Комбінований знеболюючий засіб

1. Комбінований знеболюючий препарат, який відрізняється тим, що до його складу входить орфенадрин і щонайменше один нестероїдний 3 Однак, сучасними методами встановлено, що стимуляція цих рецепторів препаратами, що мають високий ступінь активації (агоністичну дію), викликає такі небажані реакції організму як нудота, блювота, брадикардія (уповільнення серцевого ритму), брадипное (уповільнення подиху), запори. Дійсно, при застосуванні препаратів на зразок морфію виникає нудота, аж до блювоти, утруднення подиху (аж до апное і асфіксії), уповільнення роботи серця аж до його зупинки, що істотно обмежує їх застосування в медицині. Особливо це стосується ще одного представника класу наркотичних анальгетиків - фентанілу, при застосуванні якого побічні реакції відзначаються найчастіше, що вимагає постійного контролю з боку фахівців. У зв'язку з цим застосування фентанілу є обмеженим - в основному він застосовується в стаціонарних медичних установах. Тому цілком зрозуміло, що були початі спроби створення таких препаратів, які могли б впливати лише на певні рецептори, що відповідають за біль. Такі препарати були створені і одержали назву часткових агоністів. Незважаючи на гадану більшу перспективність препаратів із групи часткових агоністів опіатних рецепторів, ці препарати не змогли зайняти чільне місце в терапії гострого болю, оскільки їх знеболююча активність істотно нижча (op cit: Вейн А. М., Авруцкий М. Я. Боль и обезболивание.- М.: Медицина, 1997.-280 с). На жаль, до сьогодні не створений жоден препарат цього ряду, який би в дозі, достатній для розвитку лікувального ефекту, не викликав би побічних дій, найчастіше пов'язаних з порушенням функцій центральної нервової системи (ЦНС). Саме наркотичні анальгетики, що впливають на опіатні рецептори, використовуються з метою одержання психічного задоволення. В усьому світі звертає на себе увагу катастрофічний ріст наркоманії і токсикоманії, що приймає майже епідемічний характер. Постійне збільшення споживання наркотичних препаратів відзначається в першу чергу серед молоді і підлітків. Тому ці препарати, крім медичних, мають і істотний ряд соціальних або законодавчих обмежень для широкого, у тому числі амбулаторного, застосування (op cit.: United Nations Economic and Social Council, Resolution 2005/25: Treatment of pain using opioid analgesics. (New York: UN General Assembly ECOSOC, 2005,). У цьому зв'язку, певним успіхом сучасної медицини з'явилося створення трамадолу, що має невелику знеболюючу активність у порівнянні з морфіном (лише 10% у порівнянні з ним), але в значно меншому ступені викликає негативні реакції і практично не викликає залежності при застосуванні в невеликих дозах, і у зв'язку із цим дозволений для амбулаторного застосування. Проте його застосування у вигляді монотерапії рідко дозволяє досягти бажаного лікувального ефекту. Тому однією з найбільш значимих завдань медицини є пошук методів достатньо ефективної і безпечної анальгезуючої терапії. В медичній галузі велика увага приділяється розробленню сполук, які б мали знеболюючу активність, не пов'язану зі впливом на опіатні рецепто 56366 4 ри. Такі сполуки були знайдені серед речовин з різною хімічною структурою, причому загальним у них всіх виявилося те, що окрім анальгетичної дії, усім їм властива протизапальна і жарознижуюча активність, тому вони були названі нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ). До цієї групи відносять похідні саліцилової кислоти (саліциламід, ацетилсаліцилова кислота), пропіонової кислоти (ібупрофен, флурбіпрофен, кетопрофен), індолоцтової (індометацин), фенілоцтової кислоти (диклофенак), піразолу (антипірин, метамізол), оксиками (піроксикам, лорноксикам, мелоксикам), сульфонаміду (німесулід), амінофенолу (парацетамол), та інші. Понад 30 млн людей у світі щодня приймають ці НПЗЗ, причому 40% пацієнтів - старше 60 років. За останні 30 років кількість НПЗЗ значно зріс, і в даний час ця група нараховує велику кількість препаратів, що відрізняються за особливостями дії та застосування. В даний час є великий арсенал НПЗЗ (більше 25 найменувань), а в практичній медицині використовується для лікування понад 1 тис. створених на їх основі лікарських препаратів. Здатність лікувати біль різного походження є головним чинником, що пояснює широке застосування НПЗЗ в терапевтичній, хірургічній та ревматологічній практиці. Механізм аналгетичної дії складається з кількох компонентів, кожен з яких може мати самостійне значення. Механізм дії НПЗЗ однаковий для всіх підгруп препаратів і ґрунтується на пригніченні ферменту циклооксигенази (ЦОГ), що грає ключову роль у формуванні больових відчуттів. Пригнічуючи зазначений фермент, НПЗЗ зменшують прояви запалення. Аналгезуюча дія НПЗЗ більшою мірою виявляється при болях слабкої і середньої інтенсивності, які локалізуються в м'язах, суглобах, сухожиллях, нервових стволах, а також при головному або зубному болю. При сильному вісцеральному болі, болі, пов’язаному з травмою, оперативним втручанням, пухлиною, більшість НПЗЗ менш ефективно і поступається за силою аналгетичної дії наркотичним анальгетикам. Окрім того, НПЗЗ так само є досить небезпечними для людини, що, на думку багатьох учених, повинно обмежувати їх застосування (op cit: Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management. V.16. IASP Press.-2000.-p.817-832). Навіть короткочасний прийом НПЗЗ в дозах, достатніх для аналгезії, може викликати серйозні побічні ефекти, які становлять загрозу здоров'ю і життю пацієнтів. Одним з небезпечних побічних ефектів НПЗЗ є ураження слизової оболонки шлунка. Вони виявляються приблизно у 70% хворих, які приймають НПЗЗ протягом 1,5 міс і більше (ор с/ґ.:Каратеев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000. -№4. С. 34-39.). Препарати цієї групи здатні надавати несприятливий вплив і на функцію нирок. Імовірність цього небажаного ефекту підвищується у пацієнтів, які страждають серцево-судинною недостатністю, 5 захворюваннями печінки, хронічною нирковою недостатністю. Відомо, що прийом НПЗЗ може збільшувати тяжкість перебігу хронічної серцевої недостатності. Проведеними дослідженнями показано, що використання НПЗП призводить до неконтрольованих змін артеріального тиску, ниркової функції, сприяє затримці рідини в організмі Застосування НПЗП може провокувати приступи бронхіальної астми Фахівцям відомо, що комбінація двох препаратів в половиних дозах, може давати такий самий ефект, як і повна доза кожного з компонентів. Тому часто користуються комбінуванням різних класів аналгетичних препаратів, наприклад опіоїдного чи НПЗЗ, НПЗЗ чи спазмолітика (op cit: Осипова Н.А., Абузарова Г.P., Петрова В.В. «Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли». Методические указания. Краткое руководство для врачей. М. 2005, 80 с). Такі комбінації відомі під торговельними назвами паратрал®, залдіар® (Компедиум 2006 т.І, Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2006 - 2270 с, с.Л-508-509). Застосування даної комбінації препаратів дозволяє не тільки досягти адекватного анальгетичного ефекту з мінімальними побічними реакціями, але й зменшити дозу НПЗЗ {op cit.: McQuay, J.Edwards. Meta-analysis of single dose oral tramadol plus acetominofen in acute postoperative pain. European Journal of Anaestasiology, 2003; 20 (Suppl 28): 19-22). Хоча такого роду препарати значно більш ефективні для лікування больових синдромів, ніж нестроїдні протизапальні препарати у вигляді монотерапії (що ілюструють дані, отримані в ході порівняльного дослідження пацієнтів, які одержували целекоксиб, або рофекоксиб, або комбінацію трамадол/парацетамол, або плацебо - op cit.: Ronald Emkey// Efficacy and Safety of Tramadol/Acetaminophen Tablets (Ultracet(R)) as Add-on Therapy for Osteoarthritis Pain in Subjects Receiving a COX-2 Nonsteroidal Antiinflammatory Drug: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial"// J. Rheumatol 2004;31:150-156.), вони не взмозі вирішити проблему безпечного контролю больових відчуттів. Як було встановлено в ході даного дослідження, середня щоденна доза комбінованого препарату трамадолу/парацетамолу, яка забезпечує надійний знеболюючий ефект, складає 154 мг трамадолу і 1332 мг парацетамолу. Така доза забезпечує більш адекватний контроль над болем, ніж інші засоби, а тим більше плацебо. Але в той же час вказана доза викликає ряд небажаних побічних ефектів - були відзначені сонливість (6.5%), нудота (4.6%), запори (3.3%). При цьому слід зазначити, що доза парацетамолу, яка перевищує 1000 мг на добу, є небезпечною в силу його високої гепатотоксичності. Отже, таке поєднання компонентів не є безпечним. В усьому світі ведуться дослідження як пошуку нових більш безпечних аналгетичних препаратів, так і засобів, що могли б підвищувати активність 56366 6 відомих анальгетиків, що дозволило застосовувати їх в більш безпечних дозах. Такі речовини отримали назву ад'ювантів, які самі по собі не володіють аналгетичними властивостями, але можуть значно посилювати ефекти анальгетиків. За прототип корисної моделі прийнята комбінація НПЗЗ метамізолу та триацетонамід 4толуолсульфонату (темпідону), відомого під торговою маркою «Темпалгін». Препарат є анальгезуючим та протизапальним лікарським засобом. В якості анальгетика він містить метамізол та в якості ад'ювантного засобу -темпідон. Метамізол відноситься до НПЗЗ а темпідон речовина, що знижує реакцію центральної нервової системи на біль. Однак цей лікарський засіб можна характеризувати як такий, що не спричиняє достатньо вираженого обезболюючого ефекту, через що його застосування доцільне у випадках, коли лікування не пов'язане з проблемою терапії важкого больового синдрому, який найчастіше має місце в онкології, при лікуванні хворих в післяопераційному періоді, при тяжких травмах тощо. В основу корисної моделі поставлена задача розробити комбінований знеболюючий препарат шляхом оптимізації його якісного і кількісного складу, зокрема, введенням до розроблюваної композиції ад'юванта знеболюючої дії НПЗЗ, чим забезпечується стійкий знеболюючий ефект при больовому синдромі довільної етнології. Поставлена задача вирішується тим, що ад'ювантний комбінований знеболюючий препарат, згідно до корисної моделі, містить ад'ювант орфенадрин, та щонайменше, один нестероїдний протизапальний препарат, при цьому нестероїдний протизапальний препарат може бути вибраний з ряду: кеторолак, диклофенак, напроксен. При цьому в препараті на один моль ад'юванту припадає від 0,5 до 5 молей НПЗЗ. Вказаний вище технічний результат, який досягається при використанні запропонованого лікарського засобу, обумовлений ознаками, які відрізняють його від ознак подібних комбінованих препаратів, описаних згідно відомого рівня техніки, зокрема, у винаході, прийнятому за прототип. Представлена комбінація активних речовин забезпечує ефективну і безпечну з погляду анестезуючої терапії лікувальну дію при зниженні до мінімуму побічних ефектів і доз обраного препарату. Поєднання в композиції орфенадрину та кеторолаку чи диклофенаку чинить (як буде показано нижче) виражену знеболювальну дію. При виготовленні запропонованого препарату сировиною у всіх випадках служили доступні як фармакопейні препарати і як хімічні реактиви субстанції зазначених інгредієнтів, які мали якість не нижче «хч» (хімічно чисті). Виготовлення експериментальних зразків препаратів включає наступні операції: розрахунок необхідних доз із застосуванням відомих фахівцям методів та вагове дозування обраних сухих інгредієнтів. Фахівцеві зрозуміло, що приготування твердих лікарських форм із необхідним вмістом субстанцій не представляє особливих труднощей. 7 56366 Фахівцеві також зрозуміло, що приготування ін'єкційних лікарських форм із необхідним вмістом субстанций також не представляє особливих труднощей: розчинення зазначених субстанцій в ізотонічному розчині хлориду натрію з додавання бензилового спирту або пропиленгліколю як солюбілізаторів, бензоату натрію як консерванту і глюконату натрію як стабілізатору до одержання необхідних концентрацій діючих речовин в 1 мол. Експериментальна перевірка препаратів відповідно до винаходу Дослідження проводили на породі мишей з використанням методики «оцтових судом», що є адекватною моделлю больового стану (Методичні рекомендації. К.: Фарм. комітет МЗ України, 1995. 62 с.) і відтворюється шляхом внутрішньочеревинного введення 1%-ної оцтової кислоти (алгогенний агент) у дозі 0,1 мг на 10 г ваги тварини. Оцінюва 8 ли час до появи першої судоми (латентний період) і кількість судом за 10 хвилин. Експериментальний препарат і препарати порівняння вводили в еквівалентних дозах через зонд безпосередньо в шлунок, розчиняючи їх у крохмальному слизу, або шляхом внутрішньом'язової ін’єкції в задню поверхню стегна за 30 хв. до введення апгогенного (больового, ноцицептивного) агента. Після закінчення строку експерименту тварини були виведені з експерименту евтаназією відповідно до Гельсінської декларації по гумманому відношенню до тварин. Отримані дані обробляли статистично. Значки (*) після чисел показують, що статистичні розходження р < 0,05 у порівнянні з контролем, (**) – статистичні розходження р < 0,05 у порівнянні із препаратом порівняння. За результатами експериментів комплексно оцінювали активність препаратів. Таблиця 1 Порівняльні дані по антиноцицептивній (знеболюючій) ефективності препаратів при пероральному застосуванні Препарат n Контроль (крохмальний слиз) Кеторолак 0,00008 моль/кг Диклофенак 0,000075 моль/кг Напроксен 0,000075 моль/кг Орфенадрин 0,000004 моль/кг Орфенадрин+кеторолак 0,000004 моль/кг + 0,000019 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,00002 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,00008 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,0002 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,00022 моль/кг Орфенадрин+диклофенак 0,000004 моль/кг + 0,000019 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,00002 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,000075 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,0002 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,00022 моль/кг Орфенадрин+Напроксен 0,000004 моль/кг + 0,000019 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,00002 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,00008 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,0002 моль/кг 0,000004 моль/кг + 0,00022 моль/кг Метамізол+темпідон (препарат порівняння) 0,0001 моль/кг + 0,000002 моль/кг 6 6 6 6 6 Латентний період, с 125±22 242±20* 225±30* 228+20* 240±21 6 5 5 5 278±17* 298±12*** 318±22*** 378±20*** 8±3 7±3 4±1 4±3 5 388±18*** 2±0 6 5 5 5 5 270±15* 308±22* ** 312±10*** 370±12*** 355±15*** 8±3 7±3 5±1 2±0 2±1 6 5 5 5 5 257±15* 318±22*** 318±10*** 370±12*** 355±15*** 8±3 7±3 5±1 0 2±1 6 240±30* 10±2* Кількість судом 24±5 8±2* 10±3* 12±3* 8±1*** n - кількість тварин, що підлягали експерименту. Як видно з таблиці 1, препарати кеторолак, диклофенак, напроксен, орфенадрин та комбінація метамізолу з темпідоном у еквіефективних дозах вірогідно (і майже однаково) збільшували латентний період до появи судом і значно зменшували їх загальну кількість, що свідчить про явну антиноцицептивну дію. Комбінований препарат, що містить орфенадрин в комбінації з кеторолаком, напроксеном чи диклофенаком справляв виражений антиноцицептивний ефект, вираженість якого на 23%63% перевищувала ефекти від роздільного застосування препаратів. Причому потенціювання ефектів спостерігалась у певному співвідношенні інгредієнтів (коли це співвідношення було меншим за 9 56366 1 моль орфенадрину на 0,5 моль кеторолаку чи диклофенаку) вираженність ефектів мало відрізнялась від роздільного застосування препаратів. Звертає увагу і той факт, що хоч і при збільшенні мольного співвідношення НПЗЗ більше 5 моль на 1 моль орфенадрину знеболючий ефект був значним, але спостерігались ознаки токсичної дії (тварини ставали млявими). Тому співвідношення 1 моль орфенадрину та 0,5 моль-5 моль кеторолаку, напроксену чи диклофенаку в складі комбінованого препарату визнане оптимальним. Варто відзначити, що результати, отримані при дослідженні активності препаратів при внутрішньом'язовому способі введення, практично не відрізнялись від даних, отриманих при пероральному введенні препаратів, тому вони не приводяться. Рекомендації із застосування препаратів відповідно до корисної моделі засновані на експериментально встановленому факті ад'ювантного ефекту орфенадрину на дію кеторолаку та диклофенаку. Тому такий комбінований знеболюючий Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 10 препарат показаний при станах, які супроводжуються больовим синдромом. Препарат доцільно застосовувати: по-перше, як засіб пригнічення болю в онкологічних хворих; по-друге, для лікування болю травматичного походження; по-третє, для профілактики і лікування болю в перед- і постопераційний період (наприклад, як засіб премедикації при екстракції зуба, малих хірургічних операціях, які не потребують проведення загального наркозу, порожнинних операціях тощо). Засіб може застосовуватись всередину, сублінгвально, буккально, трансдермально, або вводитись внутрішньо-м'язево чи довенно, або у вигляді суппозиторіїв безпосередньо в порожнини тіла. Комбінований знеболюючий препарат може бути легко виготовлений промисловим шляхом і використаний для профілактики і амбулаторного або клінічного лікування станів, що супроводжуються больовими відчуттями довільної етнології. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601