Спосіб одержання антраціклінових глікозідів

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Код посилання

Номер патенту: 6042

Опубліковано: 29.12.1994

Автори: Антоніо Суарато, Федеріко Аркамоне, Мікеле Карузо, Франческо Анджелуччі

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Способ получения антрациклиновых гликозидов формулы I

отличающийся тем, что удаляют 7-гидроксильную группу карминомицинона формулы II

растворенного в смеси 1:1 диоксана и этанола, с помощью гидрогенолиза в приcутствии 5% Pd/BaSО4 при комнатной температуре в течение 3 ч, полученный 4-деметил-7-деоксидауномицинон формулы III

подвергают взаимодействию в безводном метиленхлориде с 4-фторбензолсульфоцилхлоридом в присутствии N,N-диизопропилэтиламина и каталитического количества 4-диметил-аминопиридина, полученный 4-деметокси-4-4-фторбензол-сульфонил]-7-деоксидауномицинон формулы IV

в тетрагидрофуране подвергают взаимодействию с бензиламином при 40°С в течение 36 ч, удаляют бензильную группу из полученного 4-деметокси-4-бензил- 25 амино-7-деокси-дауномицинона формулы V

с помощью каталитического гидрирования в присутствии 5% Pd/BaSO4. при 1 атм при комнатной температуре в течении 1 ч, с использованием в качестве растворителя смеси этанол-уксусная кислота и каталитического количества 37%-ной водной соляной кислоты, защищают 4-аминогруппу полученного 4-деметокси-4-амино-7-деокси-дауномицино- на формулы VI

с помощью реакции при 0ºС с трифторуксусным ангидридом в безводном метилендихлориде, вводят заново 7-гидроксигруппу в полученное защищенное соединение формулы VII

с помощью сначала защиты 13-кетогруппы кетализацией этиленгликолем при температуре дефлегмации в присутствии n-толуолсульфокислоты, взаимодействия полученного кеталя при 40ºС с бромом в метилендихлориде в присутствии 2,2'-азобисизобутиронитрила в течение 3 ч и последующей обработки 7-бронированного промежуточного соединения водной трифторуксусной кислотой при 0°С в течение 1 ч с получением 4-деметокси-4-N-трифторацетамидо-дауномицинона формулы VIII

которое подвергают взаимодействию с защищенным галоидсахаром формулы IX

где Hal представляет собой атом хлора, в безводном метиленхлориде при 5-10°С в присутствии трифторметан-сульфоната серебра с получением 4-N-3', 4'-N,0-антрациклинтрифторацетил-защищенного гликозида, из которого после обработки при 0°С в течение 3 ч 0,1 н. водной гидроокисью натрия при необходимости выделяют соединение формулы І в виде гидрохлорида с помощью обработки метанольным хлористым водородом.

Текст

СОЮЗ СОВЕТСКИХ * СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 Н 15/252 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ! К ПАТЕНТУ (21) 4355593/23-04 /(22) 20.04.88 (31) 8709333 (32) 21.04.87 (33) GB (46) 15.12.90. Бюд. № 46 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.р.л. (IT) _ (72) Микеле Карузо, АНТОНИО Суарато, Франческо Анджелуччи и Федерико Аркамоне (IT) (53) 547.455.b.07(088.8) (56) Патент Швейцарии № 657622, кл. С 07 Н 15/252, 1986. Патент Швейцарии № 652131, кл. С 07 Н 15/252, 1985. СМ. Wong. Can. - J . Chem. 51, 446, 1973. (54) СНОСОК ПОЛУЧЕНИЯ АНТРАЦИКЛИНОВЫХ ГЛИК03ИД0В (57) Изобретение касается гликозидов, в частности получения антрацикпиновых гликозидов t обладающих противоопухолевой активностью, что может быть использовано в медицине. Цепь изобретения - создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез ведут удалением 7-гидроксйгруппы в карминомициноне, растворенном в смеси диоксана и этанола ( 1 : 1 ) , с помощью гидрогенолиза в присутствии Ь% Pd/BaSO^ при комнатной температуре в течение 3 ч с последующей обработкой полученного 4-диметил-7-деоксидауномицинона* в безводном метиленхлориде 4-фТорбензолсульфонилхлоридом в присутствии Ы,М-диизопропилэтил аиина и каталитического количества 4-диметил-аминопиридина, Далее ведут реакцию полученного продукта в тетрагидрофуране с бензиламином при 40°С в течение 36 ч с последующим удалением бензильнои группы с помощью каталитического гидрирования в присутствии 5% Pd/BaSO^ при 1 атм и комнатной температуре в течение 1 ч с использованием в качестве растворителя смеси этанола с уксусной кислотой и каталитического количества 37%-ной водной НСІ, защитой NH^-группы в полученном 4-деметокси-4-амино-7-деокси-дауномициноне с помощью трифторуксусного ангидрида в безводном метиленхлориде при 0°С, защитой 13-кетогруппы кетализациеи этилекгликолем і при температуре дефлегмации в присутствии n-толуолсульфокислоты, бромированием в метиленхлориде бромом при itO°C в присутствии 2,2 -азобисизобутиронитрила в течение 3 ч, кои водкой трифторуксуснои кислотой при 0°С в течение t ч. Затем полученный 4~деметокси-4-Ы-трифторацетамидо-дауномицинон подвергают реакции с хлорсахаро^і (заьуіщенньїм) в безводном метиленхлориде при 5-10°С в присутст- ' вии трифторметансульфоната серебра с последующей обработкой при 0°С в течение 3 ч 0,1 н. водным раствором NaOH. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида обработкой метанольным раствором НС1» Новые вещества обладают активностью на уровне даунорубицина в клетках аденокарциномы толстой кишки человека, 2 табл. чаш з 1614764 водного 4-диметил-4-0-сульфоната. Другие 0,3 г продукта выделяют очисткой Маточного раствора на хроматографической колонке, используя в качестве элгоента смесь толуопа и ацетона. Вы(I) ход 80%. ТСХ на Кизельгеле F234 (Merck.) с использованием смеси т о л гола и ацетона (9:1 по объему), Rf = 0,26. ю Нолевая масс-спектрометрия (М ) ЫЬ. У к л а д к е (МеОН): 524, 490 нм. *Н ЯМР (200 МГц, CDC13J,

Дивитися

Додаткова інформація

МПК / Мітки

МПК: C07H 15/252

Мітки: глікозидів, антраціклінових, одержання, спосіб

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/6-6042-sposib-oderzhannya-antraciklinovikh-glikozidiv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання антраціклінових глікозідів</a>

Подібні патенти