Тартратні солі похідної тіазолідиндіону

1. Сполука D(-)тартратна сіль 5-[4-[2-(Nметил-N-(2-піридил) аміно) етокси ] бензил] тіазолідин-2,4-діону або її сольват. 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що має: (і) інфрачервоний спектр, який по суті відповідає Фіг.1; (іі) спектр комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає Фіг.2; (ііі) порошкову рентгенограму (ПР), яка по суті відповідає поданій у таблиці 1 або на Фіг.3; і (iv) 13С ЯМР спектр у твердому стані, який по суті відповідає Фіг.4. 3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що має дві або більше характеристик з: (і) інфрачервоного спектра, який по суті відповідає Фіг.1; (іі) спектра комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає Фіг.2; (ііі) порошкової рентгенограми (ПР), яка по суті відповідає поданій у Таблиці 1 або на Фіг.3; і C2 2 (11) 1 3 76721 4 що є особливо стабільною і тому підходить для або його сольват у фармацевтично прийнятній об'ємного одержання й обробки. D(-)тартрат має формі, особливо в об'ємній формі, причому така також високу температуру плавлення і має гарні форма особливо прийнятна для розмелювання. властивості текучості в об'ємі. Тому D(-)тартрат Далі винахід також пропонує D(-)тартрат або несподівано добре підходить для великомасштабйого сольват у фармацевтично прийнятній формі, них фармацевтичних процесів і, особливо, подрібособливо в об'ємній формі, причому така форма нювання у великому масштабі. має гарні властивості текучості, особливо гарні Нова форма може бути отримана ефективним, властивості текучості в об'ємі. економічним і відтворюваним способом, що особПридатним сольватом є гідрат. ливо підходить для промислового виробництва у Винахід також пропонує спосіб одержання D(-) великих масштабах. тартрату або його сольвату, який відрізняється Новий D(-)тартрат також має корисні фарматим, що 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокцевтичні властивості і, зокрема, показаний для си]бензил]тіазолідин-2,4-діон (сполука (І)) або його лікування і/або профілактики цукрового діабету, сіль, переважно дисперговані або розчинені у пристанів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких датному розчиннику, піддають взаємодії з джереускладнень, пов'язаних із ним. лом іона D(-)-тартрату і далі, якщо потрібно, одерВідповідно, даний винахід представляє D(-) жують сольват отриманого D(-)тартрату; і тартратну сіль 5-[4-[2-(N-метил-№(2-піридил)амівиділяють D(-)тартрат або його сольват. но)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону або її сольПридатним розчинником у реакції є алканол, ват. наприклад пропан-2-ол або етанол, або вуглевоПереважно D(-)тартрат являє собою монотардень, такий як толуол, кетон, як ацетон, складний тратну сіль. ефір, як етилацетат, простий ефір, як тетрагідроМонотартратні солі також необов'язково вклюфуран, нітрил, як ацетонітрил, або галогенований чають інший одновалентний солетворний іон, тавуглеводень, такий як дихлорметан, або вода, або кий як катіон лужного металу або амонію. органічна кислота, така як оцтова кислота, або їхні В одному кращому аспекті D(-)тартрат має інсуміші. фрачервоний спектр, який по суті відповідає Фіг.1. Звичайно джерелом D(-)тартратного іона є D(В іншому кращому аспекті D(-)тартрат має )винна кислота. D(-)винну кислоту переважно доспектр комбінаційного розсіювання (романівський бавляють у вигляді твердої речовини або у вигляді спектр), який по суті відповідає Фіг.2. розчину, наприклад, у воді або в нижчому спирті, В іншому кращому аспекті D(-)тартрат має потакому як метанол, етанол або пропан-2-ол, або в рошкову рентгенограму (ПР), який по суті відповісуміші розчинників. Альтернативним джерелом дає поданій в таблиці 1 або на Фіг.3. іона D(-)тартрату є придатним чином розчинена В іншому кращому аспекті D(-)тартрат має 13С основна сіль D(-)-винної кислоти, наприклад D(-) ЯМР спектр у твердому стані, який по суті відповітартрат амонію, або сіль D(-)-винної кислоти й дає Фіг.4. аміну, наприклад етиламіну або діетиламіну. В іншому кращому аспекті D(-)тартрат має теКонцентрація сполуки (І) переважно знахомпературу плавлення в інтервалі від 180 до 185°С, диться в інтервалі від 2 до 25% мас./об., більш переважно таку, як від 180 до 183°С, наприклад переважно, в інтервалі від 5 до 20%. Концентрація 181,6°С. розчинів D(-)винної кислоти знаходиться переважВ кращому аспекті винахід пропонує О(-)но в інтервалі від 5 до 130% мас./об. тартратну сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміРеакцію звичайно здійснюють при температурі но)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, який харакнавколишнього середовища або при підвищеній теризується тим, що має; температурі, наприклад, при температурі кипіння (і) інфрачервоний спектр, який по суті відповірозчинника, хоча може бути використана будь-яка дає Фіг.1; придатна температура, що забезпечує одержання (іі) спектр комбінаційного розсіювання, який по цільового продукту. суті відповідає Фіг.2; Сольвати, такі як гідрати, D(-)тартрату одер(ііі) порошкову рентгенограму (ПР), який по сужують відповідно до звичайних методик. ті відповідає поданій у таблиці 1 або на Фіг.3; і Виділення цільової сполуки звичайно включає (іν) 13С ЯМР спектр у твердому стані, який по кристалізацію з придатного розчинника або суміші суті відповідає Фіг.4. розчинників, звичайного розчинника, реакції, звиДаний винахід включає D(-)тартрат або його чайно супроводжувану охолодженням. Наприклад, сольват, виділений у чистій формі або в суміші з D(-)тартрат можна кристалізувати зі спирту, такого іншими речовинами. Так, в одному з аспектів заяк пропан-2-ол або етанол. Підвищений вихід солі пропонований D(-)тартрат або його сольват у виможе бути отриманий випарюванням деякої кільділеній формі. кості або всього розчинника або кристалізації при У іншому аспекті запропонований D(-)тартрат підвищеній температурі з наступним контрольоваабо його сольват в очищеній формі. ним охолодженням, необов'язково постадійно. Для У ще одному аспекті запропонований D(-) тарполіпшення відтворюваності форми продукту може трат або його сольват у кристалічній формі. бути використаний ретельний контроль темпераВинахід також пропонує D(-)тартрат або його тури осадження. сольват у твердій фармацевтично прийнятній фоКристалізацію можна також ініціювати внесенрмі, такій як тверда дозована форма, особливо ням кристалів D(-)тартрату або його сольвату, але призначена для перорального введення. це не є істотним. Крім того, винахід також пропонує D(-)тартрат Якщо монотартратна сіль містить інший одно 5 76721 6 валентний солетворний іон, такий як катіон лужновведені як такі або, переважно, у вигляді фармаго металу або амонію, зазначений іон може бути цевтичних композицій, що містять також фармацепридатним чином утворений реакцією монотартвтично прийнятний носій. Придатними способами ратної солі з розчином обраного одновалентного одержання композицій з D(-)тартратом або його солетворного іона, наприклад іона металу або сольватом звичайно включають ті, що, загалом, амонію. Альтернативно, сполука (І) може бути обописані для сполуки (І) у вказаних вище публікароблена монотартратною сіллю вказаного одноціях. валентного солетворного іона. Відповідно, даний винахід пропонує також фаСполуку (І) одержують по відомих методиках, рмацевтичну композицію, що включає D(-)тартрат таких [як описані в ЕР 0306228 і WO94/05659]. або його сольват і фармацевтично прийнятний [Опис ЕР 0306228 і WO94/05659] включений сюди носій. в якості посилань. D(-)тартрат або його сольват звичайно ввоD(-)винна кислота є комерційно доступною дять у вигляді стандартної лікарської форми. сполукою. Активна сполука може бути введена будь-яким Термін "Тпочатку", використовуваний тут, звипридатним способом, але переважно перорально чайно визначається диференціальною скануючою або парентерально. Для такого використання спокалориметрією і має значення, звичайно прийняте луку звичайно застосовують у формі фармацевтив даній галузі, [наприклад, указане в чної композиції у поєднанні з фармацевтичним "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and носієм, розріджувачем і/або наповнювачем, хоча Applications", Ford and Timmins, 1989"], як "темпевказана форма композиції буде залежати від споратура, що відповідає точці перетинання базової собу введення. лінії до переходу з екстрапольованою передньою Композиції одержують змішуванням і адаптугранню переходу". ють для перорального, парентерального або місТермін "гарні властивості текучості", викорисцевого введення, і як такі вони можуть бути в фотовуваний тут, характеризує вказану сполуку, як рмі таблеток, капсул, рідких пероральних таку, що має співвідношення Хауснера менше або препаратів, порошків, гранул, пастилок, жувальних рівне 1,5, особливо, менше або рівне 1,25. пастилок, відновлювальних порошків, розчинів або "Співвідношення Хауснера" є терміном, присуспензій для ін'єкцій і вливань, супозиторіїв і йнятим у даній галузі. складів для черезшкірного введення. Кращими є Термін "профілактика станів, пов'язаних із цукомпозиції, для перорального введення, зокрема кровим діабетом", використовуваний тут, включає формовані пероральні композиції, оскільки вони лікування таких станів, як резистентність до інсулібільш зручні у використанні. ну, погіршена сприйнятливість глюкози, гіперінсуТаблетки і капсули для перорального введенлінемія і діабет вагітних. ня звичайно подані у вигляді стандартної лікарсьЦукровий діабет переважно є цукровим діабекої форми і містять звичайні наповнювачі, такі як том II типу. сполучні агенти, наповнювачі, розріджувачі, табСтани, пов'язані з діабетом, включають гіперглетуючі агенти, змащувальні речовини, розпушулікемію, резистентність до інсуліну й ожиріння. вачі, барвники, смакові добавки, і зволожуючі агеІнші стани, пов'язані з діабетом, включають гіпернти. На таблетки може бути нанесене покриття тонію, серцево-судинні захворювання, особливо добре відомими в даній галузі способами. атеросклероз, певні розлади харчування, зокрема Придатні наповнювачі включають целюлозу, регулювання апетиту і споживання їжі пацієнтами, маніт, лактозу та інші подібні агенти. Придатні рощо страждають розладами, пов'язаними з недоїзпушувачі включають крохмаль, полівінілпіролідон данням, такими як нервова анорексія, і розладами, і похідні крохмалю, такі як натрійгліколят крохмапов'язаними з переїданням, такими як ожиріння і лю. Придатні змащувальні агенти включають, накінорексія. Інші стани, пов'язані з діабетом, вклюприклад, стеарат магнію. Придатні фармацевтиччають синдром полікістозу яєчників і резистентно прийнятні зволожуючі агенти включають ність до інсуліну, індуковану прийомом стероїдів. лаурилсульфат натрію. Ускладнення станів, пов'язаних із цукровим діТверді композиції для перорального введення абетом, які охоплені тут, включають захворювання можуть бути отримані звичайними способами змінирок, особливо пов'язані з розвитком діабету тишування, наповнення, таблетування або подібнипу II, включаючи діабетичну нефропатію, гломеруми. Можуть бути використані операції повторювалонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдного змішування для розподілу активного агента в ром, гіпертонічний нефросклероз і кінцеву стадію композиціях, що включають великі кількості наповниркової хвороби. нювачів. Такі операції, певно, є звичайними в даній Як згадано вище, сполука за винаходом має галузі. корисні терапевтичні властивості. Відповідно, даРідкі препарати для перорального введення ний винахід пропонує D(-)тартрат або його сольват можуть бути, наприклад, у формі водних або масдля застосування в якості активної терапевтичної ляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або речовини. еліксирів, або можуть бути подані як сухий продукт Більш конкретно, даний винахід пропонує D(-) для відновлення перед застосуванням водою або тартрат або його сольват для застосування при іншим придатними розчинниками. Такі рідкі препалікуванні і/або профілактиці цукрового діабету, рати можуть містити звичайні добавки, такі як сустанів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких спендуючі агенти, наприклад сорбіт, сироп, метилускладнень, пов'язаних із ним. целюлоза, желатин, гідроксіетилцелюлоза, D(-)тартрат або його сольват можуть бути карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію 7 76721 8 або гідровані харчові жири; емульгатори, напридливі токсикологічні ефекти сполуки за винаходом. клад лецитин, моноолеат сорбіту, або аравійську Наступні приклади ілюструють винахід, але камедь; неводні носії (які можуть включати харчові жодним чином не обмежують його. олії), наприклад мигдальна олія, фракціонована Приклади кокосова олія, масляні складні ефіри, такі як склаПриклад 1. D(-)тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2дні ефіри гліцерину, пропіленгліколю або етиловий піридил)аміно) етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону спирт; консерванти, наприклад, метил- або пропілСуміш 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно) п-гідроксибензоату або сорбітову кислоту, і, якщо етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону (2,0г), D(-)потрібно, звичайні смакові агенти або барвники. винної кислоти (0,84г), ацетону (90мл) і деіонізоДля парентерального введення одержують ріваної води (5мл) перемішували і нагрівали до дкі стандартні лікарські форми, що містять сполуки 70°С, одержуючи прозорий розчин. Потім реакційза даним винаходом і стерильний розчинник. Спону суміш охолоджували до 21°С і розчинник видалуку залежно від розчинника і концентрації може ляли при зниженому тиску. Добавляли толуол бути або суспедовано або розчинено. Парентера(50мл), суміш перемішували і розчинник видаляли льні розчини звичайно готують розчиненням актипри зниженому тиску. До залишку добавляли етивної сполуки в розчиннику і стерилізацією фільтлацетат (50мл) і денатурований етанол (20мл), руванням перед наповненням у придатні пляшечки суміш перемішували і кип'ятили з оберненим хоабо ампули, що їх запечатують. Переважно в розлодильником і потім охолоджували до 21°С. Прочиннику розчиняють також ад'юванти, такі як місдукт збирали фільтрацією і сушили у вакуумі, одецеві анестетики, консерванти й буферні агенти. ржуючи 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокДля того щоб поліпшити стабільність, композиція си]бензил]тіазолідин-2,4-діон D(-)тартрат у вигляді може бути заморожена після заповнення в пляшебілої кристалічної твердої речовини (1,2г). 1 чки і видалення води у вакуумі. Н ЯМР (d6-ДМСО): відповідає спектру 5-[4-[2Парентеральні суспензії готують практично та(N-метил-N-(2ким же чином, за винятком того, що активну сполупіридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон ку суспендують у розчиннику замість розчинення, і D(-)тартрату. стерилізують етиленоксидом перед суспендуванПриклад 2. D(-)тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2ням у стерильному розчиннику. Переважно в компіридил)аміно) етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону позицію включають поверхнево-активну речовину Суміш 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно) або зволожуючий агент для того, щоб поліпшити етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону (4,5г) і денатуоднорідний розподіл активної сполуки. рованого етанолу (120мл) кип'ятили з оберненим Як прийнято в звичайній практиці, композиції холодильником, одержуючи прозорий розчин. Роззвичайно повинні супроводжуватися письмовими чин охолоджували до 70°С, добавляли D(-)-винну або друкарськими вказівками з використання для кислоту (1,9г) і суміш при перемішуванні кип'ятили конкретного медичного лікування. з оберненим холодильником. Розчин охолоджуваТермін "фармацевтично прийнятний", викорили до 45°С, вносили затравку кристалів 5-[4-[2-(Nстовуваний тут, охоплює сполуки, композиції та метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил] тіазоліінгредієнти для використання людиною й у ветедин-2,4-діон D(-)тартрату і піддавали впливу ультринарії; наприклад, термін "фармацевтично приразвука протягом 5 хвилин, одержуючи білу суйнятна сіль" включає і ветеринарно прийнятні солі. спензію. Суміш охолоджували до 21°С, продукт Даний винахід далі пропонує спосіб для лікузбирали фільтрацією, промивали денатурованим вання і/або профілактики цукрового діабету, стаетанолом (20мл) і сушили у вакуумі, одержуючи 5нів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких [4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил] ускладнень, пов'язаних із ним, у людини або тватіазолідин-2,4-діон D(-) тартрат у вигляді білої кририн-ссавців, що включає введення людині або сталічної твердої речовини (5,8г). тварині-ссавцю, що потребує такого лікування, Приклад 3. D(-)тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2ефективної нетоксично!" кількості D(-)тартрату або піридил)аміно) етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону його сольвату. Суміш 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно) Звичайно активний інгредієнт може бути ввеетокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону (5,0г) і пропандений у вигляді фармацевтичної композиції, опи2-олу (100мл) перемішували і кип'ятили з обернесаної тут раніше, і вона складає окремий аспект ним холодильником доти, поки не спостерігали даного винаходу. прозорий розчин. Розчин D(-)винної кислоти (2,1г) У наступному аспекті даний винахід пропонує у пропан-2-олі (30мл) при 60-70°С добавляли в застосування D(-)тартрату або його сольвату для реакційну суміш, що її потім перемішували при одержання лікарського засобу для лікування і/або кип'ятінні з оберненим холодильником протягом 5 профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних хвилин. Потім суміш охолоджували до 21°С протяіз цукровим діабетом, і деяких ускладнень, пов'ягом 90 хвилин. Продукт збирали фільтрацією, заних із ним. промивали пропан-2-олом (50мл) і сушили у вакуПри лікуванні і/або профілактиці цукрового діумі, одержуючи 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і но)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон D(-)тартрат деяких ускладнень, пов'язаних із ним, D(-)тартрат (6,7г) у вигляді білої кристалічної твердої речовиабо його сольват можуть бути взяті в таких кількони. стях, щоб забезпечити придатні дози сполуки (І), Приклад 4. D(-)тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2[вказані в ЕР 0306228, WO94/05659 або піридил)аміно) етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону WO98/55122]. Розчин D(-)-винної кислоти (8,4г) у пропан-2При вищезгаданому лікуванні не виявлені шкіолі (70мл) добавляли при перемішуванні до су 9 76721 10 спензії 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно) еток14,7 4,9 си]бензил]тіазолідин-2,4-діону (20,0г) у пропан-215,8 22,9 олі (400мл) при кип'ятінні з оберненим холодиль16,5 100 ником. Реакційну суміш перемішували при кип'я17,5 29,7 тінні з оберненим холодильником доти, поки не 17,9 11 спостерігали прозорий розчин, потім охолоджува18,2 13,4 ли до 21°С. Білу тверду речовину збирали фільт18,6 36 рацією, промивали пропан-2-олом (100мл), потім 19,4 29,3 сушили у вакуумі протягом 2 годин при 21°С, оде21,3 21,4 ржуючи 5-[4-[2-(]Ч-метил-ІЧ-(2-піридил) амі21,6 24,3 но)етокси]бензил] тіазолідин-2,4-діон D(-)тартрат 22,6 75,9 (26,9г) у вигляді білої кристалічної твердої речо23,7 15,8 вини. 24,3 49 Характеристичні дані, отримані для продукту 25,2 34 приклада 1 25,7 43 Спектр поглинання інфрачервоних променів 26,4 14,3 дисперсії продукту в мінеральній олії одержують 27,2 28,6 при використанні спектрометра Nicolet 710 FT-IR 27,4 22,3 при роздільній здатності 2см-1 (Фіг.1). Дані були 28,3 15,1 отримані на інтервалах 1см-1. Смуги спостерігають 29,2 29,6 при: 3385, 2792, 1751, 1700, 1646, 1621, 1545, 1512, 29,6 8,7 1466, 1416, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1217, 30,4 9,4 1168, 1153, 1076, 1060, 1033, 999, 927, 901, 835, 30,7 14,3 773, 752, 716, 688, 618, 603, 589, 556, 527, 507см-1. 31,1 14,9 Інфрачервоний спектр твердого продукту ре31,6 13,6 єстрували, використовуючи спектрометр Perkin32,1 12,4 Elmer Spectrum One FT-IR, постачений універса33,3 15,2 льним автоматичним пристроєм зчитування. Сму33,8 16,6 ги спостерігають при: 3384, 2937, 2787, 1751, 1694, 1645, 1620, 1609, ЯМР спектр продукту у твердому стані (Фіг.4) 1543, 1511, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, реєстрували на приладі Bruker AMX360, що пра1232, 1217, 1167, 1153, 1141, 1075, 1059, 1032, цює при 90,55МГц. Тверду речовину розміщували 998, 927, 899, 832, 772, 751, 715, 686, 658см-1. в 4мм цирконієвому роторі MAS, обладнаному Спектр комбінаційного розсіювання продукту кришкою Kel-F, і ротор обертали з частотою бли(Фіг.2) реєстрували з використанням зразка в трузько 10кГц. Спектр 13С MAS одержували шляхом бці ЯМР, використовуючи Nicolet 960 E.S.P. FTкрос-поляризації спареними протонами HartmannRaman спектрометр при роздільній здатності 4см-1 Hahn (CP час контакту 3м/сек, час повтору 15сек), і із порушенням лазером Nd:V04 (1064нм) із вихідпротони розпарювали під час захоплення, викориною потужністю 400мВт. Смуги спостерігають при: стовуючи двоімпульсну фазову модульовану 3101, 3065, 3043, 2920, 1748, 1700, 1610, 1584, (ДІФМ) складну послідовність. Хімічні зсуви були 1545, 1471, 1439, 1390, 1358, 1320, 1293, 1236, приведені до зовнішнього стандарту карбоксилат1207, 1177, 1146, 1060, 1035, 982, 930, 901, 828, ного сигналу гліцину на 176,4ч/млн щодо TMS і 774, 741, 659, 638, 621, 604, 507, 468, 431, 397, спостерігалися при: -1 349, 281, 99,8см . 181,2, 179,0, 177,4, 174,7, 173,0, 158,2, 156,9, Порошкову рентгенограму продукту (Фіг.3) ре150,3, 145,6, 144,7, 141,9, 139,3, 136,1, 131,7, єстрували, використовуючи такі умови: анодна 126,6, 118,1, 113,7, 111,0, 110,0, 75,2, 74,6, 73,7, трубка - Сu, напруга генератора 40кВ, струм гене73,0, 64,6, 56,6, 55,7, 50,8, 47,4, 40,6, 38,8, 36,7, ратора 40мА, початковий кут 2,0°2 , кінцевий кут 34,8см-1. 35,0°2 , крок 0,02°2 , час кроку 2,5сек. ХарактериВластивості D(-)тартрату, визначені для простичні кути ПР і відносна інтенсивність приведені в дукту приклада 4 Таблиці. Стабільність D(-)тартрату у твердому стані Стабільність у твердому стані лікарської речоТаблиця 1 вини визначали при збереженні приблизно 1,0г матеріалу в скляній пляшечці при і) температурі Κут Відносна інтенсивність 40°С/75% відносної вологості (ВВ), відкритому % 2 ° збереженні, протягом 1 місяця, і b) при 50°С, за6,4 10,2 критому, протягом 1 місяця. Матеріал в обох ви7,9 11,6 падках аналізували методом ВЕЖХ для визначення кінцевого вмісту і продуктів розкладання в обох 9,7 3,6 випадках. 10,6 4,3 a) 40°С/75% ВВ: не спостерігали істотного роз12,2 11,9 кладання (аналіз ВЕРХ - 96% від початкового). 12,8 10,4 b) 50°С: не спостерігали істотного розкладання 13,1 7,9 (аналіз ВЕРХ - 98% від початкового). 14,1 7,3 Властивості текучості D(-)тартрату 11 76721 12 Співвідношення об'ємної щільності й об'ємної Pharmacopeia, USP 23, 1995, "Melting range щільності після ущільнення постукуванням (відноor temperature. Procedure for Class la"], використошення Хауснера) D(-)тартрату визначали, викоривуючи прилад Buchi 545 для визначення темперастовуючи стандартні методи ("Pharmaceutics - The тури плавлення. Science of Dosage Form Design", editor M.Aulton, Температура плавлення: 181,6°С. 1988, published by Churchill Livingstone). ВідношенТпочаткуD(-)тартрату ня Хауснера: 1,2. Тпочатку лікарської речовини визначали дифеТемпература плавлення D(-)тар трату ренційною скануючою калориметрією, використоТемпературу плавлення D(-)тартрату визнавуючи апарат Perkin-Elmer DSC7 Тпочатку (10°С/хв, чали відповідно до методики, [описаної в US закрита чашка): 187°С. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601