Спосіб лікування злоякісних iii-iv а стадії пухлин жіночих зовнішніх геніталій

Реферат: UA 70105 U UA 70105 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель, що заявляється, належить до медицини, зокрема до онкогінекології, і може бути використана як засіб допомоги хворим на місцево-розповсюджені злоякісні новоутворення жіночих зовнішніх геніталій. Вибір раціональної лікувальної тактики при занедбаному раку жіночих зовнішніх геніталій є одною з найбільш складних проблем в онкогінекології. Адекватне хірургічне втручання, яке залишається провідним методом у лікування раку даної локалізації, виконати при такому розповсюдженні злоякісного процесу технічно не можливо, а застосування променевої терапії при місцево розповсюдженому раку жіночих зовнішніх геніталій, як єдиного методу лікування, дозволяє досягти 5-річної виживаності максимум у 33 % хворих. Відомий спосіб комбінованого лікування місцево-поширеного раку вульви, який полягає в хірургічному втручанні (розширеної вульвектомії) на першому етапі та променевої терапії у формі дистанційного гама-опромінювання на другому етапі лікування, при цьому другий етап лікування проводять на 11-13 добу після першого етапу, при сумарній дозі гама-опромінення 4046 Гр за 20 фракцій з разовою дозою 2,0 Гр. [Див. Ткачук Т.Є. Променева терапія в комплексному лікуванні місцевого-поширеного раку вульви. // Український радіологічний журнал. – Харків, 2003. - № 2. - С. 227-228]. Недоліком такого способу лікування є обмеженість його застосування в разі поширення карциноми на нижню частину уретри і/або анус, і/або піхву на Т 4, або, коли карцинома поширена на слизовий шар сечового міхура, прямої кишки, верхньої частини уретри та, крім того, коли уражені регіонарні лімфатичні вузли з наявністю в них метастазів. При такій клініці застосування відразу після хірургічного втручання, тобто вже на першому етапі лікування, унеможливлюється. Відомий також спосіб лікування плоскоклітинного раку жіночих зовнішніх статевих органів, що включає неоад'ювантну поліхіміотерапію, хірургічне лікування в об'ємі розширеної вульвектомії та променеву терапію, при цьому неоад'ювантну поліхіміотерапію проводять за трицикловим курсом введення препаратів з використанням у першому циклі циклофосфану, метотрексату та 5-фторурацилу, а у другому та третьому циклах - двічі на тиждень блеоцину з курсовою дозою до 30 мг та разовою дозою 15 мг при інтратуморальному його введені, до того ж препарати на першому циклі через кожні 24 год. вводять почергово за схемою: циклофосфан 2400-2800 мг, при разовій дозі 0,6-1,2 мг/кв.м, метотрексат 150-200 мг, при разовій дозі 60-80 мг/кв.м., а 5-фторурацил 1,5-2,0 г, при разовій дозі 1 г/кв.м. [Див. декл. пат. України № 18934, А61Р35/00, 2006 p.]. Недоліком такого способу є необхідність здійснювати після курсу неоад'ювантної терапії розширену вульвектомію, враховуючи ту обставину, що зазвичай рак вульви метастазує переважно по лімфатичних колекторах, а при III-IV А стадії злоякісного процесу існує висока потенційна ймовірність метастазного ураження здухвинних лімфовузлів, у зв'язку з чим при оперативному втручанні передбачено їх видалення. Найбільш близьким за суттю до способу, що заявляється, є спосіб комплексного лікування злоякісних III-IV А стадії пухлин жіночих зовнішніх геніталій, який включає такі етапи: неоад'юванту хіміотерапію (регіональна ендолімфатична або лімфотропна) за схемою: метотрексат 20 мг/добу, сумарно 1 г, циклофосфамід 200 мг/добу, сумарно 1 г, флуораурацил 250 мг/добу, сумарно 1,25 г почергово, протягом 2-х тижнів - це перший етап; хірургічне втручання - розширена вульвектомія доповнена здухвинною лімфоденектомією - другий етап; променева терапія - післяопераційне опромінення післяопераційного рубця та пахвинноздухвинної області (при розмірах пухлини більше 4 см або при гістологічно підтвердженому ураженні реґіонарних лімфатичних вузлів) разова осередкова доза 2,0 Гр до сумарної осередкової дози 40 Гр. - третій етап. [Див. Клінічні протоколи спеціалізованої допомоги хворим на злоякісні новоутворення. Укладачі Шалімов С.О. та інші. - Київ, 2006. стор. 63]. Суттєвим недоліком такого способу лікування є необхідність хірургічного втручання у розширеному обсязі, через те, що ракові пухлини при III-IV А стадії ураження метастазують поетапно, на першому етапі метастазування вони з'являються у пахово-стегнових лімфовузлах, а на другому - у здухвинних та обтураторних і при зазначеній вище стадії злоякісного процесу існує висока ймовірність наявності метастазів у здухвинних лімфовузлах, тому при оперативному втручанні передбачено їх видалення. Обтяжує стан справ і те, що найчисельніша частина хворих - це хворі похилого віку із сукупною патологією (хронічні цистити, анемії, ожиріння, гіпертонія, хронічні коліти тощо). Об'єктивно необхідний розширений обсяг оперативного втручання при даній стадії ураження викликає додаткові післяопераційні ускладнення. Задачею, на вирішення якої спрямована корисна модель, що заявляється, є отримання високого лікувального результату, що полягає у зменшенні післяопераційних ускладнень та підвищенні лікувального ефекту - високому відсотку 3-річної виживаності пацієнток після 1 UA 70105 U 5 10 15 20 25 30 35 лікування, шляхом оптимізації обсягу як хірургічного втручання, так і параметрів медикаментозної схеми неоад'ювантної поліхіміотерапії. Поставлена задача вирішують таким чином. У відомому способі лікування злоякісних III-IV A стадії пухлин жіночих зовнішніх геніталій, що включає проведення неоад'ювантної поліхіміотерапії для створення умов подальшого хірургічного втручання, згідно з корисною моделлю, хірургічне втручання виконують в обсязі розширеної вульвектомії після декількох курсів неоад'ювантної поліхіміотерапії, а кожен з курсів останньої здійснюють шляхом лімфотропного дозованого введення метотрексану, циклофосфану, 5-фторурацилу та блеоцину, при цьому внутрішньовенно перентерально вводять 5-фторурацил, а інтратуморально - блеоцин. Крім того, хірургічне втручання здійснюють за радикальною програмою. Реалізація способу лікування, що заявляється, може бути проілюстрована таким чином. Переважна більшість хворих (70,5 %) на момент початку обстеження та лікування мала понад 60 років, 19,3 % - понад 70 років, а 10,2 % були старші за 80 років. Враховуючи таку вікову структуру пацієнток, була зафіксована численна супутня соматична патологія: аритмії - 8 хворих (13,6 %), ПДОА - 9 хворих (15,3 %), хронічний пієлонефрит - 9 хворих (15,3 %), цукровий діабет - 11 хворих (18,6 %), ВРВ - 13 хворих (22,0 %), ІКС із СН - 15 хворих (25,4 %), хронічний цистит - 17 хворих (28,8 %), стенокардія напруги - 19 хворих (32,2 %), анемії - 19 хворих (32,2 %). ПТФС - 21 хворих (35,6 %), ожиріння - 21 хворих (35,6 %), гіпертонічна хвороба - 29 хворих (49,2 %), хронічний коліт - 31 хворих (52,5 %). ПДОА - первинно-деформучий остроартрит; ВРВ - варикозне розширення вен нижніх кінцівок; ІКС із СН - ішемічна хвороба серця з серцевою недостатністю; ПТФС посттромбофлебетичний синдром. Жодна хвора не мала лише одне соматичне захворювання, а на одну жінку приходилося 3,24±0,13 нозологні одиниці, що значно ускладнювало проведення лікування і потребувало додаткової медикаментозної терапії протягом усього курсу лікування. Студіювання злоякісного процесу проводилося після морфологічного дослідження тканин зовнішніх геніталій та регіональних пахово-стегнових лімфовузлів, видалених під час хірургічного втручання. У 52,4 % хворих виявлено метастатичне ураження пахово-стегнових лімфовузлів з одного боку, а у 25,5 % - з обох боків, що підвищує ймовірність ураження здухвинних лімфовузлів і погіршує прогноз захворювання. На етапі доопераційного обстеження у всіх хворих була взята біопсія та проведене цитологічне дослідження пунктату лімфовузлів. Заключний морфологічний діагноз виставлено після гістологічного дослідження операційного матеріалу. Етап неоад'ювантної поліхіміотерапії (НПХТ) здійснюють таким чином. Перед початком здійснення НПХТ проводять попереднє обстеження для з'ясування можливої соматичної патології. За даними біопсії та клініки здійснюють безпосередньо спеціалізовану допомогу у формі НПХТ (табл.1). Таблиця 1 Ефективність лікування місцево-розповсюдженого раку зовнішніх жіночих геніталій в залежності від кількості курсів НПХТ. Кількість хворих 43 (1 курс) 24 (2 курси) ПР 8 (18,6 %) 5 (20,8 %) Ефективність ЧР 11 (25,6 %) 10 (41,7 %) Лікування СП 17 (39,5 %) 9 (37,5 %) ІШ 7 (16,3 %) 40 45 50 НПХТ проводили по схемі: циклофосфан - 0,6-1,2 г/кв.м, метотрексат - 60-80 мг/кв.м, 5фторурацил - 1 г/кв.м, блеоцин (блеолем) - 15 мг. Циклофосфан та метотрексат вводили лімфотропно, сумарні дози становили відповідно 2400 мг та 200 мг, 5-фторурацил вводили в/в, сумарна доза на курс становила - до 2,0 г. При лімфотропній хіміотерапії всі препарати вводяться на внутрішній поверхні верхньої третини гомілки підшкірно з інтервалом 24 години. Перед введенням препарату на нижню третину стегна накладається манжета і створюється тиск 40 мм. рт. ст., який утримується 1,5-2,0 години. Для лімфотропної НПХТ застосовуються препарати, які дозволені для внутрішньотканинного введення. Отже, метотрексат та циклофосфан можливо вводити лімфотропно, а 5-фторурацил пацієнтки отримували парентерально. Ефективність лікування оцінювали за клінічними ознаками через 21 день після закінчення курсу лікування згідно з класифікацією ВООЗ за такими показниками: повна регресія 2 UA 70105 U 5 10 15 20 пухлини (ПР), часткова регресія пухлини (ЧР) - регресія більше ніж на 50 % маси пухлини, стабілізація процесу (СП) - відсутність змін розмірів пухлини, або регресія менше 50 %, прогресування злоякісного процесу (ПП). Клінічними ознаками регресії пухлини були зменшення розмірів пухлин та метастазів у лімфатичних вузлах, відсутність набряку та інфільтрації шкірно-слизових покривів вульви по периферії новоутвору. Ознаками прогресування злоякісного процесу були збільшення розмірів пухлини, поява нових та збільшення розмірів вже існуючих метастазів у регіонарних лімфовузлах. Отже, після першого курсу НПХТ хворих з первинно-неоперабельними злоякісними пухлин зовнішніх геніталій резектабельність останніх була досягнута у 19 (44,2 %) випадках, в тому числі у 8 (18,6 %) пацієнток досягнута повна регресія пухлини, а в 11 (25,6 %) часткова регресія, тобто пухлина зменшилася більше ніж на 50 %. Проведена НПХТ дозволило виконати цим хворим адекватне оперативне лікування в об'ємі розширенної вульвектомії за радикальною програмою. При морфологічному дослідженні видаленого операційного матеріалу по резектованому краю на відстані 1-1,5 см. злоякісних клітин не виявлено. При наявності стабілізації процесу у другому курсі НПХТ в її схему хворим включали - блеоцин (блеолем), який вводили інтратуморально, що забезпечувало збільшення концентрації цитостатика у пухлинному вогнищі, не підвищуючи загальної токсичної дії на організм. Разова доза блеоцину складала 15 мг, сумарна 30 мг. Після інтратуморального введення хіміотерапії зменшувалися розміри пухлини та паратуморальна інфільтрація, в місцях введення виникали ділянки некрозу, пізніше поступово дно виразкових дефектів очищувалося і заповнювалося грануляційною тканиною. У табл.2 наведена ефективність лікування хворих, коли у другий курс НПХТ до стандартної схеми включали блеоцин (при сумарній дозі, що дорівнює 30 мг). Таблиця 2 Ефективність лікування місцево-розповсюдженого раку зовнішніх жіночих геніталій після другого курсу НПХТ TNM T2N2M0 (n=4) T3N1M0 (n=12) T3N2M0 (n=8) Всього (n=24) 25 30 35 40 ПР 3 2 5 (20,8 %) Ефективність ЧР 1 4 5 10(41,7 %) Лікування СП 6 3 9 (37,5 %) ПП Таким чином, у 15 (62,5 %) з 24 хворих, що отримували таке лікування, була досягнута резектабельність пухлини. При морфологічному дослідженні операційного матеріалу по резектованому краю на відстані 1-1,5 см злоякісних клітин не виявлено. В усіх випадках констатована часткова регресія пухлини (від 60 до 80 %), що дало можливість виконати адекватне хірургічне лікування. Отже, 1-2 етапи НПХТ створили умови для виконання хірургічного лікування тим пацієнткам, у яких попередньо, внаслідок місцево-поширеного процесу, були відсутні технічні можливості для здійснення оперативного лікування. Одночасно при проведенні НПХТ всі хворі отримували супровідне лікування у вигляді терапії супутньої патології: антикоагулянти (наприклад фраксипарин, аспірин), імуномодулятори (наприклад лаферон або декаріс), препаратів заліза (глобірон, ранферон), а при лейкопеніях - лейкомакс, граноцит. Разом з тим, при проведенні двох курсів НПХГ виникали побічні явища: у 3 (6,9 %) спостерігалася алопеція, у 5 (11,6 %) - мієлосупресія, у 11 (25,6 %) ознаки стоматиту. В зоні лімфотропного введення хіміопрепаратів у 4 (9,3 %) хворих виник локальний некроз шкіри. Але здійснення НПХТ за зазначеною методикою сприяє регресії пухлини, зменшенню лімфатичних вузлів при їх метастатичному ураженні, зменшенню паратуморальної інфільтрації, очищенню дна виразкових дефектів та появі грануляційної тканини по периферії, крім того, вона дозволяє створити умови для виконання адекватних хірургічних втручань у 45 % хворих вже після першого курсу поліхіміотерапії, а у 60 % хворих - після двох курсів лікування НПХТ. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 50 1. Спосіб лікування злоякісних III-IV A стадії пухлин жіночих зовнішніх геніталій, що включає проведення неоад'ювантної поліхіміотерапії для створення умов подальшого хірургічного втручання, який відрізняється тим, що хірургічне втручання виконують в обсязі розширеної вульвектомії після одного чи декількох курсів неоад'ювантної поліхіміотерапії, а кожен з курсів останньої здійснюють шляхом лімфотропного дозованого введення метотрексану, 3 UA 70105 U циклофосфану, 5-фторурацилу та блеоцину, при цьому внутрішньовенно перентерально вводять 5-фторурацил, а інтратуморально - блеоцин. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що хірургічне втручання здійснюють за радикальною програмою. 5 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4