Йодована жирна кислота або естер йодованої жирної кислоти, або їх йодовані похідні, спосіб їх одержання

1 Спосіб одержання принаймні однієї йодованої жирної кислоти або принаймні одного естеру йодованої жирної кислоти, або їх йодованих похідних, що фармацевтично чисті, СТІЙКІ І не мають токсичних домішок, який відрізняється тим, що йодиди лужного металу вводять у реакцію з алкілсилілованим реагентом в органічному середовищі, утворюючи in situ, у присутності води, йодоводневу кислоту, яка реагує з жирною кислотою(ами), естером(ами) жирної кислоти або їх похідними так, що всі ПОДВІЙНІ ЗВ'ЯЗКИ, ЯКІ спочатку мали місце у жирній кислоті(ах) або жирному естері(ах), або їх похідних, насичують йодом у відношенні одна молекула йодоводневої кислоти на подвійний зв'язок 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що йодидом лужного металу є йодид натрію 3 Спосіб за п 1 , який відрізняється тим, що алкілсилілованим реактивом є алкілсилілований галогенід 4 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що алкілсилілований галогенід є триметилсилілхлоридом або триметилхлорсиланом 5 Спосіб за п 1 , який відрізняється тим, що в органічне середовище вводять ацетонітрил 6 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що естер(и) жирних кислот беруть такий, який складається з тригліцериду(ів) жирних кислот, отриманого з рослинної олм(олій), вибраної з групи, що складається з рапсової, макової, соєвої, сафлорової, арахісової, виноградної, соняшникової, льняної, кукурудзяної, оливкової, кунжутної олії, жиру зародків пшениці, кокосової, пальмової олії або олії тваринного походження 7 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що естер(и) жирних кислот беруть такий, який складається з метилового естеру(ів) жирних кислот, отриманого з рослинної олм(олій), вибраної з групи, що складається з рапсової, макової, соєвої, сафлорової, арахісової, виноградної, соняшникової, льняної, кукурудзяної, оливкової, кунжутної олії, жиру зародків пшениці, кокосової, пальмової олії або олії тваринного походження 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що естер(и) жирних кислот беруть такий, який складається з метилового естеру(ів) жирної кислоти, отриманого з рапсової олії, яку використовують як дешеве біологічне паливо для двигунів автомобілів 9 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що естер(и) жирної кислоти беруть такий, який складається з етилового естеру(ів) жирних кислот, отриманого з рослинної олм(олій), вибраної з групи, що складається з рапсової, макової, соєвої, сафлорової, арахісової, виноградної, соняшникової, льняної, кукурудзяної, оливкової, кунжутної олії, жиру зародків пшениці, кокосової, пальмової олії або олії тваринного походження 10 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що жирну кислоту(и) вибирають з групи, яка складається з олеїнової, л толевої, ^ -ліноленової, еруцинової, арахідонової і рициноолетової кислот 11 Йодована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані ПОХІДНІ, одержані способом за будь-яким з пп 1-10 і які не мають подвійних зв'язків, ДЛЯ використання як ЛІКІВ 12 Йодована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані ПОХІДНІ за п11, які відрізняються тим, що призначені для використання у лікуванні певних злоякісних новоутворень хеміемболізацією 13 Йодована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані ПОХІДНІ за п11, які відрізняються тим, що призначені для використання як НОСІЯ(ІВ) протиракового препарата, емульгованого у йодованій жирній кислоті(ах), йодованому естері(ах) жирної кислоти або їх похідних, що діє на пухлинні ліпофільні клітини О (О ю 56142 14 Йодована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані ПОХІДНІ за п11, які відрізняються тим, що призначені для використання як контрастної речовини 15 Йодована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані ПОХІДНІ за п11, які відрізняються тим, що призначені для використання як ЛІКІВ у чистому стані або у комбінації з ВІДПОВІДНИМИ наповнювачами і у формі, придатній для пиття або ковтання, наприклад капсули або ампули, для профілактики або терапевтичного лікування зобу 16 Йодована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані ПОХІДНІ за п 11, які відрізняються тим, що вводять загальними або локальними засобами для протизапального лікування в ревматоїдній терапії Винахід відноситься до естерів йодованих жирних кислот, що використовують при лікуванні ендемічного зобу, та йодованим жирним кислотам і їх похідним, отриманим пдроюдуванням, що включає введення алкілсилілованих похідних разом з юдидами лужних металів, і фармацевтичним композиціям, що їх містять, їх також можнавикористовувати як контастні речовини в радіологи і як транспортний засіб для хемюемболізацм Ендемічний зоб, який є по суті однією з найбільш серйозних проблем, з якою стикається Всесвітня Організація Охорони здоров'я (ВООЗ), є захворюванням дефициту йоду Згідно з офіційними звітами ВООЗ, 1 мільярд людей, іншими словами, біля 20% усього світового населення, відчуває недолік йоду, головним чином в країнах, що розвиваються ( Hetzel В S , Potter В J , Dulberg Е М Порушення, викликані дефіцитом йоду природа, патогенез і епідеміологія World Rev Nutr Diet, 62 59-119 (1990)) Майже для всіх цих країн у тій чи інший мірі характерне широке поширення цього явища У найбільш сильно уражених регіонах до 80% людей можуть страждати від дисфункції щитовидної залози це підтверджується появою непривабливої гіпертрофії залози, яка може занавати повторного ппертиреоідизму, що супроводжується неврологічними проблемами Юні дівчата і жінки дітородного віку скаладають групи ризику і можуть дати потомство з високою часткою, що досягає 10% новонароджених, страждаючих від незворотнього розумового розладу, відомого як ендемічний кретинізм, який розглядають як найбільш загрозливе медичне і соціальне ускладнення лію, або йодату, що вивільняє галоген у жировій тканині у формі, що не зберігається Таким чином, необхідно поглинати таку форму транспортування йоду кожний день протягом багатьох років Користь за рахунок харчування є нерегулярною і повільною, і ця форма додаткового надходження не дозволяє подолати критичні проблеми, з якими стикаються в регіонах широкого поширення Існує також йодоване масло, яке характеризують пролонгованою дією, відоме як Lipiodol ( (Societe Guerbet), яке, будучи введеним один раз у рік у вигляді оральної або парентеральної дози, виявляє антизобову профілактичну і терапевтичну дію Це йодоване масло, створене спочатку як контрастний продукт в радіологи, виділяють з рідкісного і відносно дорогого макового масла (Sommfer papaverum) Хоча гарна толерантність і ЦІЛЮ Загальноприйнято, що нестача надходження йоду є первинною і домінуючою причиною цією біди, пов'язаною з харчуванням Отже, геологічна природа і географічне навколишнє середовище є головними чинниками, що визначають ситуацію, хоч деяким відповідне лікування передбачає введення населенню, схильному до дефіциту, додаткових кількостей йоду для покриття фізіологічних потреб Теоретично ця мета легко досяжна Однак, досвід кількох останніх десятиріч показав, що традиційні засоби, що використовують для додаткового вживання йоду (питна вода, столова сіль, мука), стикаються в (суб)тропічних регіонах з перешкодами поширенню, пов'язаними з транспортуванням, зберіганням і умовами споживання Дійсно, йод застосовують у вигляді йодиду натрію чи ка ЩІ властивості Lipodol ВІДОМІ ДОСИТЬ ДОВГО, цей продукт через свою відносно високу вартість по відношенню до величезних потреб третього світу, не завоював визнання як інструмент при масовому викорінюванні даної проблеми Наш винахід призначений для подолання цієї перешкоди запропоновано нові йодовані ліки, що виявляють терапевтичні властивості, які отримують з естерів йодованих жирних кислот або юдованих жирних кислот та їх похідних, які є фармацевтичне чистими, стабільними, вільними від токсичних домішок, повністю йодованими, без подвійних зв'язків, І ЯКІ отримують дією алкілсилілованого реагенту і йодиду лужного металу на естери жирних кислот або жирні кислоти Наприклад, можливо виробляти естери юдованих жирних кислот з низькою вартістю, що дозволить провести масові кампанії, з юдованих метилових естерів жирних кислот, отриманих первинним синтезом з рапсового масла (Brassica campestns), яке використовують як біологічне паливо дуже низької вартості в моторах машин Цей новий продукт відрізняється високою бюдоступністю і надає терапевтичного ефекту, оскільки йод пов'язаний з трьома жирними кислотами (олеїновою кислотою п-9, лінолевою кислотою п-6 та аліноленовою кислотою п-3), з яких дві останні є незамінними жирними кислотами і являють собою попередники трьох головних метаболічних шляхів жирних кислот Наш йодований продукт запропоновано виключно для орального введення, щоб запобігти ризику вірусного зараження крові (гепатити В і С, ВІЛ) Для перетворення ненасичених жирних кислот 56142 або естерів ненасичених жирних кислот в йодовані насичені ПОХІДНІ описано декілька способів Олеїнову кислоту можна піддати пдробромуванню з подальшим нуклеофільньм заміщенням за допомогою йодиду калію після дії бромоводневой кислоти (J F Lane і Н W Heine On cyclic Intermediates in Substitution Reactions (The Alkaline Hydrolysis of Some Aliphatic Bromoacids (До циклічних інтермедіатів у реакціях заміщення (Лужний гідроліз деяких аліфатичних бромкислот) J Am Chem Soc , 1951,73, 1348-1350) Оливкове масло, охолоджене до точки затвердження, безпосередньо насичують юдоводневою кислотою У цьому аспекті були розглянуті і ІНШІ жирні кислоти (A Guelbert, A Gibaud, G Tilly, R Joussot, V Loth і M Guebert, Monoiodostearate d'ethyle Preparation et caracters analytiques (Етиловий ефір моноюдстеарату Отримання і аналітичні характеристики), Ann Pharm , Fr, 1965, 23, У 11, 663-671) Безпосереднє йодування йодоводневою кислотою також здійснюють з використанням таких депдратуючих речовин як поліфосфатні кислоти, пентаоксид фосфору (W Kuhn, Н Hartner, F Schmder, I Sandner і К Henng, Патент Німеччини Р 35 13 322 6/3 07С 69/62, 1985) Гідроюду-вання також може бути виконане юдом у присутності оксиду алюмінію, що генерує йодоводневу кислоту (L G Stewart, D Gray, R M Pagm і G W Kabalka, A convenient Method for the addition of HI to unsaturated hydrocarbons using (12 on АІ20з (Зручний спосіб приєднання НІ до ненасичених вуглеводнів з використанням (12 на АІ2Оз), ( Tetrahedron Lett, 1987, Vol 28, № 39, 4497-4498) Гідроюдуваня також здійснювали, використовуючи бор-N, N-дієтил-амшний комплекс, що включає трийодид бору (Ch Kishan Readdy і М Penasamy, A new simple procedure for the generation and addition of HI to alkenes and alkynes using Віз N, N-diethylamlme complex and acetic acid (Новий простий спосіб генерації і приєднання НІ до алкенів і алкінів з використанням ВІз-М, Nдіетиланілінового комплексу і оцтової кислоти), Tetrahedron Lett, 1990, Vol 31, № 13, 1919-1920) Також може бути розглянуте гідроюдуваня юдидом калію в ортофосфатній кислоті (Organic Synthesis, Vol 9, 66) Також відомий японський патент JP-A53119817, в якому розкрито синтез гліцериду три(2-юдогексадеканоата) у дві стадії На першій стадії хлорид 2-бромпальмітоіла реагує з гліцерином в безводному розчиннику бензол/пірідин, даючи після очищення глицерид три-(2бромгексадеканоата) з виходом 36% Цей продукт далі реагує з Nal в ацетоні, даючи після обробки ІЧагЄгОз, очищення, сушки тощо глицерид три(2юдогексадеканоату) з виходом 74% Як вказано, крім іншого, в патенті Німеччини № С07 С69/62/Р 3513 323 8 від 13 041985, що належить W Kuhn і інш , способи отримання юдованих сполук ведуть до продуктів, що містять токсичні домішки, продуктів, які є нестабільними при дії повітря і світла в процесі отримання і зберігання Наш спосіб отримання веде, зокрема, до продукту, для якого характерні різні складові, позбавленому подвійних зв'язків, ЯКІ Є причиною нестабільності, зокрема, у присутності окиснюючих похідних і вільних радикалів Йодовані естери жирних кислот згідно з винаходом, отримані пдроюдуванням, що включає утворення субстрату алкілсилілованих похідних і йодиду лужного металу, являють собою фармацевтичне чисті, стабільні, блідо-жовті тікучі маслянисті рідини, що мають відносно низьку вартість Естери жирних кислот, що використовують, для отримання юдованих похідних, що включають алкілсиліловану сполуку і йодид лужного металу, можуть бути, наприклад, тригліцеридами жирних кислот, що походять з рослинних масел типу рапсового, макового, соєвого, масла сафлора красильного, арахісового, масла з виноградної макухи, соняшникової олії, льняного, кукурудзяного, оливкового, кунжутного, масла з проростков пшениці, кокосового і пальмового масла або з масел тваринного походження Естери жирних кислот, які використовують, також можуть бути сумішшю метилових або етилових естерів жирних кислот, що походять з рослинних масел типу рапсового, макового, соєвого, масла сафлора красильного, арахісового, масла з виноградних кісточок, соняшникової олії, кукурудзяного а, оливкового, кунжутного, масла з проростков пшениці, кокосового і пальмового масла або з масел тваринного походження Для крупномасштабного виробництва особливий інтерес являє використання як сировини метилових естерів жирних кислот, що походять з рапсового масла, яке використовують як біологічне паливо низької вартості для моторів машин В якості початкових субстратів також можна використовувати жирні кислоти типу олеїнової, лінолевої, аліноленової, еруцинової, арахідонової і рициноолеїнової Процес отримання естерів юдованих жирних кислот або юдованих жирних кислот включає реакцію йодиду лужного металу з алкілсилілованим галогенідом в органічному середовищі, що призводить in situ у присутності води до утворення йодоводневої кислоти, що реагує з естером(ами) жирної кислоти або з жирною кислотою Для отримання юдованих естерів жирних кислот або юдованих жирних кислот, наприклад, йодид натрію, вводять у реакцію з триметилсилілхлоридом аботриметилхлорсиланом в ацетонітрилі з подальшою дією води і додаванням або естерів ненасичених жирних кислот або ненасичених жирних кислот Йод гідрування естерів жирних кислот може бути проведено реакцією Nal + SiMe3CI СНзСМ Н + SiM3l ^° (1) - естери жирних кислот або жирні кислоти Спосіб проведення процесу, наприклад, для естерів ненасичених жирних кислот полягає 89,25мл триметилхлорсилану (або триметилсилілхлориду) додають до розчину 107,1 г йодиду натрію в 550мл ацетонітрилу в атмосфері азоту і після повного додавання триметилхлорсилана при 0°С додають по краплях 6,65мл води Потім додають розчин 70г метилових або етилових естерів ненасичених жирних кислот з рапсового масла Після 24 часів перемішування реакційної маси реакцію зупиняють 700мл води Суміш екстрагу ють, використовуючи етер Органічну фазу промивають кілька разів 10% розчином тіосульфату натрію, потім кілька разів водою Висушують над безводним сульфатом натрію і випарюють етер при температурі 90°С і 16мм рт ст (2133 Ра) для того, щоб видалити залишки силілового естеру Залишок має коричневий колір Йодовані естери жирних кислот розчиняють в етері і далі знебарвлюють над вугіллям, потім фільтрують через оксид алюминію для видалення пероксидів Етер випарюють і сліди розчинника видаляють з використанням масляного насоса Отримана суміш юдованих естерів жирних кислот має золотистожовтии колір і гарну тікучість Суміш може бути ідентифі1 кована способом спектрометрії ЯМР Н або ЯМР 13 С Цей спосіб синтезу юдованих естрів жирних кислот здійснювали на великих кількостях Можуть бути використані ІНШІ розчинники, що не змішуються з водою Нерозчинність хлориду натрію в ацетонітрилі дозволяє провести повне заміщення у реакції, що веде до утворення триметилсилілюдиду Ця реакція екзотермічна і дозволяє генерувати йодоводневу кислоту і пдроксилований триметилсиліл Вторинний продукт БіМезОН елімінують після реакції пдроюдування простим випарюваням при зниженому тиску і промивкою водою Обезбарвлення розчину візуально йде слідом за реакцією пдроюдування Тіосульфат натрію дозволяє елімінувати йод, присутній в окисненій формі Кінцевий продукт є вільним від етиленових зв'язків, ЯК на це вказує відсутність якого-небудь сигналу в протонному спектрі ЯМР 1 Н і сигнала 13С 3 іншого боку, в протонному спектрі ЯМР не спостерігають продукту розпаду Характеристики естерів юдованих жирних кислот рапсового масла Ядерний магнітний резонанс на протонах (ЯМР 1Н) і ядрах карбону 13 (ЯМР 13 С) Спектр ЯМР 1Н йодованих жирних кислот рапсового масла дозволяє контролювати відсутність етиленових протонів у порівнянні зі спектром нейодованих естерів жирних кислот рапсового масла Більш ТОГО, ВІН ДОЗВОЛЯЄ контролювати відсутність СЛІДІВ розчинника, діетилового етеру і 13 силілового естеру Крім того, спектр ЯМР С дозволяє контролювати відсутність атомів карбону при ненасичених подвійних зв'язках 1 Спектри ЯМР Н, отримані для кількох одержаних порцій юдованих етилових естерів жирних кислот рапсового масла, ідентичні Спектри не показують присутність діетилового етеру або силілового естеру ЯМР 1Н спектр етилових естерів йодованих жирних кислот [ЯМР 1Н (CDCI3), 200МГц] 0,89ч/м (ЗН, м, СНз), 1,20 - 2,00ч/м (м, СН 2 ланцюгів та СН3СН2О), 2,3ч/м (2Н, т, CH2-COOEt), 4 2ч/м (м, СНІ, СНз-ООС) ЯМР 13С спектр етилових естерів йодованих жирних кислот [ЯМР 13С (CDCI3), 200МГц] 14ч/м (СНЗКІНЦІ ланцюга та СН3СН2О), 28 - 29ч/м (СНІ), 22 - 24, ЗО - 31, ч/м (СН2 ланцюгів), 39 - 41 ч/м (СН2СНІ) бОч/м (СН2-О), 173ч/м (СОО) Спектр інфрачервоного поглинання (NaCI) мав наступні характеристичні смуги поглинання у (С=0 естерна) при 1740см \ у (насичений СН) при 2850см \ у (насичений СН) при 2950см 1 ЯМР Н-спектр метилових естерів йодованих 56142 8 1 жирних кислот [ЯМР Н (CDCI3), 200МГц] 0,89ч/м (ЗН, м, СНз), 1,25 -1,30ч/м (м, СН 2 ланцюгів), 1,60 1,80ч/м (м, СН2), 2,3ч/м (2Н, т, СН2-СОО), 3 66ч/м (ЗН, с, СНз-ООС), 4,12ч/м (м, СНІ) 1 ЯМР Н-спектр етилових естерів йодованих 13 жирних кислот [ЯМР С (CDCI3), 200МГц] 14ч/м (СНЗКІНЦІ ланцюга), 28 - 29ч/м (СНІ), 22 - 24, 31 34ч/м (СН2ланцюпв), 38 - 41ч/м (СН2-СНІ), 51ч/м (СНз-О), 173ч/м (СОО) Стабільність оскільки більшість юдованих продуктів звичайно являє собою нестабільні сполуки, було необхідно проконтролювати стабільність юдованих естерів жирних кислот та/або юдованих жирних кислот Стабільність досліджували 1 методом ЯМР Н, тонкошаровою хроматографією і КІЛЬКІСНИМ аналізом на йод, поєднаний з естерами жирних кислот або з жирними кислотами ЯМР 1Н-спектри реєстрували після 2, 3 і 8 МІСЯЦІВ зберігання при температурі 20 - 22°С, захищеними від світла Ці три спектри були ідентичні спектру, отриманому при синтезі Тонкошарова хроматографія (силікагелева пластина GF 254, рухома фаза діетиловий естер/гексан 1 20 - вияв в ультрафіолетовому СВІТЛІ при 254нм і після атомізацм 10% (m/V) розчином фосформолібденової кислоти R у спирті і нагрівання пластини при 120°С протягом 5 хвилин) виявляє плями, ідентичні як по інтенсивності, так і по положенню, як для свіжоприготованих продуктів, так і для продуктів, які зберігалися протягом 8 МІСЯЦІВ Стабільність йодованих естерів жирних кислот рапсового масла після терапевтичного використання в польових умовах суміш юдованих естерів жирних кислот рапсового масла використовували для лікування людей, що проживають в регіоні розповсюдження ендемічного зобу а Африці Під час цих обстежень, йодовані естери зазнавали екстремальних умов оточуючого середовища (транспортування, витримка на СВІТЛІ протягом декількох годин при температурі приблизно 45°С) Після ДВОХ ТИЖНІВ досліджень йодовані естери жирних кислот були проаналізовані при цьому встановлено, що ЯМР 1Н-спектр ідентичний спектру свіжосинтезованого масла, і плями при тонкошаровій хроматографії ідентичні плямам для свіжоприготованих естерів жирних кислот, продуктів розпаду не виявлено Тест толерантності на пацюках перед введенням суміші йодованих естерів жирних кислот рапсового масла схильним до зобу людям толерантність суміші юдованих естерів була оцінена на дорослих самцях пацюків, вагою біля 300г Кожна тестуєма група складалася з 5 пацюків, яким орально вводили 0,5мл суміші юдованих естерів жирних кислот рапсового масла Пацюків тримали під спостереженням Після ОДНОГО ТИЖНЯ поведінка і загальний стан пацюків кожної тестуємої групи був нормальним і ідентичним контрольній групі Йодовані продукти, отримані вищеописаним способом, використовують як ліки, що вводять звичайними шляхами, наприклад, як анти-зобові препарати, у чистому стані або у комбінації з ВІДПОВІДНИМИ розріджувачами у формі, придатній для питва або рідини для ковтання, наприклад у вигляді капсул або ампул Ці йодовані продукти також можна використовуватися як ліки загального або місцевого 9 56142 10 застосування, наприклад як контрастні продукти лікування деяких видів рака за допомогою хімюеабо як протизапальні агенти у ревматоїдній терамболізацм, що включає застосування протираковопм Ці продукти можна використовувати як препаго препарата, емульгованого в йодованих естерах рати, які вводять загальним або локальним спосожирних кислот, діючих як носи препарату до пухбом, наприклад, внутрішньовенним введенням для линних ліпофільних клітин-мішеней Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24