Фармацевтична композиція та фармацевтичний продукт

1 Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (1) де Ri означає 1-бутил, 2-бутил, циклогексил або феніл, F?2 означає ацетил або ізобутаноїл, і пропелент, вибраний із групи, яка включає 1,1,1,2-тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан та їх суміш, етанол у КІЛЬКОСТІ, ефективній для розчинення сполуки формули (1), та необов'язково поверхнево-активну речовину 2 Фармацевтична композиція за п 1 , де сполука формули (1) являє собою циклесонід 3 Фармацевтична композиція, яка переважно містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (1) за п 1 та пропелент, вибраний з 1,1,1,2-тетрафторетану, 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропану та їх суміші, та етанол у КІЛЬКОСТІ, ефективній для розчинення сполуки формули (1) 4 Фармацевтична композиція за п 1 , де композиція містить від 3 до 25 мас % етанолу 5 Фармацевтична композиція за п 4, де композиція містить від 5 до 20 мас % етанолу 6 Фармацевтична композиція за п 5, де композиція містить від 7 до 12 мас % етанолу 7 Фармацевтична композиція за п 6, де композиція містить 8 мас % етанолу 8 Фармацевтична композиція за п 2, яка містить від 1 до 8 мг/мл циклесоніду 9 Фармацевтична композиція за п 1, де пропелент являє собою 1,1,1,2-тетрафторетан 10 Фармацевтична композиція за п 1 , де пропелент являє собою 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан 11 Фармацевтична композиція за п 9, що містить циклесонід у концентрації від 1 до 5 мг/мл у суміші етанол 1,1,1,2-тетрафторетан у масовому співвідношенні 8 9 12 Фармацевтичний продукт, що включає аерозольний балон, який обладнаний розпорошувальним клапаном і містить композицію за п 1 13 Фармацевтичний продукт за п 12, де клапан являє собою дозуючий розпорошувальний клапан 14 Фармацевтичний продукт за п 13, де клапан включає обкладинку клапана, яка має обідок та зв'язану з ним кільцеву прокладку для приєднання до аерозольного балона, і канал, який проходить через нього, дозуючий резервуар, який має стінки, що оточують ззовні внутрішню камеру, впускний отвір, впускний кінець та випускний отвір, подовжений шток клапана, який має заповнюючий кінець, розпорошувальний кінець та розпорошувальний отвір, причому випускний кінець дозуючого резервуара має герметичне з'єднання з обкладкою клапана, випускний кінець штока клапана проходить через канал в обкладці клапана та випускний кінець дозуючого клапана й має ковзне герметичне з'єднання з обкладинкою клапана, причому заповнюючий кінець штока клапана проходить через впускний отвір дозуючого резервуара й має з ним ковзне герметичне з'єднання, та між спорожнювачем балона, оточуючим дозуючий резервуар, і заповнюючим кінцем подовженого штока клапана й має прохідний отвір між дозуючим резервуаром та спорожнювачем балона, що забезпечує можливість сполучення між впускним отвором дозуючого резервуара та аерозольним балоном, О ю ю 00 ю 58551 причому шток клапана може пересуватися між розжатим закритим положенням, в якому заповнюючий канал штока клапана забезпечує сполучення через вхідний отвір між внутрішньою та зовнішньою частинами дозуючої камери, при цьому випускний кінець дозуючого резервуара закритий, і стисненим відкритим положенням, в якому впускний отвір дозуючого резервуара знаходиться в герметичному з'єднанні із заповнюючим кінцем клапана та розпорошувальним отвором штока клапана дозволяє сполучатися між внутрішньою та зовнішньою частинами дозуючої камери 15 Фармацевтичний продукт за п 14, який додатково включає адаптер, який має корпус для приєднання до аерозольного балона, елемент, що включає сопло, й приєднаний до розпорошувального кінця штока клапана, та наконечник 16 Фармацевтичний продукт за п 15, де елемент, який включає сопло, має випускний отвір, направлений у наконечник, причому випускний отвір має діаметр у діапазоні від 0,20 до 0,33 мм 17 Фармацевтичний продукт за п 16, де випускний отвір має діаметр приблизно 0,28 мм 18 Фармацевтичний продукт за п 17, де випускний отвір має довжину форсунки в діапазоні від 0,30 до 0,60 мм 19 Фармацевтичний продукт за п 18, де випускний отвір має довжину форсунки 0,50 мм 20 Фармацевтична аерозольна композиція, що міститься в аерозольному балоні з розпорошувальним клапаном, яка містить сполуку формули Даний винахід належить до медичних аерозольних препаратів і, зокрема, до медичних препаратів, які містять 21-ефір прегна- 1,4-дієн-3,20дюн-16,17-ацеталя, придатні для введення шляхом інгаляції В GB2247680 описані 21-ефіри прегна- 1,4- дієн-3,20-дюн-16,17-ацеталя та їх застосування при лікуванні запалювальних станів Сполуки мають будову, яка описується такою загальною формулою напівжиття ЛІКІВ у плазмі Системна активність циклесоніда утри рази нижча активності будесоніда, проте його протизапалювальна активність вища активності останнього В GB 2247680 запропонована спеціальна композиція, призначена для введення циклесоніда у вигляді аерозоля під тиском шляхом оральної й назальної інгаляції Запропонована композиція включає циклесонід у вигляді суспензії тонкоподрібнених частинок, поверхнево-активної речовини, а саме, сорбітантриолеата, та суміші трьох ХФУ-пропеллентів (хлорфторвуглецевокисневих пропеллентів) трихлорфторметана, дихлортетрафторметана й дихлордифторметана Проте вважається, що ці ХФУ-пропелленти викликають розкладання озону у стратосфері й тому існує необхідність у створенні лікувальних засобів у вигляді аерозольних композицій, в яких використовуються так звані "ОЗОНОМІСТКІ" пропелленти CH,-O~R, І Де R1 означає 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, циклогексил або фенил, та R2 означає ацетил або ізобутаноїл Циклесонід являє собою 21 -ізобутират-11 р, 16а 17, 21 -тетрапдроксипрегна-1,4-дієн-3,2-дюна циклічного 16,17-ацеталя з циклогексанкарбоксальдепдом, яке має будову, що описується формулою (1), в якій відсутні атоми фтора і в якій R1 означає циклогексил та R2 означає ізобутаноїл Цю сполуку оцінювали як антиастматичний засіб і в результаті дослідження його фармокшетичних характеристик було встановлено, що він придатний для приготування композицій, призначених для інгаляції Циклесонід при оральному введенні всмоктується лише в обмеженій мірі й має низьку системну активність Концентрація ЛІКІВ у легенях дуже висока й метаболізм під дією оксидаз печінки є дуже інтенсивним, що зумовлює малий термін НО (1) де Ri означає 1-бутил, 2-бутил, циклогексил або феніл, F?2 означає ацетил або ізобутаноїл, і пдрофторвуглецевокисневий пропелент та співрозчинник в КІЛЬКОСТІ, ефективній для розчинення сполуки формули (1) Клас пропеллентів, які, як вважається, здійснюють мінімальну рушійну дію на озон порівнянню з традиційними хлорфторвуглецевокисневими, включають пдрофторвуглецевокисневі, багаточисельні медичні аерозольні композиції з використанням таких пропеллентних систем, які описані, наприклад, в ЕР 0372777, WO 91(040011, WO 91(11173, WO 91|14422, WO 93|11743 та ЕР 0553298 Всі ЦІ заявки стосуються одержання призначених для введення лікувальних засобів аерозолей, які знаходяться під тиском, й направлені на усунення проблем, пов'язаних з цим новим класом пропеллентів, зокрема, проблем, пов'язаних із стабільністю одержуваних фармацевтичних композицій У заявках запропонована, наприклад, добавка одного або декількох ад'ютантів, таких як спирти, алкани, диметриловий ефір, поверхневоактивних речовин (включаючи фторовані або нефторовані поверхнево-активні речовини, карбонові 58551 кислоти, поліектоксилати й т ш) Проте, незважаючи на різноманітні підходи, які використовуються при виготовленні ЛІКІВ, призначених для застосування у вигляді аерозоля для інгаляції, все ще часто виникають багаточисельні серйозні труднощі й невизначеності при намаганні розробити композицію, яка б мала фізичну й хімічну стабільність, й не містила б ХФУ, яка була б придатна для надійного введення точної дози ЛІКІВ, ЯКІ мають ВІДПОВІДНИЙ діапазон розмірів часток Зокрема, існує необхідність у медичному аерозольному препараті, який не містить ХФУ, і включає циклесонід (або подібні до них молекули), ХІМІЧНО і фізично стабільний і придатний для введення в дихальну систему пацієнта При створенні винаходу несподівано було встановлено, що на відміну від використовуваного в прототипах способу приготування препарату на основі циклесоніда у вигляді суспензії найкраще готувати препарат на основі циклесоніда у вигляді фізично й ХІМІЧНО стабільного розчину у композиціях, які включають пдрофторвуглецевокисневі пропелленти В даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполук формули Cli r O-R : с=о де R1 означає 1-бутил, 2-бутил, циклогексил або фенил, й R2 означає ацетил або ізобутаноїл, й пдрофторвуглецевокисневий пропеллент, переважно пропеллент, вибраний із групи, яка включає 1,1,1,2-тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан та їх суміш, і співрозчинник, краще етанол, де етанол присутній у КІЛЬКОСТІ, ефективній для розчину сполук формули (1), й необов'язково поверхнево-активна речовина Сполуки формули (1) переважно представляють собою циклесонід і, як правило, присутні у концентрації від 1 до 8мг/мл, краще від 1 до 5мг/мл Композиція, ЯК правило, містить від 3 до 25мас %, переважно від 5 до 20мас %, найкраще від 7 до 12мас % етанолу Пропеллент переважно включає пдрофторалкан, зокрема, пропеллент 134а, пропеллент 227 або їх суміш, як правило, в масовому співвідношенні приблизно 50 50 Найчастіше пропеллент представляє собою пропеллент 134а Композиції можуть включати поверхневоактивну речовину, але переважно не містять поверхнево-активної речовини Переважно композиції не містять других ексципієнтів Переважно композиції містять від 1 до 5мг/мл циклесоніда, 8мас % етанола й пропеллент 134а Композиції можуть бути виготовлені шляхом внесення необхідної КІЛЬКОСТІ ЛІКІВ в аерозольний балон, установки на флакон клапана шляхом обжимання для герметизації та введення через кла пан попередньо приготовленої суміші пропеллента й етанола Балон установлюють в ультразвукову баню для забезпечення розчинення ЛІКІВ В альтернативному варіанті композиції можуть бути одержані шляхом приготування концентрата ЛІКІВ з етанолом й добавкою цього концентрата до попередньо охолодженого пропелленту в мірній посудині Отриманою композицією заповнюють балони Композиціями можуть бути заповнені пластикові, металічні або скляні балони Придатні пластики включають поліетилентерефталат, кращим металом є алюміній Балони оснащені дозуючим розпорошувальним клапаном, наприклад, випускаючим 50мкл при кожному натисканні Придатний дозуючий розпорошувальний клапан, включає обкладинку клапана, яка має обідок та зв'язану з ним кільцеву прокладку для приєднання до аерозольного балона, й канал, який проходить через нього, дозуючий резервуар, який має стінки, оточуючі ззовні внутрішню камеру, впускний отвір, впускний кінець й випускний отвір, подовжений шток клапана, який має заповняючий канал, заповняючий кінець, розпорошувальний кінець й розпорошувальний отвір, причому випускний кінець дозуючого резервуара має герметичне з'єднання з обкладинкою клапана, випускний кінець штока клапана проходить через канал в обкладинці клапана й випусний кінець дозувального клапана й має сковзаюче герметичне з'єднання з обкладинкою клапана, причому заповняючий кінець штока клапана проходить через впускний отвір дозувального резервуара й має з ним сковзаюче геометричне з'єднання, і між опоржнювачем балона, який оточує дозувальний резервуар, й заповняючим кінцем подовженого штока клапана й має прохідний отвір між дозуючим резервуаром й опорожнювачем балона, що забезпечує сполучення між впускним отвором дозуючого резервуара й аерозольним балоном, причому шток клапана може пересуватися між розжатим закритим положенням, в якому заповняючий канал штока клапана забезпечує сполучення через вхідний отвір між внутрішньою та зовнішньою частинами дозуючої камери, при цьому випускний кінець дозуючого резервуара закритий, й стиснутий відкритим положенням, в якому впускний отвір дозуючого резервуара знаходиться в герметичному з'єднанні з заповняючим кінцем клапана й розпорошувальний отвір штока клапана дозволяє сполучатися між внутрішньою й зовнішньою частинами дозуючої камери Придатним клапаном є клапан, який надходить у продаж під торговельним знаком SPRAYMISER Надалі винахід буде описаний на прикладі наведених креслень, де На фіг 1 зображено поперечний розріз дозуючого розпорошувального клапана, придатного для застосування ВІДПОВІДНО ДО винаходу, На фіг 2 зображено поздовжній розріз адаптера для приєднання аерозольного балона, оснащеного дозуючим 58551 8 чає сопло, має центральний канал (38) з конусорозпорошувальним клапаном, придатним для подібним вхідним отвором (40) для входження застосування ВІДПОВІДНО ДО винаходу штока клапана Шток клапана входить до тих пір, На фіг 3 зображений вид спереду адаптера, поки не торкається виступу (42) При використанні зображеного на фіг 2, а на фіг 4 представлено для інгаляції пацієнт вставляє наконечник у рот й детальне зображення області X, зображеної на нажимає на основу аерозольного балона В рефіг 2 зультаті переміщення подовженого штока клапана Клапан, зображений на фіг1, включає обклавідносно дозуючого резервуара розпорошувальдинку (2) клапана й зв'язану з нею кільцеву проний отвір входить у дозуючий резервуар і його кладку (4) для приєднання до аерозольного баловміст під тиском проходить через розпорошувальна Кільцева прокладка (4) передусім може бути ний кінець подовженого штока клапана у вхідну виготовлена із співполімера етилена й бутилена, камеру (44) елемента (36), який включає сопло, й наприклад, співполімера, який поставляється в виходить назовні через отвір (46) Струмінь (фапродаж фірмою Union Carbide під товарним знаком кел) крапель розміру, придатного для вдихання, FLEXOMER GERS 1085NT направляється із отвору (46) в рот (32) для інгаляДозуючий резервуар (6) має стінки, оточуючі ції пацієнта дозувальну камеру (8), яка має впускний кінець, з'єднаний з затвором (10) резервуара й випускний Було встановлено, що розміри отвору (46) мокінець, з'єднаний з діафрагмою (12) Подовжений жуть здійснювати суттєвий вплив на фракції комшток (14) клапана, який має заповняючий клапан позиції, яка вдихається, розпорошуваної із наконе(16), розпорошувальний кінець (18) й розпорошучника адаптера Як довжина форсунки " 1 " , так і вальний отвір (20), проходить через ущільнення у діаметр "d" отвору (46) впливає на введення комвигляді діафрагми (12) й затвора (10) резервуара позиції в легені Це часто оцінюють за допомогою обкладинки клапана й дозуючої камери тестів "in vitro", при якому використовують пристрій типу Andersen Cascade Impactor, як описано в ФаЗатвор резервуара й діафрагму переважно вирмакопеї США У ВІДПОВІДНОСТІ з тестом по Андерготовляють із співполімера бутадієна й акрилонітсену доза, яка вдихається, визначається як маса ріла, наприклад, типу DB-218, який поставляється ЛІКІВ, що потрапляє на пластини з 3 по 7 та фільтр в продаж фірмою Amerikan Gasket & Rubber Comінерційного сепаратора часток при одноразовому pany приведенні в дію інгалятора Оптимальні розміри Всередині опоржнювача (22) балона розташотакож залежать від конкретної розпорошувальної ваний дозуючий резервуар (6) й шток клапана так, композиції Як правило, доставка лікувального що капілярний канал (24) проходить між дозуючим засобу зростає із збільшенням діаметра отвору "d" резервуаром й опорожнювачем балона, який дота із збільшенням довжини форсунки " 1 " Проте, зволяє аерозольній композиції проходити з аеровдихувані у ВІДПОВІДНОСТІ з тестом по Андерсену зольного балона до впускного кінця дозувальної дози збільшуються із зменшенням діаметра отвокамери ру "d" Шток (14) клапана може пересуватися між розжатим закритим положенням, в якому заповШляхом вибору конкретних розмірів отвору няючий канал (16) в штоці клапана дозволяє вільсопла можна досягти того, що вдихувана доза у но сполучатися через впускний отвір між внутріВІДПОВІДНОСТІ з тестом по Андерсену з використаншньою й зовнішньою частинами дозуючої камери і ням пристрою, що розпорошує 200мкг циклесоніда в якому випусний кінець дозуючого резервуара при одноразовому приведенні в дію клапана, буде закритий, й відкритим стиснутим положенням, в перевищувати 120мкг без суттєвого відхилення від якому впускний отвір дозуючого резервуара знарекомендацій по доставці ЛІКІВ Таким чином, паціходиться в герметичному з'єднанні з заповняючим єнт має можливість одержувати більшу, ніж завкінцем штока клапана й розпорошувальний отвір у жди частину розпорошувальних ЛІКІВ, ЯКІ досягаштоці клапана дозволяє вільно сполучатися між ють легенів, без використання надлишків ЛІКІВ В внутрішньою й зовнішньою частинами дозуючої пристрої або продукту, який не задовольняється камери Шток (14) клапана повертається в розжате регулюючим обмеженням закрите положення за допомогою пружини (15) Було встановлено, що для композицій, які місНа фіг 2-4 зображений адаптер типу "нажми й дихай" для аерозольного балона, оснащеного дозуючим клапаном, придатним для застосування ВІДПОВІДНО до винаходу Адаптер містить корпус (ЗО) й наконечник (32) Всередині корпусу (ЗО) розташовуються декілька ребер (34) для фіксації й підтримування аерозольного балона (не зображені) в правильному положенні Розпорошувальний кінець подовженого штока дозуючого розпорошувального клапана, розташований всередині елемента (36), який містить сопло Адаптер виготовляють із поліпропилена або поліетилена з великою ЩІЛЬНІСТЮ Проте, для забезпечення доброї герметизації між штоком (14) клапана й центральним каналом (38) краще використовувати поліетилен з великою ЩІЛЬНІСТЮ Як показано на фіг 4, елемент (36), який вклю тять від 5 до 10мас% етанола, добре вдихувані дози досягаються при діаметрі отвору "d" в діапазоні від 0,20 до 0,33мм, переважно приблизно 0,28мм, та при довжині форсунки "Г в діапазоні від 0,30 до 0,60мм, переважно приблизно 0,50мм Винахід буде проілюстровано на приведених нижче прикладах У всіх прикладах у дужках указаний відсотковий вміст етанола у суміші етанол/пропеллент Приклад 1 Мг/мл Циклесонід 1,000 Етанол (5%) 67,800 П227 1287,200 1356,000 Приклад 2 Мг/мл 58551 Циклесонід Етанол (5%) П227 5, 000 67, 800 1283, 200 1356, 000 Приклад З Циклесонід Етанол (20%) П227 Приклад 4 Циклесонід Етанол (20%) П227 Приклад 5 Циклесонід Етанол (7%) П227 Приклад 6 Циклесонід Етанол (7%) П134а Приклад 7 Циклесонід Етанол (20%) П134а Приклад 8 Циклесонід Етанол (8%) П134а Мг/мл 1.,000 244. ,800 978. ,200 1224; ,000 Мг/мл 5.,000 244. ,800 947. ,200 1224; ,000 Мг/мл 1.,000 82. ,740 1098. ,260 1182; ,000 Мг/мл 5.,000 82. ,740 1094. ,260 1182; ,000 Мг/мл 1, 000 220, 800 882, 200 1104, 000 Мг/мл 5, 000 220, 800 878, 200 1104, 000 Приклад 9 Циклесонід Етанол (8%) П227 П134а Приклад 10 Циклесонід Етанол (8%) П277 П134а Мг/мл 1, 000 102, 160 586,920 586,920 1277, 000 Мг/мл 5, 000 102, 160 584, 920 584, 920 1277. 000 10 Приклад 11 Мг/мл Циклесонід Етанол (12%) П277 П134а Приклад 12 Циклесонід Етанол (12%) П277 П134а Приклад 13 Циклесонід Етанол П134а Приклад 14 Циклесонід Етанол П134а Приклад 15 Циклесонід Етанол П134а 1.,000 126. ,500 568. ,750 568. ,750 1265; ,000 Мг/мл 5.,000 126. ,500 566. ,750 566. ,750 1151,000 Мг/мл 1.,000 94. ,800 1090,200 1186; ,000 Мг/мл 2.,000 94. ,720 1089. ,280 1186; ,000 Мг/мл 4.,000 94. ,560 1087. ,440 1186. .000 Приклад 16 Мг/мл 4,000 0,237 94,541 1087,222 1186,000 Всі КОМПОЗИЦІЇ ІЗ прикладів 1-15 представляли собою прозорі безкольорові розчини, в яких циклесонід знаходився в повністю розчиненому стані Композиції із прикладів 13-15 були піддані тестуванню стосовно стабільності протягом декількох МІСЯЦІВ і виявились фізично й ХІМІЧНО стабільними Хоча винахід описаний на прикладах переважних композицій та інгредієнтів, варто розуміти, що вони не направлені на обмеження його рамок Навпаки, спеціалістам з даної галузі повинно бути зрозумілим, що в рамках даного винаходу в композицію необов'язково можуть бути включені будьякі інгредієнти, такі, як корригенти, консерванти, додаткові ДІЮЧІ речовини тат ш Циклесонід Олеїнова кислота Етанол П134а 11 58551 12 14 -32 Фіг. 2 36 32 Фіг. З Комп'ютерна верстка Е А Ярославцева Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна