Кристалічний співпреципітат гатифлоксацину і жирної кислоти для застосування в педіатрії (варіанти) та спосіб його приготування

1. Кристалічний співпреципітат гатифлоксацину і жирної кислоти, вибраної зі стеаринової кислоти, пальмітинової кислоти та їх суміші, в якому масове співвідношення гатифлоксацину і зазначеної жирної кислоти складає від 1:1,8 до 1:2,3. 2. Кристалічний співпреципітат за п. 1, який відрізняється тим, що масове співвідношення гатифлоксацину і зазначеної жирної кислоти складає приблизно 1:2,1. 3. Кристалічний співпреципітат за п. 1, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є стеаринова кислота. 4. Кристалічний співпреципітат за п. 2, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є стеаринова кислота. 5. Кристалічний співпреципітат за п. 1, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є пальмітинова кислота. 6. Кристалічний співпреципітат за п. 2, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є пальмітинова кислота. 7. Кристалічний співпреципітат за п. 1, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є суміш стеаринової і пальмітинової кислот у масовому співвідношенні приблизно від 1:5 до 5:1. 8. Кристалічний співпреципітат за п. 7, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є суміш стеаринової і пальмітинової кислот у рівних масових частинах. 9. Фармацевтична композиція для готування водної суспензії для перорального введення, що міс 2 (19) 1 3 75656 4 a) розчинення гатифлоксацину і зазначеної жирної d) витримування одержаної суспензії зазначеного кислоти у масовому співвідношенні приблизно від кристалічного співпреципітату приблизно при 151:1,8 до 1:2,3 в придатному розчиннику при нагріві 20 оС ще протягом 2-4 годин; і до кипіння зі зворотним холодильником; e) відновлення і сушіння зазначеного кристалічноb) кип'ятіння зазначеного розчину зі зворотним го співпреципітату. 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що холодильником протягом часу від двох до трьох годин при перемішуванні; зазначений розчин одержують на стадії а) із сескc) повільне охолодження зазначеного розчину при вігідрату гатифлоксацину. 20. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що перемішуванні до приблизно 18 оС протягом 2,5-4 годин для осадження зазначеного кристалічного зазначеною жирною кислотою є стеаринова кислоспівпреципітату гатифлоксацину і жирної кислоти; та. 21. Кристалічний співпреципітат, отриманий у спосіб за будь-яким з пп. 18-20. Даний винахід стосується гатифлоксацину з маскованим смаком для застосування у пероральних лікарських формах, зокрема в педіатрії. Гатифлоксацин хімічна сполука 1циклопропіл-6-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-7-(3метил-1-піперазиніл)-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота - має таку структуру: Гатифлоксацин є антибактеріальним хінолоном з широким спектром застосування, описаним і заявленим у Патенті США №4,980,470. У Патенті США №5,043,450 описаний гатифлоксацин, виділений у формі напівгідрату. У Патенті США №5,880,283 описана кристалічна форма сесквігідрату гатифлоксацину, більш зручна у фармацевтичному виробництві порівняно з напівгідратом. Незалежно від його форми гатифлоксацин, будучи типовою хінолоновою сполукою, має дуже гіркий смак. Відомо, що хінолонові антибактеріальні препарати, такі як гатифлоксацин, використовують у першу чергу для лікування інфекційних захворювань у дітей. Але в педіатрії антибактеріальні речовини з гірким смаком є небажаними, оскільки багато педіатричних препаратів для зручності вживання готують переважно у вигляді рідин. Такі терапевтичні речовини, а також речовини, що мають форму порошків або гранул, можуть уводитися в рідких лікарських формах тільки в тому випадку, якщо їхній смак є прийнятним для маленьких пацієнтів. Звичайно, такі рідинні препарати випускаються у вихідній формі порошків або гранул, які фармацевт при готуванні ліків змішує з водою, утворюючи суспензію з приємним смаком. Тонкі частки або гранули активної речовини в таких препаратах повинні або зберігати свій суспендований у рідкому носії стан, або легко суспендуватися в ньому повторно простим струшуванням контейне ра. Недоліком описаних вище педіатричних суспензій є те, що для легкого суспендування в рідкому носії частки або гранули терапевтично активної речовини повинні бути дуже дрібними, тобто мати розвинену поверхню, що контактує з водним носієм. У результаті може, і особливо з плином часу, відбуватися вилуговування терапевтично активної речовини. Це явище може мати місце незалежно від механізму зв'язування, використаного для маскування смаку терапевтичної речовини, наприклад, шляхом мікроінкапсулювання. У додаток до ефективного маскування смаку терапевтичної речовини, використовувані засоби зв'язування або покриття, повинні підтримувати цілісність гранул або часток у роті, оскільки найменша відчутна солюбілізація або вилуговування терапевтичної речовини під дією слини можуть призводити до погіршення смаку ліків. Крім того, поряд з тим, що засоби, використовувані для маскування смаку терапевтичної речовини, повинні зберігати свою цілісність у носії протягом типового курсу лікування й у порожнині рота, вони повинні давати терапевтичній речовині змогу легко звільнюватися у шлунку для її поглинання й ефективної дії. Відомо багато методів маскування смаку гірких терапевтичних речовин. Наприклад, у Патенті Румунії №88836, опубл. 31 березня 1986р., пропонується спосіб маскування гіркого смаку еритроміцину, який включає операцію сумісного осадження його зі стеариновою кислотою у співвідношенні 1:10 у присутності ацетону як спільного розчинника при температурі не вище 40°С. Приготовані у цей спосіб таблетки можна жувати або приймати суспендованими у рідині, зазвичай у воді. Інші типові способи сфокусовані на конкретних речовинах для маскування смаку, що або змішуються з гірким медикаментом, або покривають його, або якось інакше з ним сполучаються. Такими речовинами є, наприклад: кислі фосфоліпіди або лізофосфоліпіди (ЕР 0631787 В1); токоферолполіетиленглікольсукцинат (US 5,891,469); деякі іонообмінні смоли (WO 01/05431 А1) і памова кислота, її сіль або похідні (US 5,808,076). У Патенті США 5,622,978 описані аморфні співпреципітати дигідропіридинів із полімером, наприклад, полівінілпіролідоном, які вводять у формі водних дисперсій. При цьому співпреципітати одержують у способи, що зводять 5 75656 6 до мінімуму кристалічність продукту, оскільки крихінолінкарбонової кислоти антибактеріального сталічність негативно впливає на біодоступність. препарату широкого спектра дії) з маскованим Існують також численні способи покриття месмаком. дикаментів із гірким смаком воскоподібними речоГатифлоксацин використовують як антибактевинами з наступним готуванням порошку за допоріальний терапевтичний препарат широкого спекмогою сушки розпорошуванням, видалення тра дії. Гатифлоксацин показав себе як безпечний розчинника під нагрівом і т.п. У Патенті США і ефективний засіб лікування інфекційних захво5,405,617 запропонований спосіб маскування гіррювань у пацієнтів із порушеннями функцій печінкого смаку ліків шляхом уведення домішку стеарики. Він виявився також ефективним лікувальним лстеарату в розплавленому вигляді з наступним засобом проти широкого спектру мікроорганізмів, твердінням спрея й утворенням порошку. В євровключаючи стійкі до антибіотиків штами стрептопейській заявці ЕР 0855183 А2 запропонований кокової пневмонії, і має дуже гарну загальну переаналогічний спосіб, згідно з яким похідну хіноліну і носність. жирну кислоту змішують при температурі в межах Авторами винаходу було знайдено, що хараквід 30°С до 140°С і перемішують до утворення терний, вкрай гіркий смак гатифлоксацину можна гранул, що маскують гіркий смак ліків. У деяких успішно маскувати шляхом утворення кристалічноспособах, наприклад, згідно з канадською заявкою го спільного осаду гатифлоксацину зі стеариновою на патент №2,227,314, розплавлену суміш охолоі/або пальмітиновою кислотою в особливому маджують до затвердіння, а потім гранулюють. У совому співвідношенні. Кристалічні форми гатифзаявці WO 98/35656 розчин гіркого медикаменту, локсацину, описані в літературі - напівгідрат і сесліпід і традиційні наповнювачі поміщають у підхожі квігідрат, відрізняються своїми властивостями і форми, після чого з них, наприклад, шляхом ліокристалічною структурою. Хоча для одержання філізації видаляють розчинник, а утворений осад спільного осаду можна використовувати також інші із форм виймають, одержуючи дозовані препаракристалічні форми гатифлоксацину, кращим серед ти. У Патенті США №4,865,851 запропонований них є сесквігідрат. Серед інших компонентів спільспосіб маскування смаку антибіотика, цефуроксиного осадження кращою є стеаринова кислота. му, шляхом суцільного покриття його ліпідом або Кристалічні співпреципітати, отримані у спосіб згісумішшю ліпідів. дно з даним винаходом, перевершують препарати, Але, незалежно від існування численних споотримані іншими способами комбінування гатифсобів і фармацевтичних засобів маскування гіркого локсацину зі стеариновою або пальмітиновою киссмаку медикаментів, все ж мають місце випадки, лотою, або їх сумішами, по фізичних параметрах, коли для маскування специфічних ліків доводитьвключаючи стабільність, і особливо по маскуванню ся вести пошук нових ефективних способів, допосмаку. До числа інших способів такого комбінуванміжних речовин та їх комбінацій. Подібна пробленя належать механічне змішування, гранулювання ма виникла у випадку гатифлоксацину при пошуку у вологому або розплавленому стані і покриття підходящої форми для застосування в педіатрії. часток гатифлоксацину оболонкою із жирних кисСаме такі форми і є предметом даного винаходу. лот. Слід зазначити, що хоча в даному винаході зробКрім того, що запропонований механізм одерлений акцент на застосуванні препарату гатифложання гатифлоксацину з маскованим смаком пексацину зі зміненим смаком у педіатрії, він може ревершує інші відомі способи одержання таких призначатися всім пацієнтам, для яких в силу тих композицій, було знайдено, що застосування стечи інших причин на зразок особистого сприйняття аринової або пальмітинової кислот в одержанні або фізичної необхідності більш прийнятими є форми з маскованим смаком мають перевагу над рідкі препарати. Перевагою гатифлоксацину з масіншими відомими жировими речовинами, що ввакованим смаком згідно з даним винаходом є, пожаються функціонально еквівалентними. Крім торяд з іншим, те, що приготовані з нього рідкі лікарго, було знайдено, що оптимальний результат згіські форми зберігають свою стабільність протягом дно з даним винаходом досягається тільки у усього нормального терапевтичного курсу, що особливому вузькому інтервалі масового співвідзвичайно складає чотирнадцять днів. ношення компонентів. Хоча відомо, що стеаринову Винаходом пропонується форма гатифлоксаі пальмітинову кислоти неодноразово використоцину, природний гіркий смак котрого є достатньо вували для одержання прийнятних за смаком замаскованим, що дозволяє ефективно викорисформ різноманітних терапевтичних речовин, у товувати препарат в педіатричній практиці. Гатиданому випадку несподівано виявилося, що форфлоксацин за даним винаходом являє собою проми гатифлоксацину, отримані згідно з даним винадукт спільного осадження (співпреципітат) зі ходом, мають значні переваги порівняно з аналогістеариновою і/або пальмітиновою кислотами у чними формами, отриманими при застосуванні точному масовому співвідношенні. Масове співінших жирових речовин і інших способів, і навіть відношення двох компонентів має важливе знапри різноманітних масових співвідношеннях двох чення для маскування смаку і стабільності препакомпонентів. рату. Винаходом пропонується спосіб готування Відповідно до даного винаходу, одержують гатифлоксацину з маскованим смаком, фармацевспівпреципітат гатифлоксацину і жирної кислоти, тичні форми на його основі і застосування їх у лівибраної зі стеаринової кислоти, пальмітинової куванні широкого кола інфекційних захворювань. кислоти або їх сумішей. Якщо співпреципітат одеДаним винаходом пропонується форма гатиржують із суміші стеаринової і пальмітинової кисфлоксацину (1-циклопропіл-6-фтор-1,4-дигідро-8лот, то їх беруть у масовому співвідношенні від 1:5 метокси-7-(3-метил-1-піперазинил)-4-оксо-3до 5:1, переважно в рівних масових частинах. Для 7 75656 8 одержання співпреципітату краще використовувасмак терапевтичної речовини, наприклад, гатифти одну жирну кислоту, і найкраще - стеаринову локсацину, то неприємний смак міг би змусити кислоту. Для одержання оптимального ефекту від пацієнта, особливо якщо це дитина, відмовитися співпреципітатів за даним винаходом масове співвід продовження призначеного курсу лікування. відношення жирнокислотного компонента і гатифЯк було зазначено вище, ефективність засобу локсацину може варіювати в доволі вузькому інтемаскування гіркого смаку терапевтичної речовини рвалі. У загальному випадку масове визначається не тільки його здатністю ефективно співвідношення гатифлоксацину і жирної кислоти у поліпшувати смак, зберігаючи при цьому свою ціспівпреципітатах за даним винаходом складає лісність як при перебуванні в ротовій порожнині, приблизно від 1:1,8 до 1:2,3 і найкраще - 1:2,1. так і при зберіганні протягом усього типового курсу Якщо розглядати тільки критерій смаку, то препалікування, але також його спроможністю легко вирати, приготовані із співпреципітатів гатифлоксаділяти терапевтичну речовину в шлунку для її погцину і стеаринової кислоти, взятих у масових співлинання. Досліди з розчинення сухого гатифлоквідношеннях 1:0,7,1:1 і 1:1,4, мають смак від сацину в розрахованій на пероральне введення гіркого до гіркуватого, у той час як отримані із співсуспензії з концентрацією 40мг/мл у розчині 0,1N преципітатів з масовими співвідношеннями 1:2,8 і соляної кислоти (рН 1,2), що моделює середовище 1:3, характеризуються наростаючим мильним смав шлунку, показують, що 100% гатифлоксацину ком. Але, як показано нижче, хоча смак є винятковиділяються протягом 10хв. Порівняльні клінічні во важливою характеристикою співпреципітату, він випробування біодоступности сухого гатифлоксане є єдиним чинником, який необхідно приймати цину, застосовуваного перорально у вигляді судо уваги. спензії з концентрацією 40мг/мл, показали, що Несподівано високі якості співпреципітату за біодоступність гатифлоксацину із суспензії, пригоданим винаходом пояснюються тим, що, як покатованої із 400мг таблетки, складає 99%. зують результати рентгеноструктурного аналізу Співпреципітати гатифлоксацину і жирної кис(XRD: X-Ray Diffraction) і ЯМР аналізу, співпрецилоти згідно з даним винаходом одержують шляхом пітат гатифлоксацину і жирної кислоти, взятих у розчинення основних інгредієнтів у підхожому розспіввідношенні 1:2,1, має іншу структуру, ніж співчиннику при нагріванні до повного розчинення. преципітати з масовими співвідношеннями 1:1,4 і Кращими розчинниками є низькомолекулярні 1:2,8. Хоча причина цього залишається неясною, спирти, серед яких найкращим є етанол. У загальпроте по результатах спостережень можна очікуному випадку гатифлоксацин і жирнокислотний вати, що разом зі збільшенням масового віднокомпонент диспергують у розчиннику, і отриману шення гатифлоксацину до жирної кислоти від 1:0,7 суспензію гріють зі зворотним холодильником, до 1:2,1 розчинність утворюваного з них співпрезазвичай приблизно при 80°С до повного розчиципітату буде помітно зменшуватися. Розчинність нення твердої фази. Кількість доданого розчинниотриманого співпреципітату є рисою, важливою ка звичайно добирають так, щоб отриманий роздля його спроможності маскувати смак гатифлокчин гатифлоксацину мав концентрацію від 5 до сацину, оскільки навіть ледь відчутне розчинення 10% (мас), в кращому варіанаті - від 6,5 до 8% його в роті може викликати гіркий смак, незважаю(мас). Для готування розчинів можна використовучи на наявність підсолоджувальних та інших смавати більші кількості розчинника, але зазначені, кових коригентів у препараті. Спроможність маскупорівняно високі концентрації гатифлоксацину є вати гіркий смак гатифлоксацину в роті є одним із кращими не тільки з очевидних економічних міркувирішальних факторів для застосування препаравань, але також для досягнення максимального ту в педіатрії. росту кристалів і полегшення маніпулювання у Співпреципітати за даним винаходом мають ту подальших операціях, розглянутих нижче. перевагу, що, як відзначалося вище, на них пракПриготований розчин компонентів для одертично не впливають фактори середовища ротової жання співперципітату гріють зі зворотним холопорожнини, такі як ферменти і рН, під дією яких дильником приблизно при 80°С і помірному перевони могли б розчинятися з появою гіркого смаку. мішуванні протягом 2-3год., краще - від 2 до Це безумовно є критичним, оскільки сам по собі 2,5год. Після цього розчин повільно охолоджують гатифлоксацин є дуже гірким. Проте було встаноприблизно до 18°С при контрольованому помірновлено, що дуже мала кількість гатифлоксацину, що му перемішуванні для кристалізації співпреципітавиділяється в роті при розчиненні співпреципітату ту. «Повільне охолодження» означає, що процес за даним винаходом, може ефективно маскуватиохолодження триває від 2,5 до 4год. Це відповідає ся наявністю смакових коригентів. Важливою і несередній швидкості охолодження приблизно від сподіваною перевагою запропонованих кристаліч0,25°С до 0,4°С за хвилину. Для подолання інерції, них співпреципітатів є те, що утворені з них водні властивої для типових промислових установок, суспензії не розкладаються у помітній мірі при перозчин спочатку можна піддавати швидкому охоребуванні в нормальних умовах протягом повного лодженню до температури не нижче 45°С, після курсу прийому, зазвичай протягом чотирнадцяти чого він повинен охолоджуватися повільно, як днів. Важливість цієї переваги зумовлена тим, що описано вище. лікар, звичайно, рекомендує пацієнтам приймати На стадії охолодження, описаній вище, почаповний курс антибактеріального лікування щоб ток кристалізації звичайно супроводжується невеуникнути рецидиву захворювання. Якби даний ликим розігрівом на декілька градусів протягом продукт розкладався під час його зберігання до відтинку часу від 4 до 8хв., після чого охолодження такого ступеня, що наявні в ньому смакові коригепоновлюється. Для оптимального росту кристалів і нти більше не змогли б маскувати власний гіркий наступних операцій з отриманою суспензією ці 9 75656 10 льового кристалічного співпреципітату важливо етиленгліколю 2000, лаурилсульфат натрію, полістежити за тим, щоб швидкість перемішування сорбат 80 та ін. як зволожувачі; ксантанова смола, розчину була достатньо помірною, а саме такою, мікрокристалічна целюлоза, натрійкарбоксиметилщоб вищезазначені події, тобто початок кристаліцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і т.п. як сузації і слабкий розігрів, відбулися при температурі спендувальні агенти і стабілізатори; сахаринат приблизно від 32°С до 35°С. Перемішування з натрію, аспартам, ксиліт, сахароза і т.п. як підсонадмірною швидкістю призведе до того, що почалоджувачі, а також ванілін, солодка карамель, гуаток кристалізації і розігрів будуть відбуватися при рана і т.п. як смакові коригенти. Ці речовини, звитемпературі 42°С, у результаті чого суспензію бучайно, використовують у різних сполученнях у де важко обробляти, і смакові характеристики кількостях, рекомендованих виробниками. Згідно з продукту будуть незадовільними. Варіювання таданим винаходом всі ці смакові коригенти, підсоких параметрів, як кількість розчинника, швидкість лолджувачі і наповнювачі можуть складати в кінохолодження і перемішування в рамках зазначецевому сухому продукті приблизно від 75 до 90% них обмежень для досягнення оптимальної темпе(мас), в кращому варіанті - приблизно від 75 до ратури початку кристалізації й оптимального розіг85% (мас). ріву зможуть легко здійснювати рядові фахівці в Такі форми, що містять співпреципітати, смаданій галузі. кові коригенти, підсолоджувачі і наповнювачі, реЯк буде зрозуміло із подальшого, операції нательно перемішують і знову пропускають через гріву зі зворотним холодильником і повільного млин для одержання часток однакового розміру. охолодження є дуже важливими для одержання Після цього їх упаковують у відповідні контейнери. гарних смакових якостей цільового кристалічного Контейнер може мати такий розмір, щоб умістити співперципітату. Суспензію кристалічного співпренеобхідну кількість води для готування суспензії з ципітату, що утворюється після охолодження, виспівпреципітатів, або ж може бути укомплектоватримують при температурі приблизно 15-20°С при ний другим контейнером з необхідною кількістю перемішуванні і далі ще від двох до вісімнадцяти чистої води. Препарати і пакування гранулятів годин, переважно бід двох до чотирьох годин, і готують і розфасовують таким чином, щоб суспенвідокремлюють співпреципітат вакуумною фільтзії, що утворюються при додаванні рекомендоварацією. Знятий із фільтра вологий осад сушать у ної кількості води, містили 200мг гатифлоксацину в вакуумній шафі при температурі не вище 30°С. чайній ложці об'ємом 5мл. Цю дозу можна змінюВ альтернативному варіанті розчин компоненвати, наприклад, для одержання суспензій, призтів для одержання співпреципітату гріють зі звороначених для введення через крапельницю, так, тним холодильником так, як описано вище, і з щоб призначена кількість гатифлоксацину містиотриманого розчину відразу видаляють розчинник, лася в даній кількості крапель або в даній частині викликаючи кристалізацію. Сушіння можна провомілілітрового об'єму. дити у сушильній шафі, у звичайному випарному Зрозуміло, що при здійсненні винаходу можапараті, роторному випарнику або іншому аналогіливі також інші його варіанти і модифікації, що чному пристрої. Зазвичай розчинник видаляють у можуть бути легко здійснені фахівцем без виходу сушильній шафі при температурі приблизно від 40 за рамки об'єму винаходу. Так само, додана тут до 50°С, у той час як у роторному випарнику темформула винаходу не обмежується вищевикладепература може бути вищою, наприклад, від 50 до ним описом і охоплює всі ознаки патентної новиз60°С. З міркувань економії й уникнення втрат розни, що містяться у даному винаході, включаючи всі чинника апарати для фільтрації і сушіння бажано ознаки і варіанти здійснення, що можуть розглядаобладнати засобами якомога більшої рекуперації тися як його еквіваленти. Нижче поданий опис екрозчинника для його повторного використання. спериментальної частини даного винаходу. Висушений співпреципітат роздрібнюють до Приклад 1 часток розміром, підходящим для суспендування і Одержання кристалічного співпреиипітату гаперіодичного повторного диспергування у водному тифлоксаиину зі стеариновою кислотою (1:2.1 носії. У загальному випадку середній розмір часток мас.) складає від 0,5 до 2,0мм, а в кращому варіанті До тригорлої колби об'ємом 500мл, обладнавід 0,75 до 1,0мм. Роздрібнення співпреципітату ної механічною мішалкою (тефлонова лопаткова проводять у будь-якому звичайному апараті з симішалка діаметром 57мм), зворотним холодильнитами для контролю розміру часток, що утворюютьком, нагрівною оболонкою і охолоджувальною бася. При цьому згідно з даним винаходом кристалінею, помістили 12,776г (31,85ммоль, 1екв.) сесквічні співпреципітати краще спочатку роздрібнювати гідрату гатифлоксацину і 27,225г (95,71м, 3,0екв.) до потрібного розміру, як описано вище, а потім стеаринової кислоти і додали 240,0мл етанолу, роздрібнювати їх повторно, вже в сполученні з 95% (Фармакопеї США). Суміш нагріли при перенаповнювачем. мішуванні до кипіння зі зворотним холодильником Форми, що містять кристалічні співпреципітати (~80°С) для розчинення твердої фази. Отриманий гатифлоксацину і жирну кислоту, готують у розрарозчин гріли зі зворотним холодильником при пехунку на одержання з них суспензії у воді з додаремішуванні протягом 2год. Розчин повільно охованням традиційних, фармацевтично прийнятних лодили до 18°С на охолоджувальній бані зі швидсмакових коригентів. Крім того, такі форми можуть кістю 0,25°С за хвилину при легкому містити фармацевтично прийнятні консерванти, перемішуванні (80об./хв.). Для повної кристалізації стабілізатори, барвники, зволожувачі і т.п. Прикнеобхідно було приблизно чотири год., а тверді ладами таких добавок можуть бути метилпарабен, тіла ставали ясно видимими при температурі розпропілпарабен та ін. як консерванти; стеарат полічину 32,5°С. На початку кристалізації температура 11 75656 12 зростала від 32,5 до 35°С протягом приблизно 5хв. вакуумі, а потім у сушильній шафі під розрідженПісля цього слабкого розігріву, типового для проням до 30 дюймів (762мм) рт. ст. при 30°С (максицесів кристалізації, охолодження продовжили до мально) до вологовмісту 1,5% (мас.) (KF). Вихід заданої температури. Суспензію перемішали прокристалічного співпреципітату гатифлоксацину зі тягом 2год. при 18°С, після чого швидкість перестеариновою кислотою склав 37,15г (скоректовамішування підвищили приблизно до 300об./хв. ний 36,59г, 29,78ммоль, 93,4% (мас.)) при вологоспротягом приблизно 1хв. для гомогенізації суміші. ті 1,5 % (мас.) (KF). Суспензію профільтрували у вакуумі на лійці БюхПриклад 2 нера діаметром 7см з фільтром із паперу Ватман Склад сухого препарату гатифлоксаиину для №4. Для повного видалення твердої фази колбу суспензій перорального застосування обполоснули тільки маточним рециркульованим Сухий препарат гатифлоксацину для суспезий розчином. Вологий осад осушили відкачуванням у перорального застосування, 66,1мг/г. Інгредієнт Співпреципітат гатифлоксацину зі стеариновою кислотою (1:2,1мас.) Ксиліт Аспартам Штучний гуарановий смаковий коригент після сушки розпорошуванням Смаковий коригент: емульсія ванільного порошку (природного і штучного) з 5% двоокису кремнію Мікрокристалічна целюлоза і натрійкарбоксиметилцелюлоза (Avicel RC-591) Метилпарабен Пропілпарабен Двоокис титану Сахароза Кількість на 1кг 216,7г* 165,2г 99,1г 1,9г 6,9г 2,8г 2,3г 0,3г 5,4г 499,4г *216,7г співпреципітату гатифлоксацину і стеаринової кислоти еквівалентні 66,1г гатифлоксацину 100% чистоти. Всі інгредієнти об'єднали і перемішали у мішалці протягом приблизно 10хв. зі швидкістю приблизно 25об./хв. для формування попередньої суміші, яку потім пропустили через млин Фітца (Fitz), обладнаний ситом з отворами 0,61мм. Здрібнену суміш знову помістили до мішалки і перемішали протягом ще приблизно 10хв. зі швидкістю приблизно 25об./хв. Розраховану кількість отриманої суміші помістили у пляшки з поліетилену високої густини (ПЕВГ) відповідної ємності. Наприклад, 63,7г сухої речовини Комп’ютерна верстка О. Гапоненко помістили до 200мл пляшки із ПЕВГ, у котрій після додавання 46мл води одержали 105мл суспензії з концентрацією 40мг гатифлоксацину на 1мл. Суспензії перевіряли на смак протягом 14 днів - тривалості типового терапевтичного курсу антибактеріального лікування. Результати показали, що смакові характеристики суспензій залишалися незмінними і задовільними, що вказує на стабільність суспензій протягом усього терміну зберігання. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601