакокінетичні характеристики, але і вони мало ефективні при когнітивних порушеннях, що вже розвинулись. Все вище наведене можна з легкістю підтвердити, звернувшись до загальнодоступних довідкових даних, наприклад (op cit. Lanni С, Lenzken SC, Pascale A, et al. (March 2008). "Cognition enhancers between treating and doping the mind". Pharmacol. Res. 57 (3): 196-213.) Тому ця проблема спонукає до постійного пошуку як нових лікарських засобів, так і раціональних комбінацій існуючих препаратів. Результатами такого пошуку стало застосування препаратів, здатних впливати на гістамінові рецептори мозку. Так було встановлено, що препарат дімебон, який являється блокатором гістамінових рецепторів 1 і 3 типу і традиційно використовується для лікування станів, спричинених дією гістаміну в організмі людини, здатний покращувати стан у пацієнтів з хворобою Альцгеймера (op cit. Rachelle S Doody et at. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study The Lancet, Volume 372, Issue 9634, Pages 207-215, 19 July 2008). Але широке використання дімебону в клінічній практиці в якості ноотропного засобу затруднене в силу того, що тривала і постійна блокада гістамінових рецепторів 1 типу викликає слабкість та сонливість. Окрім того, останні дослідження встановили, що мнестичні функції мозку в більшій мірі залежать від активності гістамінових рецепторів 3 типу, які локалізуються безпосередньо в нейронах (op cit. Medhurst AD, Atkins AR, Beresford IJ, GSK189254, a novel H3 receptor antagonist that binds to histamine H3 receptors in Alzheimer's disease brain and improves cognitive performance in preclinical models. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007 Jun; 321(3):103245). Тому, пошук препаратів, які б викликали блокаду гістамінових рецепторів 3 типу являється перспективою для створення нових ноотропних засобів. Наприклад, таким засобом є препарат бетагістин, який являється сильним антагоністом гістамінових рецепторів 3 типу і стимулятором (агоністом) гістамінових рецепторів 1 типу. Бетагістин за призначенням традиційно використовують для лікування станів, пов'язаних з за 5 памороченням (наприклад при хворобі Мен'єра). Стимулючи гістамінові рецептори 1 типу і блокуючи гістамінові рецептори 3 типу в мозку він покращує кровопостачання мозку, сприяє нормалізації інших медіаторних процесів в мозку (op сit. Botta L, Mira Е, Valli S, Zucca G, Perin P, Benvenuti C, Fossati A, Valli P (June 2001). "Effects of betahistine and of its metabolites on vestibular sensory organs". Ada Otorhinolaryngol Ital. 21 (3 Suppl 66): 24-30). Але стимулюючи гістамінові рецептори 1 типу, він здатен спричинювати такі самі стани, які спричинює сам гістамін, а саме: виразку шлунку, напад бронхіальної астми, свербіння та набряк шкіри, тощо. Тому постійно ведуться спроби застосовувати біологічно-активні речовини, які здатні вибірково взаємодіяти з рецепторами до гістаміну, але не спричинювати негативних ефектів. Лікарі і фармакологи добре знають, що комбінування щонайменше двох порізно відомих препаратів нерідко здатне підсилити корисні та/або послабити побічні ефекти їхнього роздільного застосування. Якщо механізм дії окремих препаратів добре вивчений, то їх комбінування іноді може бути цілеспрямованим і давати цілком очікувані результати. Отже, створення таких препаратів на основі препаратів, що блокують гістамінові рецептори 3 типу та стимулюють (активують) енергетичні та нейро-метаболічні процеси в мозку, залишається актуальним завданням. За прототип корисної моделі прийнятий препарат на основі блокатора гістамінових рецепторів 1 та 3 типу для лікування та запобігання ускладнень станів, залежних від гістаміну, і відомий під торговою назвою "дімебон". Дімебон застосовують при алергічних реакціях не тривалий час, оскільки тривала блокада гістамінових рецепторів мозку 1 типу призводить до появи сонливості, слабкості, що обмежує використання препарату. Окрім того, цей препарат не може бути застосованим для пацієнтів з нирковою недостатністю. В основу корисної моделі поставлена задача створення композиційного нейроактивного препарату з вираженою профілактичною і лікувальною дією, шляхом удосконалення його якісного та кількісного складу, зокрема, введенням до композиції оптимальної кількості бетагістину або його фармацевтично прийнятних солей та стимуляторів (активаторів) енергетичних та нейро-метаболічних процесів в мозку. Поставлена задача вирішується тим, що композиційний нейроактивний препарат, згідно до винаходу, містить бетагістин або його фармацевтично прийнятну сіль (як антагоніст гістамінових рецепторів 3 типу) в ваговому співвідношенні компонентів від 1 мг до 300 мг речовини і стимулятор (активатор) енергетичних та нейро-метаболічних процесів в мозку, в ваговому співвідношенні компонентів від 10 мг до 1000 мг. При цьому стимулятор (активатор) енергетичних та нейрометаболічних процесів в мозку може бути обраний з групи емоксипін, триметазидін, цитіколін (ЦДФхолін), пірацетам, анірацетам, піроглутамінова кислота, гінкголід. Вказаний вище технічний результат, що дося 56367 6 гається в процесі використання запропонованого препарату, обумовлений ознаками, які відрізняють його від ознак подібних лікувальних засобів, описаних згідно відомого рівня техніки, зокрема, у винаході, прийнятому за прототип. Поєднання бетагістину та стимулятора (активатора) енергетичних та нейро-метаболічних процесів в мозку у запропонованих даним винаходом співвідношеннях спричиняють синергічну дію, результат якої виражається у можливості блокування гістамінових рецепторів 3 типу в мозку бетагістином та стимуляцією інших нейро-метаболічних процесів емоксипіном, триметазидіном, цитіколіном (ЦДФ-холін), пірацетамом, анірацетамом, піроглутаміновою кислотою, гінкголідом, що може посилити ефективність в лікуванні та попередженні ускладнень інсульту та нейро-дегенеративних хвороб ЦНС. Головним достоїнством композиційного препарату є те, що завдяки визначеній оптимальній дозі кожного інгредієнту, побічні дії, які мали би місце при проведенні монотерапії кожним із засобів, у композиційному препараті зведені до мінімуму. А це означає, що такий препарат є не тільки ефективним, а і безпечним. Оптимальний кількісний вміст бетагістину та кожного стимуляторів енергетичних та нейронметаболічних процесів в запропонованому композиційному препараті був вибраний за умови виявлення ним вираженої лікувально-профілактичної дії при дотриманні високого ступеню безпечності. В результаті проведення численних експериментів вміст в препараті цих інгредієнтів в межах 1-200 мг для бетагістину та 10-1000 мг для стимулятора нейро-метаболічних процесів був визнаний як такий, що відповідає поставленим умовам. Експерименти показали, що синергічна комбінація активних компонентів, вміст яких є меншим 1 мг для бетагістину і 10 мг стимуляторів енергетичних процесів є явно недостатньою для лікувального ефекту. У разі перевищення цієї величини за межі 200 мг для бетагістину та 1000 мг для стимуляторів нейро-метаболічних процесів, безпечність композиційного препарату різко знизиться - він чинитиме побічні дії, які є характерними для кожного з інгредієнтів. Далі сутність винаходу пояснюється: (1) описом способів одержання експериментальних лікарських форм; (2) описом експериментів на лабораторних моделях і отриманих результатах у порівнянні з результатами дії загальноприйнятих препаратів (приклади); (3) методичними рекомендаціями щодо застосування запропонованої фармацевтичної композиції для лікування і профілактики мнестичних порушень, наприклад при хворобі Альцгеймера. (1) Спосіб одержання експериментальних лікарських форм. Сировиною у всіх випадках були доступні як фармакопейні препарати і як хімічні реактиви субстанції зазначених речовин, які мали якість не нижче «хч» (хімічно чисті). Надалі спосіб виготовлення експериментальних зразків зазначених нижче препаратів відповідно до корисної моделі включав наступні операції: 7 56367 розрахунок необхідних доз із застосуванням відомих фахівцям методів та вагове дозування обраних сухих інгредієнтів. Фахівцеві зрозуміло, що виготовлення твердих лікарських форм із необхідним вмістом субстанцій не представляє особливих труднощів. (2) Приклади здійснення винаходу Дослідження нейропротекторної функції проводили на експериментальній моделі гіпоксії мозку внаслідок оклюзії обох сонних артерій у щурів (Спасов А.А., Косолапов В.А., Островский О.В. и др. Противоишемические свойства нового антиоксидантного средства эноксифола II Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003, № 4, 8 с. 17). Експериментальний препарат (механічну суміш речовин) і препарати порівняння вводили в різному діапазоні доз в шлунок через зонд протягом 5 днів до перев'язки сонних артерій (модель інсульту), останній раз за 30 хвилин до відтворення інсульту. Щурів поділяли на групи: контрольну та дослідні. Маніпуляції виконували під етаміналнатрієвим наркозом в дозі 40 мг/кг. Цитонейропротекторну активність оцінювали по кількості тварин, що вижили. Числові дані обробляли статистично. За результатами експериментів комплексно оцінювали активність препаратів. Таблиця 1 Нейропротекторна активність Група Контроль Бетагістин, 0,2 мг/кг 0,5 мг/кг 2 мг/кг 10 мг/кг Триметазидін, 0,5 мг/кг 1 мг/кг 2 мг/кг 5 мг/кг Емоксипін, 5 мг/кг 10 мг/кг 20 мг/кг 100 мг/кг Цитіколін, 5 мг/кг 10 мг/кг 20 мг/кг 100 мг/кг Піроглутамінова кислота, 5 мг/кг 10 мг/кг 20 мг/кг 100 мг/кг Анірацетам, 5 мг/кг 10 мг/кг 20 мг/кг 50 мг/кг Гінкголід, 0,5 мг/кг 1 мг/кг 2 мг/кг 5 мг/кг Бетагістин + Триметазидін 0,2 мг/кг + 0,5 мг/кг 0,5 мг/кг + 1 мг/кг 1 мг/кг +2 мг/кг 5 мг/кг + 5 мг/кг Кількість тварин в експерименті 10 Кількість тварин, що вижили 1 доба 2 доба 4 2 10 10 10 10 5 8 9 5 3 5 6 4 10 10 10 10 6 6 5 5 3 2 3 3 10 10 10 10 7 8 8 5 3 6 6 4 10 10 10 10 7 8 9 5 4 6 6 4 10 10 10 10 7 8 9 5 3 6 6 4 10 10 10 10 7 8 9 5 3 6 6 4 10 10 10 10 7 7 6 5 3 6 6 4 10 10 10 10 7 8 9 5 3 7 6 4 9 Бетагістин + Емоксипін 0,2 мг/кг + 5 мг/кг 0,5 мг/кг + 10 мг/кг 1 мг/кг + 20 мг/кг 5 мг/кг + 100 мг/кг Бетагістин + Цитіколін 0,2 мг/кг + 5 мг/кг 0,5 мг/кг + 10 мг/кг 1 мг/кг + 20 мг/кг 5 мг/кг + 100 мг/кг Бетагістин + Пірацетам 0,2 мг/кг + 50 мг/кг 0,5 мг/кг + 100 мг/кг 1 мг/кг + 200 мг/кг 5 мг/кг + 500 мг/кг Бетагістин + Піроглутамінова кислота 0,2 мг/кг + 5 мг/кг 0,5 мг/кг + 10 мг/кг 1 мг/кг + 20 мг/кг 5 мг/кг + 100 мг/кг Бетагістин + Анірацетам 0,2 мг/кг + 5 мг/кг 0,5 мг/кг + 10 мг/кг 1 мг/кг + 20 мг/кг 1 мг/кг + 100 мг/кг Бетагістин + Пнкобалід 0,2 мг/кг + 0,5 мг/кг 0,5 мг/кг + 1 мг/кг 1 мг/кг + 2 мг/кг 5 мг/кг + 5 мг/кг 56367 10 10 10 10 10 7 8 8 5 3 7 7 4 10 10 10 10 7 8 9 6 3 8 9 6 10 10 10 10 7 8 9 5 3 6 6 5 10 10 10 10 7 8 9 5 3 7 7 4 10 10 10 10 7 8 9 5 36 7 4 10 10 10 10 7 8 9 5 3 7 6 4 Примітка: жирним шрифтом виділені достовірні по відношенню до контролю результати Аналіз даних, представлених в таблиці 1, дозволяє зробити наступні висновки: 1) Бетагістин проявляє активність, починаючи з дози 0,5 мг/кг, що в перерахунку з врахуванням міжвидового коефіцієнту в середньому відповідає дозі 0,1 мг/кг для людини, тобто для людини в середньому з масою тіла 70 кг ефективна доза 7 мг. 2) Бетагістин в найбільш ефективній дозі майже в 2 рази підвищує виживаємість тварин при експериментальній моделі ушкодження мозку. 3) Стимулятори нейро-метаболічних процесів самі по собі проявляють нейропротекторну активність, але лише в певному діапазоні доз, яка менш виражена, аніж ефективність бетагістину. 4) Комбінація бетагістину та любого з перелічених нейрометаболічних стимуляторів в ефективних дозах значно (на 33-50%) підвищує терапевтичну ефективність. Як видно з даних, наведених в таблиці 1, вихід за оптимальні межі комбінації спостерігається або відсутність синергізму, або зниженням ефективності, що трактувалось як поява токсичної дії. З врахуванням міжвидового коефіцієнту перерахунку доз для людини, що використовуються в експерименті у тварин, який складає, 1 до 5, оптимальні дози препаратів, що входять до комбінованого препарату коливаються в межах 1-200 мг для бетагістину та 10-1000 для стимуляторів нейрометаболічних процесів мозку. (3) Рекомендації щодо застосування препарату відповідно до винаходу засновані на експериментально встановлених фактах вираженої лікувально-профілактичної ефективності. Тому фармацевтична композиція рекомендована при станах, які можуть супроводжуватись когнітивними порушеннями. Для цих цілей препарат доцільно застосовувати з іншими засобами для лікування таких станів, а саме: препаратами, що покращують мозковий кровотік: блокаторами кальцієвих каналів, активаторами АТФ-чутливих калієвих каналів, антагоністів рецепторів ангіотензину. Препарат може застосовуватись орально з використанням відповідних фармацевтичних носіїв, наприклад b-циклодекстрину чи ліпосом (у вигляді таблеток, капсул, буккально), ректально (у вигляді супозиторіїв), або безпесередньо вводитись в тіло пацієнта після розчинення у відповідних фармацевтично прийнятних розчинниках (внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньомя’зово, підшкірно). 11 Комп’ютерна верстка А. Крулевський 56367 Підписне 12 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601