Спосіб зниження рівнів ліпідів та лікування хвороб, пов’язаних з ними, за допомогою аналогів сибутраміну (варіанти) та фармацевтичний препарат (варіанти)

Цей винахід має відношення до способу поліпшення рівнів ліпідів в організмі людини. Ускладнення від атеросклерозу, такі як інфаркт міокарду, параліч і враження периферійних судин є основним чинником смертності і хворобливості. Крім того, на якість життя мільйонів людей негативно впливає ангіна і серцева недостатність, викликана коронарною хворобою серця. Гіперліпідемія асоціюється з підвищеним ризиком розвитку таких становищ. З цієї причини бажано розуміти етіологію гіперліпідемії і розробити ефективні лікувальні заходи для даного становища. Гіперліпідемія визначається як перевищення рівнів холестерину плазми і тригліцериду над "нормальними" рівнями (95-й процентиль рівнів звичайного населення). Однак, ідеальний рівень холестерину є значно меншим за нормальний рівень звичайного населення. Багато людей мають рівні холестерину вище ідеального (гіперхолестеринемія) і знаходяться, таким чином, у підвищеному ризику щодо хвороби коронарної артерії (ХКА). Відомо, що зниження рівня холестерину у таких людей є дуже ефективним щодо зниження ризику ХКА. Гіпертригліцеридемія також може бути пов'язаною з атеросклерозом і може, у крайніх випадках, зумовлювати панкреатит, потенційно утворюючий загрозу для життя. Існує декілька шляхів, за якими лікування людей з високими ліпідними рівнями може бути ефективним. Вони включають зниження загального рівня холестерину, зниження загального рівня тригліцериду і підвищення співвідношення холестерину з ліпопротеїном високої щільності (ЛВЩ) до холестерину з ліпопротеїном низької щільності (ЛНЩ). Це останнє удосконалення є важливим, оскільки існують свідчення того, що ЛНЩ є проатерогенним, а ЛВЩ - антиатерогенним, отже підвищення відношення ЛВЩ:ЛНЩ забезпечує якість захисту від атеросклерозу і ХКА. Гіперліпідемія може виникнути через генетичне захворювання, внаслідок інших медичних умов або впливу довкілля або комбінації цих чинників. Несподівано, було виявлено, що уведення певних арилциклобутилалкіламінових сполук впливає на зниження ліпідних рівнів, зокрема рівнів холестерину і тригліцериду. Таким чином, даний винахід передбачає спосіб профілактики і/або лікування гіперліпідемії, гіперхолестеринемії або гіпертригліцеридемії, який полягає у введенні людині, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою І І включно з енантіомерами і фармацевтично прийнятними її солями, у яких R1 і R2 є незалежно Η або метилом, у поєднані з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Спосіб також може бути використаний у профілактиці атеросклерозу, коронарної хвороби серця і/або хвороби коронарної артерії в людей з підвищеним ризиком розвинення таких становищ. Створення та застосування сполук за формулою І, таких як Ν,Ν-диметил-1-[1-(4хлорофеніл)циклобутил]-3-метилбутиламін (або N-{1-[1-(4-хлорофеніл)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,Nдиметиламін) і їх солей для лікування депресії наведені в описі до британського патенту 2098602. Застосування сполук за формулою І, таких як N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофеніл)циклобутил]-3метилбутиламін та його солей для лікування хвороби Паркінсона описане в європейському патенті №252206. Застосування N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофеніл)-циклобутил]-3-метилбутиламіну і його солей для лікування розладів церебральної функції описане в патенті США 4939175. Застосування гідрохлориду N,Nдиметил-1-[1-(4-хлорофеніл)циклобутил]-3-метилбутиламіну в лікуванні ожиріння описане в європейському патенті №397831. Найбільш прийнятною формою цієї сполуки є моногідрат гідрохлориду N,N-диметил-1-[1(4-хлорофеніл)циклобутил]-3-метилбутиламіну (моногідрат гідрохлориду сибутраміну), який описаний в європейському патенті №230742. Застосування N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофеніл)-циклобутил]-3метилбутиламіну і його солей для покращання толерантності до глюкози в людей, які мають погіршену толерантність до глюкози або інсулінонезалежний цукровий діабет, описане в оприлюдненій заявці РСТ W095/20949. Фахівці у галузі можуть зрозуміти, що сполуки за формулою І можуть існувати як солі фармацевтично прийнятних кислот. Приклади таких солей включають гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, метаносульфонати, нітрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати тартрати [наприклад, (+)-тартрати, (-)тартрати або їх суміші, включаючи рацемічні суміші], сукцинати, бензоати і солі амінокислот, таких як глутамінова кислота. Сполуки за формулою І та їх солі можуть існувати у формі сольватів (наприклад, гідрати). Фахівці у галузі можуть зрозуміти, що сполуки за формулою І мають хіральний центр. Якщо сполука за формулою І містить один хіральний центр, вона може існувати у дво х енантіомерних формах. Даний винахід включає використання індивідуальних енантіомерів і сумішей енантіомерів. Енантіомери можуть бути розділеними за методами, які відомі фахі вцям у галузі, наприклад, створенням діастереоізомерних солей або комплексів, які можуть бути відокремлені, наприклад, кристалізацією; через створення діастереоізомерних похідних, які можуть бути відокремлені, наприклад, кристалізацією, газо-рідинною або рідинною хроматографією; вибірковою реакцією одного енантіомера з енантіомер-специфічним реагентом, наприклад, ферментне окислення або відновлення, з наступним розділенням змінених і незмінених енантіомерів; або газо-рідинною або рідинною хроматографією в хіральному середовищі, наприклад, на хіральному носії, наприклад, кварці, з граничним хіральним лігандом або в присутності хірального розчинника. Бажано було б, щоб у разі перетворення потрібного енантіомеру на іншу хімічну сутність однією з описаних вище процедур розділення, здійснювався наступний крок з визволення потрібної енантіомерної форми. На відміну від цього, специфічні енантіомери можуть бути синтезовані асиметричним синтезом, з використанням оптично активних реагентів, підкладинок, каталізаторів або розчинників, або перетворенням одного енантіомера в інший шляхом асиметричної трансформації. Специфічними сполуками за формулою І є N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофеніл)-циклобутил]-3 метилбутиламін, N-{1-[1-(4-хлорофеніл)циклобутил]-3-метилбутил}-N-метиламін і 1-[1-(4-хлорофеніл)циклобутил]-3-метилбутиламін, включаючи рацемати, індивідуальні енантіомери і їх суміші та фармацевтично прийнятні їх солі. Найбільш бажаною сполукою за формулою І є N,N-диметил-1-[1-(4хлорофеніл)-циклобутил]-3-метилбутиламін або його сіль, наприклад, гідрохлорид. Найбільш прийнятною формою цього гідрохлориду є його моногідрат. Сполука за формулою І може уводитися в будь-яких відомих фармацевтичних препаративних формах. Кількість сполуки, яку належить уводити, залежатиме від декількох чинників, включаючи вік пацієнта, тяжкість стану і останню медичну історію пацієнта, і завжди знаходиться в межах доладного розсуду лікаря, що робить уведення, але зазвичай передбачається, що дозування сполуки для уведення знаходитиметься в діапазоні від 0,1 до 50мг, переважно від 1 до 30мг у день, за один або більше прийомів. Препаративні форми для перорального застосування є найбільш прийнятними композиціями для застосування за даним винаходом і це такі відомі фармацевтичні форми для подібного уведення як, наприклад, пігулки, капсули, гранули, сиропи і водні або олійні суспензії. Сполучні речовини, які використовуються в приготуванні цих сполук є такими сполучними речовинами, що відомі у фармацевтичній галузі. Пігулки можуть готуватися з суміші активної сполуки і наповнювачів, наприклад, фосфату кальцію; розподільних речовин, наприклад, кукурудзяного крохмалю; змащувальних речовин, наприклад, стеарату магнію; зв'язувальних речовин, наприклад, мікрокристалічної целюлози або полівінілпірролідона й інших необов'язкових інгредієнтів, відомих у галузі, щоб уможливити створення пігулки із суміші у відомі способи. Пігулки, у разі потреби, можуть створюватися з покриттям з використанням відомих способів і сполучних речовин, які можуть включати покриття, що р уйнується в шлунково-кишковому тракті, використовуючи, наприклад, фталат гідроксипропілметилцелюлози. Пігулки можуть бути сформовані в спосіб, відомий фа хівцям у галузі, таким чином, щоб впровадити тривале визволення сполук за даним винаходом. Такі пігулки, у разі потреби, можуть бути забезпечені у відомі способи покриттями, що руйн уються в шлунковокишковому тракті, наприклад, з використанням фталату ацетату целюлози. Так само, капсули, наприклад, тверді або м'які желатинові капсули, що містять активну сполуку з доданням або без додання сполучної речовини, можуть готуватися у відомі способи і, у разі потреби, забезпечуватися у відомий спосіб покриттями, що руйнуються в шлунково-кишковому тракті. Вміст капсули може бути сформований з застосуванням відомих способів таким чином, щоб забезпечити поступове визволення активної сполуки. Кожна з пігулок і капсул для зручності може містити від 1 до 50мг активної сполуки. Інші препаративні форми для перорального уведення включають, наприклад, водні суспензії, які містять активну сполуку у водному середовищі за присутністю нетоксичного суспензуючого компоненту, такого як натрієва карбоксиметилцелюлоза і олійні суспензії, які містять сполуку за даним винаходом у прийнятній рослинній олії, наприклад, арахісовій. Активна сполука може формуватися в гранули з додатковими сполучними речовинами або без них. Пацієнт може безпосередньо ковтати гранули, або вони можуть додаватися до прийнятного рідинного носія (наприклад, води) перед вживанням. Гранули можуть містити розповсюджувачі, наприклад, шипучі пари, створені з кислоти і карбонатної або бікарбонатної солі, для забезпечення дисперсії в рідинному середовищі. Терапевтично активні сполуки за формулою І можуть бути сформовані в масу, яку пацієнт утримує у своєму роті для того, щоб активна сполука засвоювалася через слизову оболонку рота. Препаративні форми, що прийнятні для ректального уведення, є відомими фармацевтичними формами для такого уведення, наприклад, свічки з маслом какао або на основі поліетиленгліколю. Препаративні форми, що прийнятні для парентерального уведення, є відомими фармацевтичними формами для такого уведення, наприклад, стерильні суспензії або стерильні розчини в прийнятному розчиннику. Препаративні форми для місцевого уведення включають в'язку речовину, у якій рівномірно розповсюджено фармакологічно активні сполуки за даним винаходом таким чином, що сполуки утримують контакт зі шкірою для уведення сполуки трансдермально. Прийнятна трансдермальна маса може готуватися змішуванням фармацевтично активної сполуки з носієм для місцевого застосування, таким як мінеральна олія, петролатум і/або віск, наприклад, парафіновий або бджолиний, разом з потенційним трансдермальним прискорювачем, таким як диметилсульфоксид або пропіленгліколь. Крім того, активні сполуки можуть бути розподілені у фармацевтично прийнятній кремовій, гелевій або мазевій основі. Кількість активної сполуки, яка міститься в препараті для місцевого застосування, повинна бути такою, щоб терапевтично ефективна кількість сполуки постачалася протягом часу, призначеного для знаходження на шкірі препарату для місцевого застосування. Терапевтично активна сполука за формулою І може бути може бути сформованою в масу, яка розповсюджується аерозольно в ротовій або носовій порожнині пацієнта. Такі аерозолі можуть вживатися з упаковок, що накачуються, або упаковок під тиском, які містять летучий носій. Терапевтично активні сполуки за формулою I, що використовуються за способом даного винаходу, можуть також уводитися шляхом безперервного влиття з зовнішнього джерела, наприклад, внутрішньовенним влиттям, або з джерела сполуки, розміщеного в тілі. Внутрішні джерела включають імплантовані резервуари, що містять сполуку для влиття, яка безперервно виділяється, наприклад, за допомогою осмосу, й імплантати, які можуть бути (а) рідинними, такими як олійна суспензія сполуки, яку необхідно вливати, наприклад, у формі модифікації, яка дуже повільно розчиняється у воді, такої як додеканоатна сіль або олеофільний складний ефір або (б) твердими у формі імплантованого носія, наприклад, з синтетичної смоли або воскового матеріалу, для сполуки, яку слід вливати. Носій може бути єдиним утворенням і містити усю сполуку, або складатися з набору декількох елементів, кожний з яких містить частину сполуки, що треба подавати. Кількість активної сполуки, яка знаходиться у внутрішньому джерелі мусить бути такою, щоб терапевтично ефективна кількість сполуки подавалася протягом тривалого часу. У деяких препаратах може бути доцільним використання сполук за даним винаходом у формі часток дуже малого розміру, наприклад, як таких, що отримуються роздрібненням енергією струму. У препаратах за даним винаходом активна сполука може, у разі потреби, поєднуватися з іншими сумісними фармакологічно активними інгредієнтами. Винахід, крім того, передбачає використання сполуки за формулою І І включно з енантіомерами і фармацевтично прийнятними її солями, у яких R1 і R2 є незалежно Η або метилом, у виробництві медикаменту для лікування і/або профілактики гіперліпідемії, гіперхолестеринемії і гіпертригліцеридемії. З іншого боку, винахід передбачає фармацевтичний препарат для лікування і/або профілактики гіперліпідемії, гіперхолестеринемії і гіпертригліцеридемії, який містить сполуку за формулою І І включно з енантіомерами і фармацевтично прийнятними її солями, у яких R1 і R2 є незалежно Η або метилом, у поєднані з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Даний винахід, крім того, передбачає спосіб зниження ліпідних рівнів у людському організмі, який полягає у введенні людині, яка цього потребує, сполуки за формулою І у поєднані з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Ліпід є переважно холестерином або тригліцеридом. Даний винахід, крім того, передбачає спосіб підвищення відношення ЛВЩ-холестерину до ЛНЩхолестерину в людському організмі, який полягає у введенні людині, яка цього потребує, сполуки за формулою І у поєднані з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Даний винахід, крім того, передбачає використання сполуки за формулою І у виробництві медикаменту для зниження ліпідних рівнів у людському організмі. Ліпід є переважно холестерином або тригліцеридом. Даний винахід, крім того, передбачає використання сполуки за формулою І у виробництві медикаменту для профілактики атеросклерозу, коронарної хвороби серця і/або хвороби коронарної артерії в людей з підвищеним ризиком розвинення таких становищ. Даний винахід, крім того, передбачає використання сполуки за формулою І у виробництві медикаменту для підвищення відношення ЛВЩ-холестерину до ЛНЩ-холестерину в людському організмі. Даний винахід, крім того, передбачає фармацевтичний препарат для зниження ліпідних рівнів у людському організмі, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою І у поєднані з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Ліпід є переважно холестерином або тригліцеридом. Даний винахід, крім того, передбачає фармацевтичний препарат для профілактики атеросклерозу, коронарної хвороби серця і/або хвороби коронарної артерії в людей з підвищеним ризиком розвинення таких становищ, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою І у поєднані з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Даний винахід, крім того, передбачає фармацевтичний препарат для підвищення відношення ЛВЩхолестерину до ЛНЩ-холестерину в людському організмі, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою І у поєднані з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Сполуки за формулою І також використовуються в лікуванні становищ, які пов'язані з підвищеними рівнями ліпопротеїну дуже низької щільності (ЛДНЩ), ліпопротеїну проміжної щільності (ЛПЩ) або ЛНЩ, таких як висипний ксантоматоз, вузликовий ксантоматоз, сухожильний ксантоматоз і дуга роговиці. Дія сполук за формулою І щодо зниження ліпідних рівнів і підвищення відношення ЛВЩ:ЛНЩ холестерину проілюстровано наступними клінічними випробуваннями. Фахівці в галузі відзначать, що доза сибутраміну 10 або 15мг у формі моногідрату гідрохлориду рівноцінна 8,37 і 12,55 сибутраміну у вільного формі, відповідно. Випробування 1 У клінічному випробуванні 485 пацієнтів зі станом ожиріння від незначного до помірного були у випадковий спосіб розподілені для приймання плацебо, моногідрату гідрохлориду сибутраміну (10мг) або моногідрату гідрохлориду сибутраміну (15мг) перорально один раз на день протягом 12 місяців. Статистично значущі зниження рівнів тригліцериду спостерігалися в обох сибутрамінових група х, порівняно до плацебо, на шостий місяць. Час оцінювання 6-й місяць плацебо -3 Відсоткова зміна від початкового стану сибутрамін (10мг) сибутрамін (15мг) -18* -19** * p