Фармацевтична композиція, що містить похідне естрамустину та циклодекстрин, та застосування циклодекстрину

1 Фармацевтическая композиция, содержащая производное эстрамустина и циклодекстрин, отличающаяся тем, что она предназначена для перорального применения и производное эстрамустина выбирается из эстрамустин-17-фосфата или динатриевой соли эстрамустин-17-фосфата 2 Фармацевтическая композиция по п 1, отличающаяся тем, что циклодекстрином является а циклодекстрин, р -циклодекстрин, уциклодекстрин, частично этерифицированный рциклодекстрин или диметил-р-циклодекстрин 3 Фармацевтическая композиция по п 2, отличающаяся тем, что циклодекстрином является рциклодекстрин 4 Фармацевтическая композиция по п 2, отли Данное изобретение относится к Фармацевтическим композициям, содержащим производное эстрамустина и циклодекстрин Циклодекстрины [здесь и ниже ЦД (CD)] - хорошо известные олигосахариды, состоящие из D-глюкозных остатков, имеющие структуру с цилиндрической пустотой, чающаяся тем, что циклодекстрином является гидроксипропил-р-циклодекстрин 5 Фармацевтическая композиция по п 2, отличающаяся тем, что циклодекстрином является уциклодекстрин 6 Фармацевтическая композиция по п 2, где циклодекстрином является дегидрированный циклодекстрин 7 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-6, отличающаяся тем, что молярное отношение производного эстрамустина к циклодекстрину составляет от 1 0,5 до 1 10 8 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-7, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель 9 Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она предназначена для применения в способе лечения человека или животного терапевтическим путем 10 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-8, отличающаяся тем, что она предназначена для применения в способе лечения опухоли 11 Применение циклодекстрина в качестве компонента фармацевтической композиции, определенной в п 1 12 Применение циклодекстрина по п 1 1 , отличающееся тем, что указанный циклодекстрин ингибирует осаждение производного эстрамустина в желудочно-кишечном тракте 13 Применение циклодекстрина по п 1 1 , отличающееся тем, что композиция предназначена для лечения опухоли способную включать различные гостевые молекулы В самом деле, одно из самых интересных свойств ЦД заключается в их особенности образовывать включения или комплексы Это взаимодействие сильно зависит от гидрофобности гостевой молекулы, пространственного соответствия q (О 00 48126 между лекарственным средством и ЦД, и размера алкил и п равно 0, 1 или 2, и фармацевтически полости ЦД Так или иначе, этот тип комплексообприемлемые соли разования придает новые Физико-химические Особенно предпочтительными производными свойства лекарственным средствам, и его интенэстрамустина являются соединения Формулы (I), сивно используют в Фармацевтической области о для улучшения растворимости и стабильности I активных лекарственных веществ СО Bekers et al , -Р-ОН| Drug Dev Ind Pharrn , 17, 1503 (1991), J Szejth, Pharrn Tech Int, Febrary1991, 15D и, как следстгде R обозначает т е , Эстрамустин-17- фосвие, их характеристик растворения и биодоступфат, и его натриевая соль, т е Эстрамустин-17ности динатрий фосфат, или где R обозначает Более обычно, комплексообразующее лекарственное средство - ЦД используют для улучшения биодоступности активных молекул, имеющих очень низкую растворимость в воде, но хорошую скорость абсорбции (всасывания) через биологит е , Эстрамустин-17-1_-аланинат, или его меческие мембраны CD Duchene et al , STP Pharrna, тансульФонатная соль, т е, Эстрамустин-17-L323 (1985)] Указанные комплексы включения аланинат метансульФонат обычно получают в жидкой среде, и затем, после Эстрамустин-17- фосфат динатриевая соль высушивания, их получают в Форме порошка (Пат Великобритании 1 016 959) является лекарПригодны различные способы получения ственным средством, используемым при опухоли твердых соединений включения, такие как смешепростаты, наиболее широко при лечении пациенние СК Uekarna et al , Int J Pharrn , 10, 1 (1982)3, тов, которых нельзя далее лечить гормонами, и соосаждение СК Uekarna et al , Int J Pharrn , 16, пациентов с плохим прогнозом Лекарственное 327 (1983)], сушка распылением CH P R Bootsma средство применяется для всех пациентов, у коet al , Int J Pharrn , 51, 213 (1989)11, сушка замоторых болезнь распространилась через метастараживанием CP Chiesi et al , Патент США 4 603 тические опухоли По мере того как опухоль 123, 29 июля (1986)] уменьшается, боль, вызываемая опухолью, также ослабевает Несмотря на эффективность при леВ некоторых случаях, образование комплекса чении и способность к всасыванию через желув твердой Фазе является термодинамически садочно-кишечную стенку, Эстрамустин-17- фосфат мопроизвольным и включение обычно может быть динатриевая соль имеет сильные ограничения при достигнуто путем растирания ЕС Torncelli et al , пероральном введении вследствие его взаимоInt J Pharrn , 71, 19(1991)3 действия с пищей и питьем! необходимо вводить Нами неожиданно обнаружено, что характерилекарственный препарат натощак для того, чтобы стики биодоступности некоторых лекарственных избежать повторного осаждения лекарственного средств могут быть еще улучшены с помощью ЦД препарата, которое вызывается катионамил и, в также для молекул с высокой растворимостью в частности, ионами кальция [Р О Gunnarsson et al , воде, что теоретически не требует какого-либо Europ J Clm Pharm, 38, 189(1990)] конкретного подхода, в частности, предназначенного для улучшения их растворимости или их скоЭтот Факт существенно понижает биодоступрости растворения из терапевтической лекарстность лекарственного средства и вызывает побочвенной Формы ные эффекты в желудочно-кишечном тракте Данное изобретение относится к ФармацевтиЭстрамустин-17-1_-аланинат (патентная заявка ческой композиции, содержащей производное эсЕР 351561) имеет те же самые терапевтические трамустина и циклодекстрин показания, что и Эстрамустин-17- фосфат динатПроизводными эстрамустина, в соответствии риевая соль, и ему присущ тот же самый недостас изобретением, являются, например, соединения ток, связанный с переосаждением, но вызываеФормулы (I) мый анионами, такими как ионы хлора Данное изобретение, главным образом, относится к использованию любого ЦД, природного (аЦЛ, р-ЦД и у-ЦД) , синтетического или полусинте(I) тического (как например, гидрок-сипропил-р-ЦД или диметил-р-ЦД) или дегидратированного [А Martini et al , Патент США 5 126 333, 30 июня (1992)] / В частности, предпочтительными циклодекстсі-сн22-сн 22^ -сн о ринами являются р-циклодекстрин, гидроксипропил-р-циклодекстрин и у-цикло-декстрин О I Явторами неожиданно было обнаружено, что -Р-ОН когда циклодекстрины смешивают с Эстрамустин17- фосфат динатриевой солью, растворимость он где R обозначает или лекарственного средства сама по себе сущестО R, венно не изменяется, но эффекты повторного осаждения лекарственного средства, вызываемо-C-CH-(CH e ) r4 -NH e , го катионами, совсем незначительны, поскольку где Ri представляет С1-С4 48126 циклодекстрины способны загородить участок держит производное зстрамустина и циклодекствзаимодействия Эстрамустин-17фосфата с рин, и к применению цикло-декстрина при получекальцием или другими катионами нии лекарственного препарата для лечения Образование комплекса в растворе между леопухоли, причем лекарственный препарат содеркарственным средством и соответствующим цикжит производное эстрамустина и циклодестрин лодекстрином может предотвратить повторное Композиция по настоящему изобретению моосаждение свободного лекарственного средства жет быть использована в способе лечения или или соли лекарственного средства в Физиологичепредотвращения опухоли, который включает ввеских условиях дение субъекту, страдающему от нее или предрасположенному к ней, эффективного количества Это явление может иметь большое преимукомпозиции щество при введении лекарственного средства, делая его биодоступность более высокой незавиСледующие примеры представлены только с симо от условий пустого/не пустого желудка целью лучшей иллюстрации данного изобретения, но их не следует рассматривать как ограничиЦиклодекстрины неожиданно оказались сповающие объем изобретения собными не только предотвращать повторное осаждение Эстрамустин-17- фосфата в присутстПрипер 1 вии катионов, но, кроме того, позволять поступать К раствору HCI/KCI буфера (I = 0,1) с рНЗ,1, в раствор лекарственному средству, когда, наприсодержащему 640миг/мл Эстрамустин-17- фосмер, ионы кальция присутствуют в среде раствофат динатриевой соли (ЭФС, EPS), добавляют рения, и повторно растворять уже образованный соответствующие количества хлорида кальция, осадок Эстрамустин-17- фосфата с кальцием для того чтобы достигнуть полярного отношений лекарственное средство соль в интервале от 1 0 Показано, что циклодекстрины взаимодейстдо 1 1 Образцы Фильтруют и количество Эстравуют с Эстрамустин-17-І_-аланинатом, предотврамустин-17- фосфат динатриевой соли в растворе щая повторное осаждение различными видами анализируют с помощью УФ-спектроскопии анионов Кроме того, необходимо обратить внимание Результаты приведены в Таблице 1 на то, что, для этого применения, нет необходимости получать комплекс между лекарственным Таблица 1 средством и циклодекстрином в твердом состоянии, а достаточно ввести простую Физическую Молярные отношения ЭФС в растворе смесь из двух химических компонентов ЭФС CaCI2 Соотношение между лекарственным средст1 0 100% вом и циклодекстрином может варьироваться, 1 0,25 42% например, от 1 0,5 до 1 10 (молярное отноше1 0,5 21% ние) Предпочтительное молярное соотношение 1 1 14% составляет от 1 1 до 1 4 Подходящий диапазон составляет от 1 1 до 1 2 Пример 2 Фармацевтический состав, содержащий комК раствору HCI/KCI буфера (I = 0,1) с рНЗ,1, позицию изобретения лекарственное средствосодержащему около 1мг/мл Эстрамустин-17циклодекстрин, которая входит в объем изобретефосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и различния, может быть получен следующими известныные количества циклодекстринов рми и обычными способами Предлагаемая систециклодекстрин (Р-ЦД), 2-гидроксилропил-рма лекарственное средство-циклодекстрин может циклодекстрин (ГП-р-ЦД) или у-ци-клодекстрин (убыть использована для получения твердого, полуЦД), добавляют соответсвуюдие количества хлотвердого или жидкого составов для пероральных рида кальция, для того,чтобы полярное отношелекарственных Форм, например, таблеток, тверние лекарственное средствогсоль было 1 1 Обдых или мягких желатиновых капсул, саше и т д , с разцы Фильтруют и количество Эстрамустин-17добавлением или без добавления одного или бофосфат динатриевой соли в растворе анализирулее наполнителей, обычно используемых для ют с помощью УФ-спектроскопии Фармацевтических составов Могут присутствоРезультаты представлены в Таблицах 2а, 2Ь и вать фармацевтически приемлемые носители или 2с разбавители Доза зависит от возраста, веса, состояний пациента и пути введения Например, доза, предназначенная для перораль-ного введения людям, составляет от 50 до 1500мг ежедневно Данное изобретение относится также к Фармацевтической композиции, указанной выше, для использования в способе лечения человека или животного с помощью терапии, в частности, для лечения опухоли Данное изобретение также относится к применению циклодекстрина при получении лекарственного препарата, пригодного для перорального введения производного эстрамустина пациенту, причем указанный лекарственный препарат со Таблица 2а Молярные отношения ЭФС р-ЦЛ CaCI2 1 0 1 1 1 1 1 2 1 1 3 1 1 4 1 ЭФС в растворе 16% 52% 90% 100% 100% 48126 Таблица 2b Молярные отношения ЭФС ГП- у -ЦД СаС12 1 0 1 1 1 1 1 2 1 1 3 1 1 4 1 ЭФС в растворе 16% 54% 78% 100% 100% Таблица 2с Молярные отношения ЭФС у-ЦД СаСІ2 1 0 1 1 1 1 1 2 1 1 3 1 1 4 1 ЭФС в растворе 16% 52% 87% 100% 100% Пример 3 К раствору HCI/KCI буфера (I = 0,1) с рНЗ,1, содержащему около 1мг/нл Эстрамустин-17фосфат динатриевой соли ОФС, EPS) и различные количества циклодекстринов рциклодекстрин (Р-ЦД), 2-гидроксипропил-рциклодекстрин (ГП-р-ЦЛ) или у-циклодекстрин (уЦД), добавляют соответсвующие количества хлорида кальция, для того, чтобы получить молярное отношение лекарственное средство соль 1 2 Образцы Фильтруют и количество Эстрамустин-17фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии Результаты представлены в Таблицах За, ЗЬ и Зс Таблица За Молярные отношения ЭФС р-ЦД CaCI2 1 0 2 1 1 2 1 2 2 1 3 2 1 4 2 ЭФС в растворе 4% 51% 86% 100% 100% 8 Пример 4 К раствору НСІ/КСІ буфера (I = 0,1) с рНЗ,1, содержащему около 1мг/мл Эстрамустин-17фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и различные количества циклодекстринов р циклодекстрин (Р-ЦД) или 2-гидроксипропил-рциклодекстрин (ГП-р-ЦД) или у-циклодекстрин (уЦД), добавляют соответсвунщие количества хлорида кальция, для того, чтобы получить молярное отношение лекарственное средство соль 1 4 Образцы Фильтруют и количество Эстрамустин17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии Результаты представлены в Таблицах 4а, 4Ь и 4с Таблица 4а Молярные отношения ЭФС р-ЦД СаСІ2 1 0 4 1 1 4 1 2 4 1 3 4 1 4 4 ЭФС в растворе 4% 48% 81% 100% 100% Таблица 4Ь Молярные отношения ЭФС ГП- р -ЦД СаСІ2 1 0 4 1 1 4 1 2 4 1 3 4 1 4 4 ЭФС в растворе 4% 49% 61% 77% 100% Таблица 4с Молярные отношения ЭФС у-ЦД СаСІ2 1 0 4 1 1 4 1 2 4 1 3 4 1 4 4 ЭФС в растворе 4% 30% 65% 92% 100% Таблица ЗЬ Молярные отношения ЭФС ГП- у -ЦД СаСІ2 1 0 2 1 1 2 1 2 2 1 3 2 1 4 2 ЭФС в растворе 4% 57% 77% 100% 100% Таблица Зс Молярные отношения ЭФС у-ЦД СаСІ2 1 0 2 1 1 2 1 2 2 1 3 2 1 4 2 ЭФС в растворе 4% 39% 56% 96% 98% Пример 5 К раствору НСІ/КСІ буфера (I = 0,1) с рНЗ,1, содержащему около 1мг/мл Эстрамустин-17фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 1моль хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов рциклодекстрин (Р-ЦД), 2-гидроксипропил-рциклодекстрин (ГП-р-ЦД) или у-циклодекстрин (уЦД), для того, чтобы получить молярные отношения лекарственное средство соль от 1 0 до 1 4, для оценки солюби-лизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием Образцы Фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии Результаты представлены в Таблицах 5а, 5Ь и 5с 48126 10 Таблица 5а Молярные отношения ЭФС CaCI2 р-ЦД 1 1 0 1 1 2 1 1 3 1 1 4 ЭФС в растворе 16% 77% 83% 95% Таблица 6с Молярные отношения ЭФС СаСІ2 у -ЦД 1 2 0 1 2 1 1 2 2 1 2 3 1 2 4 ЭФС в растворе 4% 41% 51% 57% 62% Таблица 5Ь Молярные отношения ЭФС СаСІ2 ГП- р -ЦД 1 1 0 1 1 2 1 1 3 1 1 4 ЭФС в растворе 16% 65% 67% 73% Таблица 5с Молярные отношения ЭФС СаСІ2 у-ЦД 1 1 0 1 1 2 1 1 3 1 1 4 ЭФС в растворе 16% 64% 68% 75% Пример 6 К раствору НСІ/КСІ буфера (I = 0,1) с рНЗ,1, содержащему около 1мг/мл Эстрамустин-17фосфат динатриевои соли (ЭФС, EPS) и 2моля хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов рциклодекстрин (Р-ЦЛ), 2-гидроксипропил-рЦИКподекстрин (ГП-р-ЦД) или у-циклодекст-рин (уДЦ), для того, чтобы молярные отношения лекарственное средство соль было от 1 0 до 1 4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевои соли в растворе анализируют с помощью УФспектроскопии Результаты представлены в Таблицах 6а, 6Ь и 6с Таблица 6а Молярные отношения ЭФС CaCI2 р-ЦД 1 2 0 1 2 1 1 2 2 1 2 3 1 2 4 ЭФС в растворе 4% 52% 66% 74% 84% Таблица 6Ь Молярные отношения ЭФС СаСІ2 р -ЦД 1 2 0 1 2 1 1 2 2 1 2 3 1 2 4 ЭФС в растворе 4% 52% 59% 63% 65% Пример 7 К раствору НСІ/КСІ буфера (I = 0,1) с рНЗ,1, содержащему около 1мг/мл Эстрамустин-17фосфат динатриевои соли (ЭФС, EPS) и 4 моля хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодексанов рциклодекстрин (Р-ЦД), 2-гидроксипропил - р - циклодекстрин (ГП-рЦД) или у-циклодекст-рин (у-ДЦ), для того, чтобы молярные отношения лекарственное средство соль было от 1 0 до 1 4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевои соли в растворе анализируют с помощью УФспектроскопии Результаты представлены в Таблицах 7а, 7Ь и 7с Таблица 7а Молярные отношения ЭФС CaCI2 р-ЦД 1 40 1 41 1 42 1 43 1 44 ЭФС в растворе 4% 50% 64% 69% 79% Таблица 7Ь Молярные отношения ЭФС СаСІ2 ГПр-ЦД 1 4 0 1 4 1 1 4 2 1 4 3 1 4 4 ЭФС в растворе 4% 49% 56% 59% 63% Таблица 7с Молярные отношения ЭФС СаСІ2 у -ЦД 1 4 0 1 4 1 1 4 2 1 4 3 1 4 4 ЭФС в растворе 4% 45% 50% 55% 61% Пример 8 Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики уже продаваемого, свободного циклодекстрина, состава Эстрамустин-17-фосфат динатриевои соли, и состава, со 12 11 48126 держащего Эстрамустин-17-фосфат динатриевая Эстрамустин-17-фосфат динат-риевой соли солыггидрок-сипропил-р-циклодекстрин (ЭФС/ГП(ЭФС), содержащих различные циклодекстрины Р-ДЛ) в молярной соотношении 1 2 Условия соР-циклпдекстрин (Р-ЦД) или 2~гидроксипропил-рответствовали тесту на скорость растворения USP циклодекстрин (ГП-р-ЦД), в 1 2 полярном отноXII No 1 (способ корзины) в погруженных состояшении с лекарственным средством Условия соотниях, 37°С, ЮОоб/мин, HCI/KCI буфер рНЗ,1 (I = ветствовали тесту на скорость растворения USP 0,1) с 1 молем хлорида кальция в среде раствореXII No 1 (способ корзины) в погруженных состояния на моль лекарственного средства ниях, 37°С, ЮОоб/мин, HCI/KCI буфер рН6,8 (I = Результаты показаны в Таблице 8 0,1) с 1 молем хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства Результаты показаны в Таблице 10 Таблица 8 Время (минуты) 1 30 Процент в раствсфе ЭФС ЭФС/ГП-р-ЦД 10,0 94 Пример 9 Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов Эстрамустин-17-фосфат динатриевои соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины рциклодекстрин (Р-ЦД), 2-гидроксипропил-рциклодекстрин (ГП-р-ЦД) , у-циклодекстрин (у-ЦД) или дегидратированный-р-циклодекстрин (де-рЦД) в молярном отношении 1 2 с лекарственным средством Условия соответствовали тесту на скорость растврения USP XII No 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37°С, ЮОоб/мин, HCI/KCI буфер рНЗ,1 (1 = 0,1) с 1 молем хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства Результаты показаны в Таблице Э Таблица 9 Время (минуты) 30 Процент в растворе ЭФС ЦД молярное отношение с Р-ЦД гп-р-цд у-ЦД Де-рЦД 100 100 100 100 Таблица 10 Время (минуты) 30 Процент в растворе ЭФС ЦД молярное отношение с р-цд 93 гп-р-цд 100 Пример 11 Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов Эстрамустин-17-фосфат динат-риевои соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины Р-циклодекстрин (Р-ЦД) или 2-гидроксипропил-рциклодекстрин (ГП-р-ЦД) , в 1 2 молярной отношении с лекарственным средством Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII No 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37°С, ЮОоб/мин, HCI/KCI буфер рНЗ,1 (I = 0,1) с 5 молями хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства Результаты показаны в Таблице 11 Таблица 11 Время (минуты) Пример 10 Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов 30 Процент в растворе ЭФС ЦД молярное отношение с р-цд ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 30 гп-р-цд 100