Тартратна сіль похідної тіазолідиндіону

1. Сполука DL-тартратна сіль 5-[4-[2-(N-метилN- (2-піридил) аміно) етокси] бензил]тіазолідин2,4-діону або її сольват. 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що має: (і) інфрачервоний спектр, який по суті відповідає фіг. 1; (іі) спектр комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає Фіг.2; (ііі) порошкову рентгенограму (ПР), яка по суті відповідає поданій у Таблиці 1 або на Фіг.3; або (iv) 13С ЯМР спектр у твердому стані, який по суті відповідає Фіг.4. 3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що має дві або більше характеристик з: (і) інфрачервоного спектра, який по суті відповідає Фіг.1; і (іі) спектра комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає Фіг.2; і (ііі) порошкової рентгенограми (ПР), яка по суті відповідає поданій у Таблиці 1 або на Фіг.3; і (iv) 13С ЯМР спектра у твердому стані, який по суті відповідає Фіг.4. 4. Сполука за будь-яким з пп.1-3 в очищеній формі. 5. Сполука за будь-яким з пп.1-3 у твердій дозованій формі. C2 2 (19) 1 3 76720 4 гіполіпідемічну дію. Сполука приклада 30 (iv) 13С ЯМР спектр у твердому стані, який по ЕР0306228 являє собою 5-[4-[2-(N-метил-N-(2суті відповідає Фіг.4. піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діоном Даний винахід включає DL-Тартрат або його (далі названа "Сполукою (І)"). сольват, виділений у чистій формі або в суміші з У публікації [міжнародної заявки WO94/05659] іншими матеріалами. Таким чином, в одному аспеописані певні солі сполук, які представлені в кті представлений DL-Тартрат або його сольват у [ЕР0306228], однією з яких є тартратна сіль. Кравиділеній формі. щою сіллю у [WO94/05659] є сіль малеїнової кисВ іншому аспекті поданий DL-Тартрат або його лоти. сольват в очищеній формі. Було виявлено, що Сполука (І) утворює нову У ще одному аспекті DL-Тартрат або його сотартратну сіль (далі названу "DL-Тартрат"). Нельват подані в кристалічній формі. сподівано було виявлено, що кристалічна структуТакож даний винахід представляє DL-Тартрат ра DL-Тартрату відрізняється від структури як Dабо його сольват у твердій фармацевтично прийнтартрату, так і від L-тартрату або твердих сумішей ятній формі, такій як тверда дозована форма, осоD- і L-тартратних солей. бливо призначена для перорального введення. Новий DL-Тартрат є стабільним кристалічним Крім того, даний винахід представляє DLпродуктом із високою температурою плавлення, Тартрат або його сольват у фармацевтично приотже, він підходить для об'ємного одержання й йнятній формі, особливо в об'ємній формі, причообробки. DL-Тартрат підходить для фармацевтичму така форма особливо підходить для фармацених процесів у великому масштабі, особливо вивтичної обробки, особливо для виробничих робничих процесів, що потребують або при яких процесів, що потребують або при яких виділяється виділяється тепло, наприклад подрібнювання, сутепло, наприклад подрібнювання; сушіння теплом, шіння в псевдозрідженому прошарку, сушіння розособливо сушіння в псевдозрідженому прошарку пиленням, обробка в гарячому розплаві і стериліабо сушіння розпиленням; обробка в розплаві; зація в автоклаві. DL-Тартрат також може бути стерилізація нагріванням, така як стерилізація в отриманий ефективним, економічним і відтворюавтоклаві. ваним способом, що особливо підходить для веДалі, даний винахід представляє DL-Тартрат ликомасштабного промислового виробництва. або його сольват у фармацевтично прийнятній Новий DL-Тартрат також має корисні фармаформі, особливо в об'ємній формі, особливо у фоцевтичні властивості і, зокрема, показаний для рмі, яка пройшла обробку у виробничих процесах, лікування і/або профілактики цукрового діабету, які потребують або при яких виділяється тепло, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і певних наприклад, у подрібненій формі; у висушеній тепускладнень, пов'язаних з ним. лом формі, особливо формі, висушеній у псевдозОтже, даний винахід стосується DL-тартратної рідженому прошарку, або висушеній розпиленням солі 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси] формі; в формі, обробленій у розплаві; в формі, бензил]тіазолідин-2,4-діону або її сольвату. стерилізованій нагріванням, як-от форма, стериліDL-Тартрат є монотартратною сіллю. зована в автоклаві. Монотартратні солі також необов'язково місПридатним сольватом є гідрат. тять інший солетворний одновалентний іон, такий Даний винахід також представляє спосіб одеяк катіон лужного металу або амонію. ржання DL-Тартрату або його сольвату, що відрізВ одному кращому варіанті, DL-Тартрат має няється тим, що 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил) інфрачервоний спектр, який по суті відповідає аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (Сполука Фіг.1. (І)) або його сіль, переважно диспергований або У іншому кращому варіанті, DL-Тартрат має розчинений у придатному розчиннику, піддають спектр комбінаційного розсіювання (романівський взаємодії з джерелом іона DL тартрату і потім, за спектр), який по суті відповідає Фіг.2. необхідністю, одержують сольват отриманого DLУ іншому кращому варіанті, DL-Тартрат має Тартрату; і виділяють DL-Тартрат або його сольпорошкову рентгенограму (ПР), яка по суті відповат. відає поданій у таблиці або на Фіг.3. Придатним розчинником у реакції є алканол, В іншому кращому варіанті, DL-Тартрат має наприклад пропан-2-ол або вуглеводень, такий як 13 С ЯМР спектр у твердому стані, який по суті відтолуол, кетон, як ацетон, складний ефір, як етилаповідає Фіг.4. цетат, простий ефір, як тетрагідрофуран, нітрил, У іншому кращому варіанті, DL-Тартрат має як ацетонітрил, або галогенований вуглеводень, температуру плавлення в інтервалі від 190 до такий як дихлорметан або вода, або органічна 195°С, переважно таку як від 190 до 193°С, наприкислота, така як оцтова кислота; або їхня суміш. клад 191,7°С. Джерелом іона DL-Тартрату є DL-винна кислоУ кращому варіанті, даний винахід відноситься та. DL-винну кислоту переважно добавляють у до DL-тартратної солі 5-[4-[2-(N-метил-N-(2вигляді твердої речовини або в розчині, наприпіридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, клад, у воді або в нижчому спирті, такому як метащо характеризується тим, що має: нол, етанол або пропан-2-ол, або в суміші розчин(і) інфрачервоний спектр, який по суті відповіників. Альтернативним джерелом іона DL-тартрату дає Фіг.1; і є придатним чином розчинна основна сіль винної (іі) спектр комбінаційного розсіювання, який по кислоти, наприклад тартрат амонію або сіль винсуті відповідає Фіг.2; і ної кислоти й аміну, наприклад етиламіну або діе(ііі) порошкову рентгенограму (ПР), яка по суті тиламіну. відповідає поданій у таблиці або на Фіг.3; і 5 76720 6 Концентрація Сполуки (І) переважно складає тами, що страждають розладами, пов'язаними з від 2 до 25%мас./об., більш переважно, в інтервалі недоїданням, такими як нервова анорексія, і розвід 5 до 20%. Концентрація розчину винної кислоти ладами, пов'язаними з переїданням, такими як переважно складає від 4 до 40%мас./об. ожиріння і кінорексія. Інші стани, пов'язані з діабеЗвичайно реакцію здійснюють при температурі том, включають синдром полікістозу яєчників і ренавколишнього середовища або при підвищеній зистентність до інсуліну, що викликається прийотемпературі, наприклад, при температурі кипіння мом стероїдів. розчинника, хоча може бути використана будь-яка Ускладнення станів, пов'язаних із цукровим діпридатна температура, що забезпечує одержання абетом, що входять до об'єму даного винаходу, необхідного продукту. включають захворювання нирок, особливо захвоСольвати, такі як гідрати, DL-Тартрату одеррювання нирок, пов'язані з розвитком діабету II жують звичайними методами. типу, включаючи діабетичну нефропатію, гломеВиділення необхідної сполуки звичайно вклюрулонефрит, гломеросклероз, нефротичний синдчає кристалізацію з придатного розчинника або ром, гіпертензивний нефросклероз і кінцеву стадію суміші розчинників, звичайно розчинника реакції, захворювання нирок. звичайно супроводжувану охолодженням. НаприЯк вказано вище, сполука відповідно до даноклад, DL-Тартрат може бути кристалізований зі го винаходу має корисні терапевтичні властивості, спирту, такого як етанол, або кетон, як ацетон, або отже, даний винахід представляє DL-Тартрат або вода, або з їхньої суміші. Поліпшений вихід солі його сольват для застосування в якості активної може бути отриманий випарюванням деякої кільтерапевтичної речовини. кості або всього розчинника або кристалізацією Більш конкретно, даний винахід представляє при підвищеній температурі з наступним контроDL-Тартрат або його сольват для застосування льованим охолодженням, необов'язково, постадля лікування і/або профілактики цукрового діабедійно. Для поліпшення відтворюваності форми ту, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і окрепродукту може бути використаний ретельний контмих ускладнень, пов'язаних із ним. роль температури осадження. DL-Тартрат або його сольват можуть вводитиКристалізація також може бути ініційована ся як такі або, переважно, у вигляді фармацевтичвнесенням кристалів DL-Тартрату або його сольної композиції, що також включає фармацевтично вату, але це не істотно. прийнятний носій. Придатні методи одержання Якщо монотартратна сіль містить інший однокомпозицій із DL-Тартрату або його сольватів звивалентний солетворний іон, такий як катіон лужночайно включають такі, що описані для Сполуки (І) го металу або амонію, вказаний іон може бути у вказаних вище публікаціях. придатним чином утворений реакцією монотартОтже, даний винахід також представляє фарратної солі з розчином обраного одновалентного мацевтичну композицію, що включає DL-Тартрат солетворного іона, наприклад іона металу або або його сольват і фармацевтично прийнятний амонію. Альтернативно, Сполука (І) може бути носій. оброблена монотартратною сіллю вказаного одDL-Тартрат або його сольват звичайно ввоновалентного солетворного іона. дять у вигляді стандартної лікарської форми. Сполуку (І) одержують відомими методами, Активна сполука може вводитися будь-яким такими, як методи, описані в [ЕР0306228 і придатним способом, але звичайно пероральним WO94/05659]. Описи [ЕР0306228 і WO94/05659] або парентеральним способом. Для такого застовключені сюди в якості посилань. сування, сполуку звичайно застосовують у вигляді DL винна кислота є комерційно доступною фармацевтичної композиції в поєднанні з фармасполукою. цевтичним носієм, розріджувачем і/або наповнюУ даному описі термін "Тпочатку" звичайно вивачем, хоча певна форма композиції залежить від значається диференційною скануючою калоримеспособу введення. трією, і має значення, звичайно прийняте в даній Композиції одержують змішуванням і адаптугалузі, наприклад, згадане в ["Pharmaceutical ють для перорального, парентерального або місThermal Analysis, Techniques and Applications", цевого введення, як такі, вони можуть мати форму Ford and Timmins, 1989], як "температура, що відтаблеток, капсул, рідких пероральних препаративповідає точці перетинання базової лінії до перехоних форм, порошків, гранул, пастилок, жувальних ду з екстрапольованою передньою гранню перепастилок, відновлюваних порошків, розчинів або ходу". суспензій для ін'єкцій і вливання, супозиторіїв і Використаний у даному описі термін "профіласкладів для черезшкірного введення. Найкращі ктика станів, пов'язаних із цукровим діабетом" композиції для перорального введення, зокрема включає лікування станів, таких як резистентність формовані композиції для перорального введення, до інсуліну, погіршена сприйнятливість глюкози, тому що вони зручніші у використані. гіперінсулінемія і діабет вагітних. Таблетки і капсули для перорального введенЦукровий діабет переважно є цукровим діабеня звичайно подані у вигляді стандартної лікарсьтом II типу. кої форми і містять звичайні наповнювачі, як-от Стани, пов'язані з діабетом, включають гіпергзв'язувальні агенти, наповнювачі, розріджувачі, лікемію і резистентність до інсуліну, й ожиріння. таблетуючі агенти, змащувальні речовини, розпуІнші стани, пов'язані з діабетом, включають гіпершувачі, барвники, смакові добавки і зволожуючі тензію, серцево-судинні захворювання, особливо агенти. Таблетки можуть бути покриті оболонками атеросклероз, окремі розлади харчування, зокрез використанням звичайних методів, добре відома регулювання апетиту і споживання їжі пацієнмих у даній галузі. 7 76720 8 Придатні наповнювачі включають целюлозу, приклад, термін "фармацевтично прийнятна сіль" маніт, лактозу та інші подібні агенти. Придатні ровключає ветеринарно-прийнятні солі. зпушувачі включають крохмаль, полівінілпіролідон Даний винахід далі представляє спосіб лікуі похідні крохмалю, такі як натрійгліколят крохмавання і/або профілактики цукрового діабету, сталю. Придатні змащувальні речовини включають, нів, пов'язаних із цукровим діабетом, і певних наприклад, стеарат магнію. Придатні фармацевускладнень, пов'язаних з ним, у людини або тватично прийнятні зволожуючі агенти включають рин-ссавців, що включає введення ефективної лаурилсульфат натрію. нетоксичної кількості DL-Тартрату або його сольТверді композиції для перорального введення вату людині або тварині-ссавцю, що потребує таможуть бути отримані звичайними методами змікого лікування. шування, наповнення, таблетування або подібниАктивний інгредієнт може вводитися у вигляді ми. Повторювані операції змішування можуть бути фармацевтичної композиції, вказаної вище, і такі використані для розподілу активного інгредієнта в форми є окремим аспектом даного винаходу. композиції, що включає великі кількості наповнюУ іншому аспекті даний винахід представляє вачів. Такі операції, певно, є звичайними в даній застосування DL-Тартрату або його сольвату для галузі. одержання лікарського засобу для лікування і/або Рідкі препаративні форми для перорального профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних введення можуть включати, наприклад, водні або із цукровим діабетом, і певних ускладнень, пов'ямасляні суспензії, розчини, емульсії, сиропи або заних з ним. еліксири, або можуть бути подані у вигляді сухого При лікуванні і/або профілактиці цукрового діпродукту для відновлення водою або іншими приабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і датними розчинниками перед застосуванням. Такі певних ускладнень, пов'язаних з ним, DL-Тартрат рідкі препаративні форми можуть містити звичайні або його сольват можуть бути взяті в таких кількодобавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад стях, щоб забезпечити придатні дози Сполуки (І), сорбіт, сироп, метилцелюлозу, желатин, гідроксіетакі, як описані в [ЕР0306228, WO94/05659 або тилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеаWO98/55122]. рату алюмінію або гідровані харчові жири, емульПри проведенні описаного вище лікування гуючі агенти, наприклад лецитин, моноолеат сполуками відповідно до даного винаходу жодних сорбіту або аравійську камедь; неводні носії (які побічних токсикологічних ефектів виявлено не буможуть включати харчові олії), наприклад мигдало. льну олію, фракціоновану кокосову олію, масляні Наведені нижче приклади ілюструють даний складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, винахід, але не обмежують його. пропіленгліколь або етиловий спирт; консерванти, Приклади такі як, наприклад, метил- або пропіл-пПриклад 1. DL тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2гідроксибензоат або сорбітова кислота, і, на бапіридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону жання, звичайні смакові добавки або барвники. Суміш 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно) Для парентерального введення одержують ріетокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону (10г) і етанолу дкі стандартні лікарські форми, що містять сполуки (300мл) перемішують і кип'ятять з оберненим ховідповідно до даного винаходу і стерильний розлодильником з одержанням прозорого розчину. чинник. Сполука, залежно від розчинника і конценДобавляють гарячий розчин DL-винної кислоти трації, може бути або суспедована, або розчинена. (4,2г) у етанолі (80мл) (отриманий кип'ятінням з Парентеральні розчини звичайно одержують розоберненим холодильником протягом 15 хвилин). чиненням активної сполуки в розчиннику і стериліРозчин перемішують при кип'ятінні з оберненим зацією фільтруванням до заповнення в придатні холодильником доти, поки не почнеться кристаліпляшечки або ампули, що їх потім запечатують. зація, і суміш потім охолоджують до температури Переважно, у розчиннику також можуть бути роз21°С і перемішують при цій температурі протягом чинені ад'юванти, такі як місцеві анестетики, кон2,5 годин. Продукт збирають фільтрацією, промисерванти і буферні агенти. Для поліпшення стабівають етанолом (100мл) і сушать у вакуумі над льності композиція може бути заморожена після пентоксидом фосфору протягом 4 годин з одерзаповнення в пляшечки і видалення води у вакуужанням DL-тартрату 5-[4-[2-(N-метил-N-(2мі. піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону Парентеральні суспензії одержують практично (14,2г) у вигляді білої кристалічної твердої речовитим же методом, за винятком того, що активну ни. 1 сполуку суспендують у розчиннику замість розчиH ЯМР (d6-ДМСО): відповідає DL-тартрату 5нення, і стерилізують етиленоксидом до суспенду[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил] вання в стерильному розчиннику. Переважно, для тіазолідин-2,4-діону. поліпшення однорідного розподілу активної сполуПриклад 2. DL-тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2ки, у композицію включають поверхнево-активну піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону речовину або зволожуючий агент. Суміш 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно) Відповідно до звичайної практики, композиції етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону (3,0г) і ацетону звичайно супроводжуються письмовими або дру(50мл) перемішують при кип'ятінні з оберненим карськими вказівками щодо використання для конхолодильники протягом 50 хвилин. Добавляють кретного медичного лікування. гарячий прозорий розчин DL-винної кислоти (1,27г) У даному описі термін "фармацевтично прийну воді (6,0мл). Реакційну суміш кип'ятять з обернеятний" охоплює сполуки, композиції й інгредієнти ним холодильником протягом 5 хвилин, потім оходля використання людиною й у ветеринарії: налоджують до температури 21°С. Білу тверду речо 9 76720 10 вину збирають фільтрацією, промивають ацето19,6 5 ном (50мл) і сушать при зниженому тиску протягом 20,0 28,8 1,8год. при температурі 21°С з одержанням DL20,3 12,3 тартрату 5-[4-[2-(N-метил-N-(220,9 22,7 піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону 21,8 26,2 (4,0г) у вигляді білої кристалічної твердої речови22,1 41,8 ни. 22,9 17,2 Характеристичні дані, отримані для продукту 23,5 14,3 приклада 1 23,8 34,4 Спектр поглинання інфрачервоних променів 24,0 22,3 дисперсії продукту в мінеральній олії одержують 24,4 15,4 за допомогою Nicolet 710 FT-IR спектрометра при 24,9 39,6 роздільній здатності 2см-1 (Фіг.1). Дані були отри25,6 14,5 мані на інтервалах 1см-1. Смуги спостерігають при: 3451, 1751, 1696, 1639, 1630, 1610, 1539, 1513, 25,9 16,8 1461, 1414, 1378, 1352, 1287, 1269, 1234, 1208, 26,7 24,5 1175, 1155, 1133, 1076, 1058, 1000, 922, 902, 839, 26,9 26,3 750, 713, 673, 600, 525, 508см-1. 27,7 12,2 Інфрачервоний спектр твердого продукту ре27,9 10,6 єструють за допомогою Perkin-Elmer Spectrum One 28,8 33,8 FT-IR спектрометра, обладнаного універсальним 29,1 12,7 автоматичним пристроєм зчитування. Смуги спо30,0 11,9 стерігають при: 3457, 3070, 2785, 1750, 1694, 1639, 30,6 17,4 1628, 1610, 1543, 1512, 1462, 1414, 1352, 1314, 31,5 9,3 1287, 1270, 1233, 1208, 1185, 1175, 1153, 1132, 32,0 7,3 1075, 1057, 1039, 1001, 983, 922, 902, 838, 827, 32,5 6,1 775, 749, 712, 668см-1. 33,4 7,4 Спектр комбінаційного розсіювання продукту 34,2 8,7 (Фіг.2) реєструють із використанням зразка в трубці ЯМР, використовуючи Nicolet 960 E.S.P. FT34,6 10 Raman спектрометр, при роздільній здатності 4см-1 із порушенням Nd:V04 лазером (1064нм) із вихідЯМР спектр продукту у твердому стані (Фіг.4) ною потужністю 400мВт. Смуги спостерігають при: реєструють на приладі Bruker AMX360, що працює 3103, 3046, 2956, 2924, 2901, 2859, 1749, 1712, при 90,55МГц: тверду речовину розміщують у 4мм 1610, 1584, 1545, 1463, 1444, 1384, 1353, 1333, цирконієвому MAS роторі, обладнаному кришкою 1316,1292, 1240, 1208, 1185, 1174, 1152, 1112, Kel-F, і ротор обертають із частотою близько 1095, 1039, 984, 922, 902, 828, 778, 742, 667, 637, 10кГц. 13С MAS спектр одержують крос-1 622, 601, 540, 471,422, 401, 347, 282, 108см . поляризацією спареними протонами ХартманнаПорошкову рентгенограму продукту (Фіг.3) реХана (час контакту СР 3мсек, час повтору 15сек.) і єструють із використанням таких умов: анодна протони розпарювали під час захоплення, викоритрубка-Сu, напруга генератора: 40кВ, струм генестовуючи модульовану двоімпульсну фазову ратора: 40мА, початковий кут: 2,0°2 , кінцевий кут: (МДІФ) складну послідовність. Хімічні зсуви приведені до зовнішнього стандарту карбоксилатного 35,0°2 , крок: 0,02°2 , час кроку: 2,5 секунди. Хасигналу гліцину при 176,4ч/млн щодо TMS і спорактеристичні кути ПР і відносна інтенсивність стерігаються при: показані в Таблиці. 177,9, 176,7, 174,6, 169,9, 156,3, 147,9, 137,5, 132,5, 126,3, 117,1, 116,1, 112,6, 111,1,109,8, 107,2, Таблиця 74,2, 72,3, 65,9, 55,7, 49,5, 40,2, 38,3, 35,1ч/млн. Властивості DL-Тартрату, визначені для проКут Відн. інтенсивність дукту приклада 1. 2-тета° % Стабільність DL-Тартрату у твердому стані 6,4 15,3 Стабільність у твердому стані лікарської речо8,3 1,7 вини визначають при зберіганні приблизно 1,0г 10,4 3,2 матеріалу в скляній пляшечці при і) температурі 12,4 5 40°С/75% відносної вологості (ВВ), відкритій, про12,7 4,9 тягом 1 місяця і b) температурі 50°С, закритій, про13,4 27,8 тягом 1 місяця. Матеріал тестують за допомогою 14,0 18,9 ВЕРХ для визначення кінцевого вмісту і продуктів 14,4 8,3 розкладання в обох випадках. 15,2 8,5 а) 40°С/75% ВВ: істотного розкладання не ви16,1 10,1 явлено (ВЕРХ 97% від вихідного). 16,6 13,2 б) 50°С: істотного розкладання не виявлено (ВЕРХ 99% від вихідного). 17,1 23,6 Температура плавлення DL-Тартрату 17,8 100 Температуру плавлення DL-Тартрату визна18,4 10 чають методом, описаним у Фармакопеї США, 18,6 24,3 11 76720 12 [USP 23, 1995, "Melting range or temperature, Тпочатку (10°С/хвилину, закрита чашка): 202°С. Procedure for Class 1a"], використовуючи прилад Розчинність DL-Тартрату Розчинність матеріадля визначення температури плавлення Buchi 545. лу визначають додаванням води в аліквотах від 1 Температура плавлення: 191,7°С. до 1000мл приблизно 100мг лікарського засобу до Тпочатку DL-Тартрату. розчинення порошку. Візуальна розчинність підтТпочатку лікарської речовини визначають дифеверджується ВЕРХ насиченого розчину. Розчинренціальною скануючою калориметрією з викорисність: 1мг/мл. танням апарата Perkin-Elmer DSC7. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601