Спосіб одержання 4-йодпохідних антраціклікозидів

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4' -ИОДПРОИЗВОДНЫХ АНТРАЦИКЛИНГЛИК03ІЩ0В общей формулы о где R - атом воцорода или оксизругпа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, ч ю норубицин формулы о он ОСИ 3 О ОН [ о MI-C0CR подвергают мяікому ыепочному лизу в среде ацетона п теченііс 3 ч при UQC с помощью воцного 0, ! її, раствора гидроокиси натрия, после ЧЄГО ЛОПУчеПНОе СВОбОЦНОе ГЛИІ 03И/І" ное основание или п е р е в о д я т в хлористоводородную LOiJb, ИЩІ НОДВ^р Г 1ЮТ в я ані юдействі по с бромом и порученное 14-бромпроизвоцное обрабатывают водным расгвороп бормиага нлчрия -тл=і получения 4 ~цеокси-&' -иодокеару6лди на, ко горый гакже выделяют в виде хлористоводородной соли. 1 181550 2 Изобретение относится к способу П р и м е р 1.4'-Деокси-4' -йодополучения новых Г Л Ч К О З И Д Н Ы У янтрадаунорубицин U , R = Н), (ХОО-0138). циклиновых антибиотиков, конкретно Обрабатывают раствор 2,0 г 4 -йодо4 -иодпроизводных антрациклинглико-N-трифторацетилдаунорубицина в 10 мл зндов обцей формулы 5 ацетона 80 мл водного раствора 0,1 н. NaOH. После 3 ч при 0°С устанавливают рН раствор 4,5 с помощью 0,1 н. водного раствора НС1 и экстрагируют хлороформом для удаления 10 агликонов. Затем устанавливают рН водного раствора 8,6 и экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над 15 безводным сульфатом натрия, концентрируют до малого объема и подкисляют до рН 4,5 0,1 н. метанольным №1*COCF3 раствором ПС 1 для кристаллизации целевого продукта в виде его соляногде R - атом водорода или оксигруппа, кислой соли. Выход 1,5 г^т. пл. 157°С обладающих противоопухолевой актив" (разл.), FD-MS:637 (M + ) . иостыо. ТСХ па пластинах с кизельгуром Известны антрациклииовые гликозиF254(MepK) с использованием СНС1 3 : ды ~ даунорубиш-ш и доксорубицин, :МеОН:Н2О:АсОН 80:20:7:3 (об.), проявляющие противоопухолевую актив 25 Pf = 0,72. ность. П р и м е р 2, 4 -Деокси-4 ' , Цель изобретения - получение но-йододоксорубицин (1, R = ОН), (ХООвых производных гликозидпых антра0163). циклиновых антибиотиков. Раствор 4 -деокси-4' -йододауноруПоставленная цель достигается тем, бицина в смеси метанола и диоксана 30 что согласно способу, заключающему.обрабатывают бромом по известному ся в том, что 41 -деокси-4'-йод-її-триметоду для образования его 14~бромфторацетшїдаунорубицин формулы производного, которое при обработке водным раствором формиата натрия дает 4 -деокси-4' -иододоксорубицин, который выделяют в виде солянокислой п C-CHj соли. Т.пл. 230° С (разл.), FD-MS : ч + : 6ЬЗ (М );ГСХ на пластинах с кизельгуром (Мерк) с использованием СНС13:МеОН:Н20:АсОН 80:20:7:3, О 011 і 40 Pf - 0,5. Биологическая активность целевых соединений ХОО-0138 и ХОО-0163. Соединения были испытаны в сравif • нении с даунорубицином (ДНР) и доксорубицином (ДКС) против клеток Hela in vitro. подвергают мягкому щелочному гидролизу в среде ацетона в течение 3 ч В табл. 1 показано влияние на клопрл О С с помощью водного 0,1 н. нирующую эффективность клеток Hela раствора гидроокиси натрия, после чего полученное свободное гликозидное SO (обработка в течение 24 ч ) . Из приведенных данных следует, основание или переводят в хлористочто ХОО-0138 менее цитотоксичен, водородную сопь, или подвергают чем ДНР, в то время как ХОО-0163 бовзаимодействию с бромом и полученное лее цитотоксичен, чем ДКС. Противо14-бромпроизводное обрабатывают вод55 опухолевая активность оценена in ным раствором формиата натрия для vivo на мышах, носяцих Р388 асцитную получения 4 -деокси-4 -йодоксорубилейкемию. Результаты представлены цииа, который также вьщеляют в виде в тлбп.2. Эксперименты проведены хлористоводородной соли. о он о он о он З 1181 550 4 на DF или CDF1 мышах, инокулирован- ^ мальной нетоксичной дозе 10 мг/кг ных in vivo 1U клеток лейкемии. вылечивает мышей, страдающих опухоОба новых производных являются аклями, только случайно. тивными против Р388 лейкемии. ОсобенСоединение ХОО-138 также было исно интересным является результат, 5 пытано против Гросс лейкемии (лечеполученный при лечении мышей с опуние в 1 день после инокуляции опухолями соединением ХОО-0163: при опхоли) . тимальной нетоксичной дозе '15 мг/кг В табл. 3 представлены данные XOO-U163 вылечивают более 50% мышей действия на Гросс лейкемию, которые (6/10), а при дозе (0 мг/кг вылечию показывают, что при оптимальной невается 3/10 мышей и наблюдается токсичной дозе 11,8 мг/кг ХО0-0138 значительно большее увеличение срока проявляет более высокую противоопужизни по сравнению с контролем холевую активность, чем ДНР, и при(205%). Следовательно, противоопухомерно такую же, как у ДКС (СЗН мыши левая активность ХОО-0163 определенно (5 инжектированы in vivo 2 - Ю 6 клеток выше, чем у ДКС, который при оптилейкемии). Т а б л и ц а Соединение Доза, (нг/мл) X нг/мл 4' -Деокси-4' -йододаунорубицин 7 53 3,1 ХОО-0138 12,5 6,25 Даунорубидин 110 100 0 25 5 6,2 Докеорубицин 25 109 0 12,5 4 -Деокси-4'-йододоксорубицин 16 6,2 Х00-0163 15 70 25 0 6,2 16 1,5 91 0,39 104 5,5 1 1181550 Т а б л и ц а Доза,* мг/кг Соединение Дзуиорубицин LTS (предел выживаемости >60 дней) 2,9 165 0/10, 4,4 160 185 6,6 *** Токсичность, гибель 0/10, 0/10 0/10, о/ 10 о/ 10 175, 135 0/10, о/ 10 7/10, 7/10 4,4 140 0/10 0/10 6,6 ХОО-0138 160 155 1/10 0/10 10 І5 185 т о/ 10 1/10, 0/10 75 70 0,10, 0/10 60 22,5 0/10 10/10 0/10, 6/10 8/10 4,4 0/10 0/10 260 0/10 0/10 10 265 1/10 0/10 6,6 240 0/10 0/10 10 305 3/10 0/10 15 ХОО-0163 210 6,6 Доксорубицин 2 620 6/10 0/10 ^390 3/10 1/10 22,5 Лечение in vivo па 1 день после инокуляции опухоли. Среднее время выживания обработанных мышей/среднее время выживания контроля X 100. Оценка на основании данных вскрытия. Т а б л и ц а Соединение Даунорубицин Доксорубицин Т/С, % LTS 2 3 4 15 191 0/8 0/8 22,5 1 Цоэа,* мг/кг 158 0/8 4/8 150 0/10 0/10 7, / 3 Токсичность, смертності-. 5 1181550 8 Продолжение табл.3 2 5 4 10 175 0/10 0/10 13 200 0/10 0/10 16,9 233 0/10 0/10 22 266 0/10 1/10 11,8 208 0/10 0/10 15,4 ХОО-0138 3 208 0/10 2/10 4' -Йододауноруби- 20 цин 30 40 175,177 100 92 0/8, 0/10 0/8 0/8 • 4/8, 6/1U 8/8 8/8 Лечение in vivo на 1 день после инокуляции опухоли. Редактор Е.Лушникова Составитель И.Федосеева Техред Ж.Кастелевич Корректор ії.Гирняк Заказ Ь955/Ь3 Тираж 353 Подписное В И П Государственного комитета СССР НИИ по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . 4/5 Филиал П П "Патент", г„ Ужгород, П ул. Проектная, 4