Індазоламідні сполуки, спосіб одержання, індазоламідна проміжна сполука та фармацевтична композиція

1 Індазоламідні сполуки, які мають загальну формулу о (І) у якій F 6 обирають з групи, що включає Сз і? циклоалкіл, гетероциклічне кільце, яке має від 5 до 6 членів, де від 1 до 4 членів є гетероатомами, однаковими або такими, що відрізняються один від одного, обраними з групи, яка включає N, О та S, диметиламшо-Сі з-алкіл, метокси-Сі з-алкіл, Nфеніламід, аміносульфонілметил, дипдроксі-Сг залкіл, арил, заміщений гідроксилом, її адитивнокислотні солі з фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами та и фармацевтично прийнятні четвертинні солі 2 Сполука по п 1, яка відрізняється тим, що гетероциклічними кільцями є ТІЄНІЛ, фураніл, піраніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, фуразаніл, піролІНІЛ, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, триазиніл, тіазоліл, тетразоліл та тіадіазоліл 3 Сполука по п 1 , яка відрізняється тим, що F 6 ? обирають з групи, яка включає циклопропіл, циклогексил, піридиніл, тетразоліл, морфолініл, метоксиметил, метоксипропіл, оксифеніл, диметиламі нометил та аміносульфонілметил 4 Сполука по п 1 , яка відрізняється тим, що F 6 ? означає циклогексил 5 Сполука по п 1 , яка відрізняється тим, що F 6 ? означає піридиніл 6 Сполука по п 1 , яка відрізняється тим, що F 6 ? означає диметиламшометил 7 Сполука по п 1 , яка відрізняється тим, що F 6 ? означає морфолініл 8 Сполука по п 1 , яка відрізняється тим, що F 6 ? означає аміносульфонілметил 9 Спосіб одержання сполуки формули (І), и адитивно-кислотних солей з фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами та и фармацевтично прийнятних четвертинних солей, який включає ацилювання 4амінометилпіперидину формули (II) у якій Р означає придатну захисну групу, за допомогою галіду 1-алкілшдазол-З-карбоновоі кислоти формули О (НІ) у якій X означає галоген, до одержання сполуки формули О (IV) видалення захисної групи у сполуки (IV) до одержання сполуки формули О (V) О о ю ю 00 ю 58550 алкілування сполуки формули (V) сполукою формули (VI) для одержання сполуки формули (І) згідно з такою схемою реакції (І), 14 Спосіб по п 9, який відрізняється тим, що метилйодид утворює фармацевтично прийнятну четвертинну сіль сполуки формули (І), стадія г) 15 Індазоламідна проміжна сполука, яка має загальну формулу 0 (IV) (VI) (V) у якій F 6 має вказані вище значення, і Y означає ? галоген, необов'язкове утворення адитивнокислотної солі індазоламідної сполуки формули (І) з фармацевтично прийнятною органічною чи неорганічною кислотою, або фармацевтично прийнятної четвертинної солі індазоламідної сполуки формули (І) 10 Спосіб по п 9, який відрізняється тим, що Р обирають з групи, яка включає бензилоксикарбоніл, бензил, тербутоксикарбоніл, триметилсилілетоксикарбоніл 11 Спосіб по п 9 чи 10, який відрізняється тим, що стадію а) здійснюють шляхом проведення реакції сполуки формули (II) зі сполукою формули (III), у якій X означає хлор, у присутності розріджувача та при температурі від 0 до 140 °С протягом періоду часу від 0,5 до 20 год 12 Спосіб по п 10, який відрізняється тим, що, якщо Р означає бензил чи бензилоксикарбоніл, то стадію б) здійснюють шляхом каталітичного гідрування 13 Спосіб за будь-яким з попередніх пп 9-11, який відрізняється тим, що, якщо у сполуці формули (IV) Y означає хлор чи бром, то стадію в) здійснюють у присутності акцептора кислот та у присутності розріджувача Даний винахід стосується індазоламідної сполуки, яка має серотоншерпчну дію, способу и одержання та фармацевтичних композицій, що містять її Серед численних відомих сімейств рецепторів серотоніну, рецептори 5НЇ4 лише недавно були ідентифіковані у сечовому міхурі, гладких та серцевих м'язах та у певних ділянках центральної нервової системи Сполуки, що мають агоністичну, частково агоністичну та антагоністичну дію щодо таких рецепторів, є потенційно цікавими для фармакологічного лікування розладів шлунковокишкової рухової функції, розладів центральної нервової системи, нетримання сечі та серцевої аритмії Дія таких сполук фактично відбувається шляхом імітації або інгібування здатності серотоніну стимулювати перистальтику кишок шляхом активації ентеричних нейронів, модулювати важливі церебральні процеси, такі як навчання, пам'ять та тривога, індукувати релаксацію сечового міхура та підвищувати частоту передсердієвих скорочень Авторами було знайдено сімейство індазоламідних сполук, які мають спорідненість до рецепторів 5НЇ4 і які діють як антагоністи серотоніну Тому першою метою даного винаходу є створення індазоламідної сполуки, яка має загальну у якій Р обирають з групи, яка включає бензилоксикарбоніл, тербутоксикарбоніл та триметилсилілетоксикарбоніл 16 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що зазначена композиція включає ефективну дозу принаймні однієї сполуки формули О (І) у якій F 6 обирають з групи, що включає Сз і? циклоалкіл, гетероциклічне кільце, яке має від 5 до 6 членів, де від 1 до 4 членів є гетероатомами, однаковими або такими, що відрізняються один від одного, обраними з групи, яка включає N, О та S, диметиламшо-Сі з-алкіл, метоксі-Сі з-алкіл, Nфеніламід, аміносульфонілметил, дипдроксі-Сг залкіл, арил, арил, заміщений гідроксилом, її адитивно-кислотних солей з фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами та и фармацевтично прийнятних четвертинних солей формулу (І! у якій F 6 обирають з групи, що включає Сз і? циклоалкіл, гетероциклічне кільце, яке має від 5 до 6 членів, де від 1 до 4 членів є гетероатомами, однаковими або такими, що відрізняються один від одного, обраними з групи, яка включає N, О та S, диметиламшо-Сі з-алкіл, метокси-Сі з-алкіл, Nфеніламід, аміносульфонілметил, дипдрокси-Сг залкіл, арил, заміщений гідроксилом, їх кислотно-адитивних солей з фармацевтичне прийнятними органічними та неорганічними кислотами та їх фармацевтичне прийнятних четвертинних солей Кращими прикладами арилу є феніл, нафтил та біфеніл Кращими прикладами гетероциклічних кілець є ТІЄНІЛ, фураніл, піраніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, фуразаніл, піролініл, ІМІдазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидиніл, 58550 піперазиніл, морфолшіл, триазиніл, тіазоліл, тетразоліл та тіадіазоліл Типовими прикладами RQ є циклопропіл, цикпогексил, піридиніл, тетразоліл, морфолініл, метоксиметил, метоксипропіл, оксифеніл, диметиламшометил та аміносульфонілметил Другою метою даного винаходу є створення способу одержання сполуки формули (І), и кислотно-адитивних солей з фармацевтичне прийнятними органічними та неорганічними кислотами та и фармацевтичне прийнятних четвертинних солей, який включає а) ацилювання 4-амінометилпіперидину формули (И) у якій Р означає придатну захисну групу, за допомогою галіду 1 -алкілшдазол-3карбонової кислоти формули О (НІ) у якій X означає галоген, до одержання сполуки формули о (IV) б) видалення захисної групи сполуки (IV) до одержання сполуки формули О (V) в) алкілування сполуки формули (V) сполукою формули (VI) для одержання сполуки формули (І) згідно з такою схемою реакції О (V) (VI) у якій F 6 має вказані вище значення, і ? Y означає гідроген, г) необов'язкове утворення кислотноадитивної солі індазоламідної сполуки формули (І) з фармацевтичне прийнятною органічною чи неорганічною кислотою, або фармацевтичне прийнятної четвертинної солі індазоламідної сполуки формули (І) Типовими прикладами захисних груп (Р) є бен зилоксикарбоніл, бензил, тербутоксикарбоніл та триметилсилілетоксикарбоніл Стадія а) краще здійснюється шляхом проведення реакції сполуки формули (II) зі сполукою формули (III), у якій X означає хлор, у присутності придатного розріджувача та при температурі від 0 до 140°С протягом періоду часу від 0,5 до 20 годин Краще, якщо розріджувач є апротонним, полярним чи аполярним Ще краще, якщо він є апротонним аполярним Прикладами придатних апротонних аполярних розріджувачів є ароматичні вуглеводні, такі як, наприклад, бензол, толуол та ксилоли Прикладами придатних апротонних полярних розріджувачів є диметилформамід та д и мети л сульфоксид Ще краще, реакцію здійснюють при температурі від 15 до 40°С протягом періоду часу від 1 до 14 годин У свою чергу, стадію (б) проводять згідно з методиками, відомими фахівцю у галузі захисних груп (Theodora W Greene and Reter G M Wuts, «Protective groups in organic synthesis», pp 309-406, John Wiley & Sons, Inc , N Y , 1991) У випадку бензилу та бензилоксикарбонілу видалення захисної групи краще здійснюється шляхом каталітичного гідрування Прикладом придатного каталізатора є паладій на активованому вугіллі Краще видалення захисної групи здійснюють шляхом гідрування у присутності придатного розріджувача, такого як, наприклад, нижчий аліфатичний спирт, нижча аліфатична кислота та їх суміші Прикладом кращого розріджувача є суміш етиловий спирт/оцтова кислота Стадія в) краще здійснюється зі сполукою формули (VI), у якій Y означає хлор чи бром, у присутності придатного акцептора кислот, такого як, наприклад, карбонати та бікарбонати лужних металів, нижчі триалкіламіни, та придатного розріджувача, такого як, наприклад, ароматичні вуглеводні, диметилформамід та аліфатичні нижчі спирти Типовими прикладами кращих органічних та неорганічних кислот для утворення адитивнокислотних солей даним винаходом (стадія г) є щавлева, малеїнова, винна, метансульфонова, сірчана, фосфорна кислоти, бромистий водень та хлористий водень Метил йодид є типовим прикладом кращої сполуки, яка утворює фармацевтично прийнятну четвертинну сіль за винаходом Одержання вищеназваних солей включає додання (стадія г) фармацевтично прийнятної органічної чи неорганічної кислоти або метилйодиду до індазоламідної сполуки формули (І), одержаної на стадії в) Проміжні сполуки формули (IV) та (V) є новими Тому вони є ще однією метою даного винахоДУ За іншим варіантом, індазоламідна сполука формули (І) може бути одержана шляхом ацилювання придатного 4-амшометилпіперидину сполукою формули (III) Типовими прикладами патологічних станів, на які може добре вплинути лікування фармацевтичною композицією за даним винаходом, є усі пато 58550 лот, що є сприйнятливими до лікування антагоністами 5-НЇ4 рецепторів, такі як, наприклад, шлунково-кишкові розлади, асоційовані з високою перистальтикою кишечнику, такі як синдром подразненої товстої кишки (IBS), нетримання сечі та серцеві аритмії, такі як фібриляція передсердь Краще фармацевтичні композиції за даним винаходом будуть одержані у вигляді придатних лікарських форм, що включають ефективну дозу принаймні однієї сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі або и четвертинної солі та принаймні одного фармацевтично прийнятного інертного інгредієнта Прикладами придатних лікарських форм є таблетки, капсули, таблетки з покриттям, гранули, розчини та сиропи для перорального введення, креми, рідкі мазі та липкі пластири, що містять лікарські засоби, для локального застосування, супозиторії для ректального введення і стерильні розчини для введення ІН'ЄКЦІЯМИ, у ВИГЛЯДІ аерозолю чи очних крапель Лікарські форми можуть також містити ІНШІ звичайні інгредієнти, такі як стабілізатори, консерванти, поверхнево-активні речовини, буфери, солі для регулювання осмотичного тиску, емульгатори, підсолоджувачі, забарвлюючі агенти, смакові агенти і таке інше Якщо це потрібно у конкретному курсі лікування, фармацевтична композиція за даним винаходом може містить ІНШІ фармакологічно активні інгредієнти, супровідне введення яких є терапевтично корисним КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі може змінюватись у широких межах в залежності від відомих факторів, таких як, наприклад, тип хвороби, яку треба лікувати, тяжкість хвороби, маса тіла пацієнта, лікарська форма, обраний шлях введення, КІЛЬКІСТЬ лікарських форм, що вводяться за день, і ефективність обраної сполуки формули (І) Однак, оптимальна КІЛЬКІСТЬ може бути легко та просто визначена фахівцем Типово КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) або и солі у фармацевтичній композиції за даним винаходом буде такою, щоб забезпечити рівень введеної дози від 0,001 до 50мг/кг/день Лікарські форми фармацевтичної композиції за даним винаходом можуть бути одержані згідно з методами, що є відомими хіміку-фармацевту і включають змішування, грануляцію, пресування, розчинення, стерилізацію і таке інше Подальші Приклади повинні ілюструвати даний винахід, ніяким чином не обмежуючи його Приклад 1 Одержання 1 -ізопропіл-1 Н-3індазолкарбонілхлориду а) 2-Метилпропіл-1 -ізопропіл-1 Н-3індазолкарбоксилат До розчину 2-метилпропіл-1 Н-3індазолкарбоксилату (50г, 0,24моль) у 1,2диметоксіетану (ЗООмл) додають розчин ізопропілброміду (27,5мл, 0,29 моль) у 1,2-диметоксіетані (ЮОмл) та КОН (13,5г, 0,24моль) і суміш нагрівають до кипіння з дефлегмуванням протягом 8 годин Після видалення розчинника залишок розчиняють у толуолі (300 мл) і одержаний таким чином 8 розчин промивають 1Н NaOH (ЮОмл), НгО (2хЮ0мл), а потім висушують і концентрують у вакуумі Залишок очищають від ізомеру 2метилпропіл-2-ізопропіл-2Н-3-шдазол карбоксил ату шляхом флеш-хроматографм (елюент-гексан етилацетат=95 5), одержуючи названу у заголовку сполуку (23г) у вигляді маслянистої рідини 1 Н ЯМР (CDCIs, 5) 1,07 (д, J=7I~4, 6Н), 1,66 (д, J=7I~4, 6Н), 1,95-2,48 (м, 1Н), 4,26 (д, J=7I~4, 2Н), 4,96 (гепт, J=7I~4, 1Н), 7,15-7,70 (м, ЗН), 8,03-8,33 (м, 1Н) б) 1-Ізопропіл-1Н-3-шдазолкарбонова кислота Суспензію сполуки за Прикладом 1а) (Юг, 0,04 моль) у 0,75Н NaOH (ЮОмл) нагрівають до кипіння з дефлегмуванням 12 годин Потім розчин охолоджують, підкислюють 6Н НСІ (40мл), твердий осад відокремлюють на фільтрі і перекристалізовують з 1 1 гексану/етилацетату, одержуючи названу у заголовку сполуку (5,5г), т пл 162-3°С (Harada H et al , «Chem Pharm Bull», 43(11), 1912-1930, 1995) 1 Н ЯМР (ДМСО, 5) 1,54 (д, J=7I~4, 6H), 5,13 (гепт, J=7I~4, 1Н), 7,20-7,65 (м, 2Н), 7,85 (д, J=8I~4, 1Н), 8,14 (д, J=7I~4, 1Н), 13,08 (с шир , 1Н) в) 1 -Ізопропіл-1 Н-3-індазолкарбонілхлорид Тюнілхлорид (4мл, 0,054 моль) додають при перемішуванні до розчину сполуки за Прикладом 16), і суміш перемішують при КИП'ЯТІННІ З дефлегмуванням протягом 2 годин Після видалення розчинника у вакуумі залишок перекристалізовують з гексану, одержуючи 3,5г названої у заголовку сполуки, т пл 63-4°С Елементний аналіз для г н N C11H11CIN2O % знайдено 59,29 5,20 12,76 % розраховано 59,33 4,98 12,58 1 Н ЯМР (CDCIs, S) 1,69 (д, J=7I~4, 6H), 5,00 (гепт, J=7I~4, 1Н), 7,20-7,70 (м, ЗН), 8,03-8,33 (м, 1Н) Приклад 2 Одержання N3-{[1 -(2-Фенілетил)-4піперидиніл]метил}-1 -ізопропіл-1 Н-3індазолкарбоксаміду пдрохлориду (AFR 306) (І R6=C6H5) [1-(2-Фенілетил)-1-піперидиніл]метиламш (3,0г, 0,014 моль), одержаний як описано у ЕР-А0343307, у толуолі (ЗОмл) по краплях додають до суспензії сполуки за Прикладом 1 в) (Зг, 0,014 моль) у толуолі (ЗОмл) Після витримування протягом 3 годин при кімнатній температурі тверду речовину відокремлювали на фільтрі, розчиняли у НгО, підлуговували 6Н розчином NaOH і екстрагували СН2СІ2 (2х200мл) Розчинник видаляли випарюванням, залишок очищали на колонці з S1O2 (елюент - СНСІз МеОН=95 5) і перетворювали на ВІДПОВІДНИЙ пдрохлорид Одержаний продукт (2г) плавився при 212-212°С Елементний аналіз для С Н N СІ 68,13 7,52 12,78 8,03 % знайдено % розрахова- 6 8 Q g но 1 Н ЯМР (ДМСО, 5) 1,56 (д, J=7I~4, 6H), 1,502,30 (м, 5Н), 2,70-3,90 (м, 10Н), 5,10 (гепт, J=7I~4, 1Н), 7,05-7,63 (м, 7Н), 7,81 (д, J=8I~4, 1Н), 8,21 (д, 58550 J=8I~4, 1 Н), 8,47 (т, J=6I~4, 1 Н), 11,05 (с широкий, 1 Н) ІЧ (KBr) v C 0 1652см 1 Приклад 3 Одержання N3-{[1 -(фенілметил)-4піперидиніл]метил}-1 -ізопропіл-1 Н-3індазолкарбоксаміду (IV Р=-СН2С6Н5) До розчину 1 -ізопропіл-1 Н-3індазолкарбонілхлориду (52г, 0,234 моль) у толуолі (ЗООмл), що перемішується, додають по краплях розчин [1-(фенілметил)-1-піперидиніл]метиламшу, одержаного як описано у WO 94/10174, (47,7г, 0,234 моль), у толуолі (200мл) Через 5 годин розчинник видаляють випарюванням при зниженому тиску Реакційну суміш обробляють 2Н NaOH, екстрагують дихлорметаном і концентрують у вакуумі Твердий залишок (95г) рекристалізовують з 7 З гексану/етилацетату, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (45г), т п л 72-74°С Елементний аналіз для с н N C24H30N4O % знайдено 73,78 7,87 14,35 % розраховано 73,81 7,74 14,35 1 Н ЯМР (CDCI3l 5) 1,59 (д, J=7I~4, 6Н), 1,102,25 (м, 7Н), 2,80-3,15 (м, 2Н), 3,27-3,60 (м, 4Н), 4,86 (гепт, J=7I~4, 1Н), 7,00-7,60 (м, 9Н), 8,27-8,52 (м, 1Н) ІЧ (KBr) vco 1641см 1 Приклад 4 Одержання МЗ-(4-піперидинілметил)-1ізопропіл-1 Н-3-індазолкарбоксаміду пдрохлориду (V) Суспензію продукту за Прикладом 3 (28г, 0,076 моль) у етиловому спирті (1500мл) та льодяній оцтовій кислоті (66мл) гідрують над 10% Pd-C (13,4г) при 0 24МПа (35psi) протягом 24 годин Суміш фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі Залишок розчиняють у воді, обробляють 5Н NaOH і перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі Одержану тверду речовину відокремлюють на фільтрі (16,6г) і перетворюють на ВІДПОВІДНИЙ пдрохлорид (9,5г), т пл 211-214°С (розкл) Елементний аналіз для г н м C17H25CIN4OI/2H2O % знайдено 58,82 7,68 16,36 % розраховано 59,03 7,58 16,20 1 Н ЯМР (ДМСО, 5) 1,55 (д, J=7I~4, 6H), 1,312,18 (м, 5Н), 2,58-3,64 (м, 7Н), 5,09 (гепт, J=7I~4, 1Н), 7,12-7,60 (м, 2Н), 7,80 (д, J=8I~4, 1Н), 8,20 (д, J=8I~4, 1Н), 8,41 (т, J=6I~4, 1 Н), 8,82-9,60 (м, 2Н) ІЧ (KBr) vco 1658см 1 Приклад 5 Одержання N3-{[1 -(4-фенілбутил)-4піперидиніл]метил}-1 -ізопропіл-1 Н-3індазолкарбоксаміду оксалату (AFR603) (І R6=-CH2CH2C6H5) До суспензії продукту за Прикладом 4 у формі вільної основи (5,27г, 15,6 ммоль) у етиловому спирті (20мл), що перемішується, додають К2СО3 (6,5г, 50 ммоль) та 4-фенілбромбутан («Braun», B44 2872, 1911) (3,6г, 17,1 ммоль) Реакційну суміш перемішують при КИП'ЯТІННІ З дефлегмуванням протягом 10 годин Після видалення розчинника 10 залишок розподіляли між етилацетатом та 1Н НСІ Водну фазу підлуговували 2Н NaOH, екстрагували етилацетатом і концентрували у вакуумі Тверду речовину перетворювали на відповідну щавлевокислу сіль (2 г), т пл 154-155°С Елементний аналіз для С Н N % знайдено 65,87 7,47 10,62 % розраховано 65,52 7,39 10,54 1 Н ЯМР (ДМСО, 5) 1,55 (д, J=7I~4, 6H), 1,312,18 (м, 5Н), 2,30-3,64 (м, 14Н), 5,08 (гепт, J=7I~4, 1Н), 7,12-7,60 (м, 7Н), 7,80 (д, J=8I~4, 1Н), 8,19 (д, J=8I~4, 1Н), 8,41 (т, J=6I~M, 1H) Приклад 6 Одержання N3-{[1-(2^HKnoreKcnneTHny4піперидиніл]метил}-1 -ізопропіл-1 Н-3індазолкаобоксаміду пдрохлориду (AFR604) (І Рб-СбНц) Згідно З процедурою Прикладу 5 з N3-(4піперидинілметил)-1-ізопропіл-1Н-3індазолкарбоксаміду (4,42г) та (2-брометил)циклогексану ( « J A C S » , 48, 1089-1093, 1926) (4,63г) одержували названу у заголовку сполуку (2,5г), т пл 244-246°С (розкл ) Елементний аналіз для г н N п С25Нз9Н4О1/2Н2О % знайдено 65,51 9,05 12,57 7,89 % розраховано 65,83 8,84 12,28 7,77 1 Н ЯМР (ДМСО, 5) 1,56 (д, J=7I~4, 6H), 0,682,18 (м, 17Н), 2,63-3,70 (м, 10Н), 5,09 (гепт , J=7I~4, 1Н), 7,12-7,60 (м, 2Н), 7,80 (д, J=8I~4, 1Н), 8,20 (д, J=8I~4, 1Н), 8,41 (т, J=6I~4, 1H), 10,70 (с широкий, 1Н) ІЧ(КВг) vco 1656см 1 Приклад 7 Одержання N3-({1-{3-(flHMeTHnaMiHo)npomn]-4піперидиніл}метил)-1 -ізопропіл-1 Н-3індазолкарбоксаміду дималеату (AFR606) (І R6=-CH2NC2H6) Згідно З процедурою Прикладу 5 з N3-(4піперидинілметил)-1-ізопропіл-1Н-3індазолкарбоксаміду (Зг) та N-(3-xnopnpomn)-N,Nдиметиламшу пдрохлориду (580мг) одержували названу у заголовку сполуку (950мг), т п л 155156°С Елементний аналіз для С Н N % знайдено 57,83 7,01 11,11 % розраховано 57,50 7,08 11,18 1 Н ЯМР (ДМСО, 5) 1,55 (д, J=7I~4, 6H), 1,682,28 (м, 7Н), 2,81 (с, 6Н), 2,75-3,75 (м, 11Н), 5,09 (гепт, J=7I~4, 1Н), 6,09 (с, 4Н), 7,12-7,60 (м, 2Н), 7,81 (д, J=8I~4, 1Н), 8,20 (д, и=8Гц, 1Н), 8,45 (т, и=6Гц, 1Н) Приклад 8 Одержання NЗ-({1-[2-(4-мopфoлlHlл)eтил]-4піперидиніл}метил)1 -ізопропіл-1 Н-3індазолкарбоксаміду дипдрохлориду (AFR607) (І R6=C4H4NO) Згідно З процедурою Прикладу 5, з N3-(4піперидинілметил)-1-ізопропіл-1Н-3індазолкарбоксаміду (Зг) та 2-(3-хлоретил)морфоліну (3,42г) одержували названу у заголовку сполуку (3,2г), т пл 266-267°С (розкл ) Елементний аналіз для С Н N СІ C23H37CI2N5O2I/2H2O 12 11 58550 % знайдено 55,74 7,61 13,96 14,12 оцтову кислоту (2мл) та воду (2,5мл) Після 16 годин при 95 °С реакційна суміш стала лужною за % розраховано 55,75 7,73 14,13 14,31 1 допомогою 2Н NaOH, екстрагують етилацетатом і Н ЯМР (ДМСО, 5) 1,56 (д, J=7I~4, 6H), 1,30концентрують у вакуумі Залишок очищають 2,25 (м, 5Н), 2,75-4,30 (м, 19Н), 5,09 (гепт , J=7I~4, флеш-хроматографією на силікагелі з використан1Н), 7,12-7,60 (м, 2Н), 7,81 (д, J=8I~4, 1Н), 8,20 (д, ням СНСІз МеОН=97 3 як елюенту, одержуючи J=8I~4, 1 Н), 8,45 (т, J=6I~4, 1 Н), 10,80 (с широкий, тверду речовину, яку перетворюють на сіль пдро1 Н), 10,60 (с широкий, 1Н) хлориду (5г), т пл 122-123°С (розкл ) ІЧ(КВг) vco 1652см 1 Елементний аналіз для Приклад 9 С Н N СІ C24H32CIN5O H2O Одержання N3-[(1-{2% знайдено 62,80 7,42 15,18 7,78 [(метилсульфоніл)амшо]етил}-4% розраховано 62,66 7,45 15,22 7,71 піперидиніл)метил]-ізопропіл-1Н-31 Н ЯМР (ДМСО, 5) 1,55 (д, J=7I~4, 6H), 1,68індазолкарбоксаміду пдрохлориду (AFR703) 2,30 (м, 5Н), 2,80-3,78 (м, 12Н), 5,10 (гепт, t (І R6=CH3SO2NH-) 1Н), 7,12-7,60 (м, 4Н), 7,68-8,00 (м, 2Н), 8,21 (д, Згідно З процедурою Прикладу 5, з N3-(4J=7I~4, 1 Н), 8,33-8770 (м, 2Н), 11,05 (с широкий, піперидинілметил)-1-ізопропіл-1Н-31Н) індазолкарбоксаміду (5г) та І\І-(2-брометил)метансульфонаміду (WO 93/18036) (Зг) одержуваІЧ(КВг) vco 1644см 1 ли названу у заголовку сполуку (1,5г), т пл 186ТЕСТ1 187°С (розкл) Антагоністична дія на 5-НТ4 рецептор Елементний Антагоністичну дію сполук формули (І) оцінювали шляхом визначення впливу досліджуваних аналіз для С Н N S СІ сполук на серотонш-індуковану релаксацію езофаC2oH32CIN503S гальної оболонки щура, у якій попередньо було % знайдено 52,15 7,22 15,30 6,98 7,77 викликано карбохолом скорочення, за методикою, % розраховано 52,45 7,04 15,29 7,00 7,74 1 описаною J D Gale et al у «Br J Pharmacol », 111 Н ЯМР (ДМСО, 5) 1,55 (д, J=7I~4, 6H), 1,40332-338, (1994) 2,30 (м, 5Н), 3,00 (с, ЗН), 2,75-3,80 (м, 10Н), 5,09 Усі досліджені сполуки за винаходом виявили (гепт, J=7I~4, 1Н), 7,12-7,70 (м, ЗН), 7,80 (д, J=8I~4, рА2>8 Конкретні значення для AFR 603, AFR 604, 1Н), 8,20 (д, J=8I~4, 1Н), 8,45 (т, J=6I~4, 1H), 10,73 AFR 605 та AFR 306 наведено у Таблиці 1 нижче (с широкий, 1Н) ІЧ(КВг) vco 1651см 1 Таблиця 1 Приклад 10 Одержання ІЧЗ-({1-[2-(2-піридиніл)етил]-4Сполука сп рА2 піперидиніл}метил)-1 -ізопропіл-1 Н-3AFR 603 9,12 1,42 індазолкарбоксаміду пдрохлориду (AFR605) AFR 604 8,19 0,99 (І R6 = C5H4N) До суспензії продукту за Прикладом 4 у формі AFR 605 10,8 1,90 вільної основи (10г, 33,3 ммоль), що перемішують, AFR 306 9,36 0,38 додають 2-вшілпіридин (3,6г, 34 ммоль), льодяну Комп'ютерна верстка О Воробей Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна